CC BY
34Фибрилляция предсердий: какой должна быть цель лечения?
Ю.В. Шубик
Фибрилляция предсердий (ФП), как известно, наиболее распространенная из тахиаритмий [1, 2]. Российские эпидемиологические данные отсутствуют, однако известно, что той или иной формой ФП страдает 2,3 млн. североамериканцев, 4,5 млн. европейцев, в том числе 1 из 25 взрослых старше 60 лет, 1 из 10 взрослых старше 80 лет [3]. За рамками этих и без того убедительных цифр остается бессимптомная ФП, которая, по данным разных авторов, составляет до 50% всех случаев. Прогнозируемое увеличение распространенности ФП в США к 2050 г - приблизительно в 2,5 раза [4].
Все перечисленное выше, конечно, очень важно. Но только не для тех совершенно конкретных людей, страдающих ФП, которые каждый день приходят на прием к кардиологу. Их не интересует статистика, и им категорически недостаточно слов доктора: "У вас мерцательная аритмия, принимайте амиодарон и аспирин". Больной должен понимать, что с ним происходит сейчас и что его ждет в перспективе. Поэтому уже после первой встречи с врачом он должен знать, что нет смысла рассчитывать на то, что ФП перестанет рецидивировать. Появившись однажды, она, увы, как правило, будет прогрессировать. Приступы будут возникать всё чаще, их продолжительность будет увеличиваться, для их прекращения будет требоваться всё больше усилий. Это будет продолжаться до тех пор, пока ФП не станет хронической.
Возможно, это не касается тех наших больных, которых мы направляем на интервенционное лечение ФП? Ведь успешная изоляция устьев легочных вен - это радикальная операция? Конечно! Но, во-первых, она не столь эффективна, как хотелось бы, а во-вторых, сейчас мы уже имеем опыт 10-летних наблюдений за успешно прооперированными больными - через 5-7 лет у многих из них ФП рецидивирует. Это, кстати, совсем не снижает ценности интервенционного лечения. Даже 5-7 лет ремиссии - очень хороший результат. Для того чтобы это понять, достаточно поговорить с больными, большинство из которых настаивает на повторной операции.
И это совершенно понятно. Не важно, каким именно путем, антиаритмической терапией или с помощью катетер-ной абляции, мы стремимся улучшить качество жизни (КЖ) наших пациентов, добиваясь полного прекращения приступов ФП. Но часто ли мы можем рассчитывать на такой результат? Любой практикующий кардиолог сразу ответит,
Юрий Викторович Шубик - профессор, руководитель Северо-Западного центра диагностики и лечения аритмий при Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.
что (уж во всяком случае с помощью антиаритмической терапии) мы можем добиться лишь уменьшения количества и продолжительности приступов.
А так ли сильно зависит КЖ наших пациентов от этих характеристик? В работе канадских исследователей [5] оно было охарактеризовано в соответствии с предложенными ими классами SAF (severity of atrial fibrillation) следующим образом:
• класс 0 - отсутствие симптомов ФП;
• класс 1 - симптомы ФП оказывают минимальное влияние на КЖ;
• класс 2 - небольшое влияние на КЖ;
• класс 3 - умеренное влияние на КЖ;
• класс 4 - выраженное влияние на КЖ.
Оказалось, статистически существенной взаимосвязи между классами SAF и частотой возникновения пароксизмов ФП, а также между классами SAF и продолжительностью пароксизмов ФП не имеется.
Но если это действительно так, вполне логичным будет следующий вопрос. В тех случаях, когда мы исходя из клинической картины заболевания понимаем, что полного устранения пароксизмов ФП нам добиться не удастся, надо ли сражаться за синусовый ритм (СР) "до последнего патрона"? Ответ на этот вопрос был получен в целой серии многоцентровых исследований, из которых наиболее масштабным было хорошо известное исследование AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) [6-10]. В него было включено 4060 пациентов в возрасте 69,7 ± 9 лет (39,3% - женщины) с пароксизмами ФП. Среднее время наблюдения составило 3,5 года, максимальное - 6 лет. Все больные были рандомизирова-ны в две группы. У 2033 больных пытались сохранить синусовый ритм путем назначения одного из 9 антиаритмиков на усмотрение врача (амиодарон, соталол, пропафенон, прокаинамид, хинидин, флекаинид, дизопирамид, мора-цизин, дофетилид). При необходимости проводили электрическую кардиоверсию. У 2027 больных контролировали частоту желудочковых сокращений (ЧЖС) с помощью ди-гоксина, p-блокаторов, дилтиазема, верапамила или комбинации дигоксина с p-блокатором или антагонистом кальция. Контроль ЧЖС считался адекватным, если она не превышала 80 в 1 мин в покое и 110 при физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой).
