CC BY
350
УДК 577.175.63/.64:577.152.1
И.В.Довжикова
ФЕРМЕНТЫ СТЕРОИДОГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
Благовещенск
РЕЗЮМЕ
В обзоре представлено описание ферментов, участвующих в биосинтезе половых стероидных гормонов (прогестерона и эстрогенов) из холестерина. Акцент сделан на процессе стероидогенеза в фетоплацентарном комплексе.
Ключевые слова: ферменты стероидогенеза, половые стероидные гормоны.
SUMMARY
I.V.Dovzhikova
STEROIDOGENESIS ENZYMES (REVIEW)
The description of enzymes involved in sexual steroid hormone biosyntheses (progesterone and estrogens) from cholesterol is given in the review. The emphasis is made on the steroidogenesis process in fetoplacental complex.
Key words: steroidogenesis enzymes, sexual steroid hormones.
Стероидные гормоны занимают важное место в жизни человека. При беременности они поддерживают нормальное течение гравидарного процесса: регулируют выполнение жизненно важных функций организма женщины, рост и формирование плода, развитие родовой деятельности. Образование их происходит посредством целого ряда ферментов. Еще в 60-х годах прошлого века в плаценте гистохимически была обнаружена активность 3а, 3p, lip, 16p и 17р-гидроксистероиддегидрогеназ в трофобласте плацентарных ворсин [23, 30, 34]. В последние годы знания в этой области существенно продвинулись вперед, накопилось множество новых фактов. Происходит поиск и описание энзимных изомеров: выделение, очистка, клонирование, определение аминокислотной последовательности и структуры. В отечественной литературе эти данные представлены мало. Целью нашей работы - подробно описать новые сведения о ферментах, участвующих в обмене половых стероидных гормонов с акцентом на процессах стероидоге-неза, протекающих в фетоплацентарном комплексе.
Биосинтез стероидных гормонов происходит главным образом на микросомах и сводится к реакциям гидроксилирования их стероидных предшественников, приводящим к отщеплению алифатических радикалов и образованию полярных продуктов, а также к дегидрогеназным реакциям, обеспечивающим превращения гидроксильных и кетогрупп.
В последние годы накопилось значительное количество знаний в области ферментов стероидогене-
за. Энзимы, участвующие в синтезе стероидных гормонов относятся к двум семействам: цитохром Р450-ферменты и гидроксистероддегидрогеназы. Одно из главных отличий между Р450-ферментами и гидро-ксистероддегидрогеназами - то, что каждый из Р450-
ферментов является продуктом одного отдельного гена, тогда как для гидроксистероддегидрогеназ ситуация совершенно иная. Существует несколько изоформ гидроксистероиддегидрогеназ, каждая из них кодируется свои собственным отдельным геном. Разновидности (изоформы) различаются по распределению в тканях, активности катализатора (то есть, функционируют ли они преимущественно как дегидрогеназы, или как редуктазы), субстратной специфичности, специфичности к кофактору и внутриклеточной локализации [43, 45].
Цитохром Р450-ферменты являются мебраносвя-занными белками, расположенными либо в митохондриальной мембране (к ним относятся CYP11A, CYP11B1, CYP11B2 - названия даны в соответствии с кодирующим их геном), или в эндоплазматическом ретикулуме (микросомальные - CYP17, CYP19, CYP21). В биосинтезе они катализируют гидрокси-лирование и расщепление стероидного субстрата. Эти энзимы функционируют как монооксигеназы, использующие НАДФН в качестве донора электронов [43]. Цитохром Р-450 является местом связывания стероидного субстрата в гидроксилирующей цепи. Во всех реакциях участвует локализованная на внутренней, обращенной в матриксе, мембране многокомпонентная система, содержащая кроме цитохрома Р-450 флавопротеид и ферредоксин [3].
К классу цитохром Р450-ферментов, участвующих в стероидогенезе половых гормонов, относится P450scc (CYP11A). Этот энзим катализирует первую реакцию на пути синтеза всех стероидных гормонов, являющуюся также скорость-лимитирующей. То есть, регуляция стероидогенеза происходит в основном на данной стадии. В реакции участвуют три молекулы НАДФН, три молекулы кислорода и митохондриальная система переноса электронов. Фермент P450scc (от английского - side chain cleavage enzyme - фермент, отщепляющий боковую цепь) является продуктом одного отдельного гена, он катализирует три последовательных реакции гидроксилирования по 20 и 22 углеродным атомам и отщепление боковой углеродной цепи. Этот энзим наиболее выражен в коре надпочечников, яичнике, яичке и плаценте, кроме этого он обнаружен в сердце, центральной и периферической нервной системе. В плаценте фермент локализуется в синцитиотрофобласте [27, 43].
Вне беременности активность энзима регулируется двумя механизмами. Быстрая регуляция в ответ на стимул (процесс стимулируется адренокортикотроп-ным гормоном) осуществляется путем синтеза специального белка StAR (steroidogenic acute regulator), функцией которого является доставка холестерина к месту его преобразования. Процесс опосредуется системой цАМФ - протеинкиназа А. Еще одним регулятором, воздействующим на синтез стероидных гормонов, является отрицательная обратная регуля-
ция активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы холестерином [2].
Следующим ферментом этого класса является Р450с17 (CYP17), который также является продуктом одного гена. Он катализирует две оксидоредуктазные реакции при посредстве цитохром Р450, НАДФН, кислорода и микросомальной системы переноса электронов, в результате чего образуются промежуточные соединения, которые в свою очередь преобразуются в С19 стероиды: дегидроэпиандростерон или андростендион. Первоначально считалось, что каждая реакция проводится разными ферментами [1], однако более поздние исследования [40, 41] показало, что один единственный белок катализирует и гидроксилирование и лиазную реакцию, в последующем это было подтверждено [43]. Энзим хорошо выражен во всех классических стероидогенных тканях, кроме плаценты человека, хотя в плацентах некоторых других видов млекопитающих он обнаружен [43]. Данный фермент у человека присутствует в надпочечниках плода, где он и осуществляет свои реакции, в связи, с чем и появилось понятие о фетоплацентарной системе [14, 15, 17].
Следующий фермент этого класса -Р450ароматаза (CYP19), являющаяся также продуктом одного отдельного гена. Данный энзим катализирует превращение С19 стероидов - андростендиона и тестостерона в С18 стероиды - эстрон и эстрадиол, соответственно. Реакция включает микросомальную систему переноса электронов, цитохром Р450 редук-тазу, три молекулы НАДФН и три молекулы кислорода. Р450ароматаза широко распространена в тканях и очень хорошо выражена в плаценте человека [4, 27, 43].
Регуляция деятельности цитохром Р450-ферментов в плаценте отличается от регуляции этих энзимов в других органах [4, 43]. Поиск и идентификация факторов, отвечающих за их активность, велись долго и продолжаются до сих пор на геномном уровне, на посттранскрипционном и каталитическом уровнях [4, 10, 47]. Существует мнение о том, что плацентарный ядерный белок SCC1, через активацию белка АР-2, осуществляет регуляцию активности фермента цитохром P450scc в плаценте человека [6, 43]. Работа фермента цитохром Р450 ароматазы находится под контролем специфического плацентарного exon 1 [22]. Выявлено, что адреноксин является ингибитором для цитохром P450scc [52].
Гидроксистероиддегидрогеназы, участвующие в стероидогенезе принадлежат к семейству алкоголь-дегидрогеназ. Они являются мембраносвязанными (митохондриальными или микросомальными) ферментами, использующими НАД/НАДФ в качестве акцепторов.
Одним из важных энзимов, участвующих в образовании всех активных стероидных гормонов, считается 3в-гидроксистероиддегидрогеназа [45, 53]. В течение последнего времени было выделено и охарактеризовано несколько ее изоформ. На сегодняшний день их известно шесть, каждая из них является продуктом одного отдельного гена [43]. Свои номера они получали в порядке их обнаружения. Фермент широко распространен в стероидогенных тканях и
хорошо выражен в плаценте человека. Регуляция его работы в плаценте отличается от таковой в других тканях, исследования в этой области продолжаются до сих пор.