Все больные получали варфарин, причем в группе контроля ритма лечение непрямыми антикоагулянтами прекращалось при отсутствии пароксизмов ФП в течение 4-12 нед. Основными конечными точками исследования были различия между двумя группами по смертности, КЖ и стоимости лечения.
N
Аритмии
Результаты исследования существенно отличались от ожидаемых. Так, смертность оказалась статистически недостоверно выше в группе пациентов, получавших антиаритмические препараты (23,8 и 21,3% соответственно). Пациенты в группе контроля ЧЖС нуждались в госпитализации достоверно реже (73,0 и 80,1% соответственно). У них реже наблюдались нежелательные лекарственные реакции. Лечение пациентов в группе контроля ритма оказалось достоверно более дорогим. В обеих группах большинство инсультов возникало либо при отмене варфари-на, либо при недостаточной степени гипокоагуляции (международное нормализованное отношение менее 2,0-3,0). Качество жизни в группах существенно не различалось. По результатам этого исследования были сделаны следующие основные выводы:
• удержание синусового ритма не имеет преимуществ перед контролем ЧЖС при пароксизмальной ФП у пожилых больных;
• при контроле ЧЖС меньше риск нежелательных лекарственных реакций;
• все пожилые пациенты с ФП должны принимать непрямые антикоагулянты.
Действительно, по данным A. Ringbord et al. (2008), проанализировавших стоимость лечения ФП в пяти европейских странах (Голландия, Греция, Испания, Италия, Польша), самыми дорогими его "компонентами" были госпитализации и, естественно, интервенционное лечение [11]. В США и Великобритании стоимость лечения в стационаре составила 50% от всех затрат на ФП. И это помимо 20% затрат на лекарства [12].
Аналогичные AFFIRM результаты были получены в голландском исследовании RACE (Rate Control Versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation) [13-17]. В это исследование было включено 522 пациента с рецидивирующей ФП, имеющих 1 или 2 случая электроимпульсной терапии за предыдущие 2 года. Среднее время наблюдения составило 2,3 года. У 266 пациентов после кардиоверсии была выбрана стратегия сохранения СР. После каждого рецидива ФП выполнялась повторная дефибрилляция и смена антиаритмического препарата. Варфарин больные получали 4 нед до и 4 нед после восстановления синусового ритма. При сохранении СР в течение 1 мес варфарин отменялся или заменялся на аспирин. У 256 больных была выбрана стратегия контроля ЧЖС (не более 100 в 1 мин в покое). Не получали варфарин только пациенты моложе 65 лет без кардиальной патологии. В качестве комбинированной конечной точки оценивались сердечно-сосудистая смертность, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, кровотечение, необходимость в имплантации электрокардиостимулятора, нежелательные лекарственные реакции. Исследование показало, что при сходном характере осложнений конечные точки в группе сохранения синусового ритма были выявлены у 22,6% больных, в группе контроля ЧЖС - у 17,2%. Эти различия были достоверны.
Следовательно, и в этом исследовании показано, что мы не можем быть полностью удовлетворены стратегией сохранения синусового ритма. Но, может быть, в таком случае контроль ЧЖС - именно та стратегия, которой мы должны придерживаться при определении лечебной так-
тики? Ведь КЖ больных не хуже, чем при контроле ритма, а добиться адекватной ЧЖС существенно проще? Тем более что ориентиры "хорошей" ЧЖС давно определены: это 60-80 в 1 мин в покое, 90-140 в 1 мин при физической нагрузке [18].
Частично ответ на этот вопрос был получен в одном из субисследований AFFIRM. В него было включено 680 пациентов, которым контролировалась ЧЖС. Эти больные были разделены на 4 группы: с ЧЖС 44-69, 70-78, 79-87 и 88-148 в 1 мин соответственно. Анализ частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам показал, что существенных различий между группами не было [19]. А ведь именно в рамках исследования AFFIRM было показано с высокой достоверностью, что госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний ассоциировались с риском смерти не только при контроле ритма, но и при контроле ЧЖС [20]. Таким образом, адекватный контроль ЧЖС также трудно считать оптимальной стратегией лечения.