Вначале этот фермент работает как дегидрогеназа и окисляет гидроксил у 3-го углеродного атома до 3-кетогруппы. Затем он работает как изомераза и катализирует перенос двойной связи из 5-6-го положения в 4-5-е положение, который сопровождается внутри-или межмолекулярным переносом водорода от С4 к С6. Ранее считалось, что в данной ситуации работают два фермента [1, 39]. Но позднее было установлено, что обе реакции осуществляются 3р-гидроксистероиддегидрогеназой [43, 50, 51].
У человека 17р-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращения эстрона, 17 р-эстрадиола, андростендиона, тестостерона, а также дегидроэпи-андростерона и андрост-5-ен-3 р, 17 р-диола. Таким образом, данный фермент играет важную роль в формировании андрогенов и эстрогенов. Долгое время были известны две изоформы, катализирующие взаимопревращение между высокоактивными 17 р-гидроксистероидами и их 17-кетоформами, тем самым, регулируя биологическую активность половых стероидов. Первым была охарактеризована и клонирована изоформа 1 этого энзима, которая преимущественно катализирует преобразование эстрона в 17 р-эстрадиол (впервые она была выявлена именно при исследовании плаценты), тогда как изоформа 2, наоборот, - конверсию эстрадиола в эстрон. По мере продвижения исследований оказалось, что фермент обнаруживает удивительную мультифункциональность, позволяющую контролировать концентрацию не только стероидов, но и также жирных и желчных кислот [36]. Были выявлены различные типы 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, все они играют важную роль в метаболизме эстрогенов и андрогенов [7,
18, 26, 32, 35, 37, 38]. Ключевым лидером в изучении типов 17р-гидроксистероиддегидрогеназы в мировой науке считается V.Luu-The [31-33]. 17р-
гидроксистероиддегидрогеназы различаются по распределению в тканях, каталитическим предпочтениям, субстратной специфичности, субклеточной локализации и механизмам регулирования. Изоформы, катализирующие однонаправленную реакцию восстановления, обозначены цифрами 1, 3, 5 и 7, катализирующие обратную реакцию (окислительную) - 2, 4, 6 и 8. Только три формы этого энзима участвуют в катализе финального шага биосинтеза гормонов - 1, 3 и 7. Недавно введенная номенклатура для них основана на генетическом тождестве и их функциональном значении. Кроме этого, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы нумеровались хронологически, в порядке их обнаружения [28, 44]. В 2006 году стало известно о 14-м типе этого энзима [20]. Все выявленные типы фермента активно изучаются.
Тип 5 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, отвечает за трансформацию 4 андростендион (4-дион) в тестостерон. Кроме этого, оказалось, что в яичнике он обладает высокой 20а-
гидроксистероиддегидрогеназной активностью. Предполагается, что это необходимо для того, чтобы защитить клетки от высокой концентрации прогесте-
рона. Такая двойная активность этого типа фермента в женских репродуктивных органах, вероятно, необходима для оптимизации гормонального баланса
[19].
Одной из последних была описана изоформа 11, в достаточно сильной степени выраженная в синцитио-трофобласте и катализирующая превращение 5 а-андростан-3а, 17р-диол в андростерон. Этот субстрат привлекается для поддержания нормального течения беременности и модуляции активности рецепторов к у-аминобутиратной кислоте. Пришли к заключению, что он играет свою роль и в стероидогенезе андрогенов и в метаболизме нестероидогенных тканей. Он может действовать метаболизируя компоненты, которые стимулируют стероидный синтез и/или генерируя метаболиты, которые его ингибируют [9].
В 2003 году была выявлена новая 17-гидроксистероиддегидрогеназа, получившая наименование 12 тип 17р-гидроксистероиддегидрогеназы [7, 32, 33]. Обнаружено, что этот тип фермента трансформирует эстрон в эстрадиол. Что интересно, последовательность этого типа сходна с последовательностью 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 3 типа и они кодируются одним геном. Однако, несмотря на это, эти типы катализируют разные реакции с разными субстратами (3-й тип 17р-гидроксистероиддегидрогеназы отвечает за преобразование тестостерона в андростендион).