Эта наша неудовлетворенность как стратегией контроля ритма, так и стратегией контроля ЧЖС в полной мере подтверждается результатами эпидемиологических исследований. Последнее из них, закончившееся совсем недавно исследование RECORD AF (более 5500 пациентов с ФП из 532 центров 21 страны, 500 пациентов из 50 центров в России), показало, что врачи не готовы отдать предпочтение какой-то определенной стратегии: в 55% случаев выбирался контроль ритма, в 45% - контроль ЧЖС. При этом в течение года в 22% случаев стратегия была изменена на противоположную, а в 52% - изменено лечение в рамках выбранной ранее стратегии [21, 22].
Между тем в целом в кардиологии при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы успех лечения давно уже определяется не столько устранением симптомов, сколько влиянием на конечные точки, такие, например, как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин, число госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам, риск осложнений. Именно таким образом мы оцениваем успех лечения гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и многих других заболеваний.
Вернемся к исследованиям AFFIRM и RACE. Ведь и в этих исследованиях конечные точки сформулированы примерно так же. Но в них оценивается не эффективность какого-либо препарата в сравнении с плацебо или двух каких-либо препаратов между собой, а результаты применения двух разных стратегий. В тех же случаях, когда мы исследуем эффективность антиаритмических препаратов, мы ориентируемся совсем на другие критерии. Это могут быть:
• время до первого (в том числе бессимптомного) пароксизма ФП;
• время до первого симптомного пароксизма ФП;
• время до первого пароксизма ФП продолжительностью более 1 ч;
• время до первого пароксизма ФП продолжительностью более 24 ч;
• суммарная продолжительность ФП в единицу времени (за 1 или 3 мес);
• время до достижения суммарной продолжительности ФП в 24 ч.
Даже оставляя в стороне то, что, используя такие разнообразные критерии, мы не в состоянии впоследствии сравнить эффективность разных антиаритмиков между собой, представляется очевидным: мы не рассчитываем на полное устранение приступов ФП.
Всем известно, что ФП - это плохо. При прочих равных условиях наличие ФП приводит к увеличению смертности примерно вдвое, риск инсульта увеличивается примерно в 2,5 раза [23]. Перечень можно продолжить, но при этом необходимо помнить, что мы сравниваем смертность и осложнения у больных с наличием и отсутствием ФП. А что мы знаем о влиянии на конечные точки клинических проявлений ФП? Будут ли отличаться по смертности, наличию и характеру сердечно-сосудистых осложнений пациенты с редкими и частыми пароксизмами, короткими и продолжительными? Возможно. Но это не доказано! А бессимптомная ФП - каков ее вклад? Неизвестно.
Между тем нетрудно даже в рамках лечения ФП привести наглядный пример того, как, абсолютно не влияя на симптомы заболевания, можно воздействовать на конечные точки. Речь, конечно, идет об антитромботической терапии. Антиагреганты или непрямые антикоагулянты мы назначаем в полном соответствии с количеством баллов, набранных пациентом по шкале CHADS 2, где "C" - сердечная недостаточность в последние 100 дней или по данным эхокардиографии (Cardiac failure), "H" - артериальная ги-пертензия (Hypertention), "A" - возраст 75 лет и старше (Age), "D" - сахарный диабет (Diabet), "S" - ишемические инсульты и транзиторные ишемические атаки в анамнезе (Stroke). По 1 баллу присваивается за каждый из факторов риска, за исключением последнего (2 балла). Набранные 0-1 балл считаются низким риском, 2-3 балла - средним, 4-6 баллов - высоким. При этом мы не рассчитываем повлиять на КЖ пациентов, но точно знаем, что снижаем риск тромбоэмболических осложнений.
Что же касается антиаритмических препаратов, то подобный подход к оценке эффективности - скорее исключение, чем правило. Одним из немногих многоцентровых исследований, в которых в первую очередь оценивалось влияние антиаритмика на конечные точки, является сравнительно недавно (в мае 2008 г.) закончившееся исследование ATHENA (A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg Bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death From Any Cause in Patients With Atrial Fibrillation/Atrial Flutter) [24, 25].
Дронедарон, который принято называть нейодсодер-жащим амиодароном (что, впрочем, не совсем корректно), действительно отличается от последнего отсутствием молекул йода и наличием метансульфонильной группы. Первое из изменений максимально снизило риск осложнений со стороны щитовидной железы и легких, свойственных амиодарону. Второе - уменьшило липофильность препарата, что привело к уменьшению периода полувыведения и его накопления в тканях.
В исследование включались пациенты с пароксизмаль-ной или персистирующей ФП от 75 лет и старше без дополнительных факторов риска или пациенты от 70 лет и старше со следующими факторами риска: артериальная гипертензия; сахарный диабет II типа; тромбоэмболии в
анамнезе; размеры левого предсердия 50 мм и более; фракция выброса левого желудочка 40% и менее. Минимальное время наблюдения составляло 12 мес. Основными критериями исключения были: хроническая ФП; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функционального класса); гиперкалиемия; брадикардия менее 50 в 1 мин или другие проявления синдрома слабости синусового узла; атриовентрикулярная блокада с PQ более 280 мс; необходимость в иной антиаритмической терапии; беременность; тяжелое заболевание, ограничивающее продолжительность жизни и др.
В качестве первичной конечной точки было выбрано время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине или смерти по любой причине. Вторичными конечными точками стали смертность по любой причине, сердечно-сосудистая смертность, сердечно-сосудистые госпитализации. При этом хотелось бы специально обратить внимание на то, что задача оценки антиаритмической эффективности дронедарона вообще не ставилась. В ходе трех предшествующих исследований, DAFNE, EURIDIS и ADONIS, эффективность дронедарона для сохранения синусового ритма уже была доказана [26-28]. Исследование ERATO показало, что препарат может быть использован при хронической ФП для контроля ЧЖС [29].
Итак, в исследовании ATHENA участвовал 551 центр из 37 стран. Всего было включено 4628 пациентов, из которых 2301 в дополнение к стандартному лечению (включая Р-адреноблокаторы) получал дронедарон, а 2327 - плацебо. По результатам исследования нами были сделаны следующие важные выводы:
• дронедарон существенно увеличивает время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине или смерти у пожилых пациентов с ФП с умеренным или высоким риском;
• общая смертность у пациентов, получавших дронедарон, не изменялась;
• смертность по сердечно-сосудистым причинам, особенно аритмическая смертность, была ниже в группе больных, получавших дронедарон;
• снижение числа госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам было главным образом связано с уменьшением числа случаев ФП и острого коронарного синдрома.
Следовательно, дронедарон, который уже в этом году будет зарегистрирован в России, мы будем назначать не только и не столько потому, что он является эффективным антиаритмиком, сколько потому, что он снижает сердечнососудистую смертность.
Таким образом, не умаляя важности устранения симптомов заболевания и улучшения качества жизни пациентов, следует все же признать, что снижение риска осложнений и уменьшение смертности является более важной стратегической задачей при лечении ФП. Обсуждая целесообразность антиаритмической терапии, контроля ЧЖС или интервенционного лечения, мы должны думать о том, как выбранная тактика повлияет на прогноз заболевания. 4
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
N
ФП знач^^Ла
ФП — фибрилляция предсердий
У меня
фибрилляция предсердий
у меня в два раза
риск смерти
il^U J. '
> . . j ■ , ■'.■■ ■ ■ А,
J- Ц ■■ t \ J ' * " ■ -i , * Ч ™
' ' J "î ■ ^' "О V г-У v' ^ÎJ-1 '''j /
.. ■■ .Jn ■ .■ s.. __ ' : :: - - -■:■
yJÉà
=Л ■■■ , ■ *
p ■ Jî 'V iV, i v
■ J-, ' i. ■ »
ШН
В мире почти у 7 млн. человек диагностирована фибрилляция предсердий (ФП)1.
ФП — это серьезное и опасное заболевание, которое в 2 раза увеличивает риск смерти2, почти в 5 раз — риск инсульта3, ухудшает прогноз у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний4 6.
Около 6,8 млн. пациентов уже поставлен диагноз ФП1, и очевидно, что необходимы новые препараты, способные предупреждать сердечно-сосудистые осложнения.
1. Fuster V et al. ACC/AHA/ESC Guidelines. Eur Heart J. 2006:27:1979-2030. 2. Benjamin EJ et al. Circulation. 1998:98:946-952. 3.Wolf PA et al. Stroke. 1991; 22:983-988. sr
4. Wachtell К et al. J Am Coll Cardiol. 2005:45:712-719. 5. Wang TJ et al. Circulation 2003:107:2920-2925. 6. Pizzetti F et al. Heart. 2001:86:527-532. Ч
о о
sanofi gventis Представительство акционерного общества «Санофи-авентис груп» (Франция). %
г«.... - „.,<■... 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11. www.sanofi-aventis.ru а!