В плаценте идентифицированы 1, 2, 7, 11 типы данного фермента [9, 43]. Считается, что многообразие изоформ 17р-гидроксистероиддегидрогеназы составляет сложную систему, гарантирующую определенную адаптацию в клетках и регулирование уровней половых стероидных гормонов. Широкая и накладывающаяся субстратная специфичность предполагает взаимодействие 17р-
гидроксистероиддегидрогеназ с другими метаболическими путями.
Проводились исследования, касающиеся регуляции работы данного энзима. Среди факторов, оказывающих влияние на 17р-
гидроксистероиддегидрогеназы у человека отмечены факторы транскрипции: плацентарный белок JEG-3 клетки, белки АР2, Зр1, Sp3, GATA-элемент, а также, ретинойная кислота, эпидермальный фактор роста, протеинкиназа А. Было выявлено, что эстрогены ингибируют активность ряда типов 17р-гидроксистероиддегидрогеназы [13], а другие - тип 7, наоборот, активируются ими. Известно сообщение о снижении интенсивности данного фермента под действием цАМФ, запускаемого белковым гормоном [9]. В основном же, в настоящее время проводится изучение регуляции фермента на геномном уровне [12, 24, 25, 31, 33, 42, 46].
При изучении 17р-
гидроксистероиддегидрогеназы тип 7, был сделан вывод, что данный энзим участвует не только в превращении эстрадиола, но и играет другую, возможно более важную роль, действует как 3-кетостероид ре-дуктаза в холестериногенезе [8, 29, 49].
Некоторые исследователи [16], изучая 17р-гидроксистероиддегидрогеназы (изоформа 2) в плаценте пришли к выводу, что этот фермент действует
как барьер, уменьшающий уровень эстрадиола для нормализации его уровня в плодовой циркуляции.
Фермент 20а-гидроксистероддегидрогеназа катализирует превращение прогестерона в его неактивную форму - 20а-дигидропрогестерон [21]. Один из последних выводов, существующий на правах гипотезы, сделанный в результате исследования этого энзима, заключается в том, что в плаценте 20а-гидроксистероддегидрогеназа защищает плод от ци-тотоксического действия высокого содержания прогестерона и, таким образом, поддерживает нормальное развитие плода.
На сегодняшний день ферменту 3 а-гидроксистероддегидрогеназе, вовлеченному в метаболизм всех классов стероидных гормонов уделяется достаточно мало внимания. Он катализирует превращение 5а-андростан-17р-ол-3-ол (дигидротестостерона) в 5а-андростан-3а, 17р-диол (андростанди-ол). Участвует в прогестероновом метаболизме, где преобразует, гидроксильные группы стероида и тем самым регулирует его активность. Для 3 а-гидроксистероддегидрогеназы известно 4 энзимных типа [11, 48].
Проводится несколько исследований, в которых изучаются элементы регуляции работы гидроксисте-роиддегидрогеназ. Одним из факторов, регулирующих работу этих энзимов, считается достаточная концентрация кофактора - НАДФ/НАД [5].
Таким образом, в настоящее время ферменты сте-роидогенеза активно исследуются, происходит накопление знаний об их локализации, регуляции их активности, функциональной роли и так далее. Данных же об изменении интенсивности их работы при различных патологических процессах, в том числе и при обострении инфекционного процесса во время беременности нами не было обнаружено.
ЛИТЕРАТУРА
1. Биохимия гормонов и гормональной регуляции / под ред. Н.А.Юдаева. М.: Наука, 1976. 380 с.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. 632 с.
3. Холестерингидроксилирующий цитохром Р-
450 митохондрий коры надпочечников быка и плаценты человека: иммунохимические свойства и
структурная характеристика / Усанов С.А. [и др.] // Биохимия. 1990. Т.55, №5. С.865-877.
4. Ясинская И.М., Сумбаев В.В. Универсальная и комплексная энзимология ароматазы // Пробл. эн-докринол. 2006. Т.52, №1. С.39-47.
5. Agarwal A. K., Auchus R. J. Minireview: cellular redox state regulates hydroxysteroid dehydrogenase activity and intracellular hormone potency // Endocrinology. 2005. Vol.146, №6. P.2531-2538.
6. Ben-Zimra M., Koler M., Orly J. Transcription of cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450 in the placenta: activating protein-2 assumes the role of steroidogenic factor-1 by binding to an overlapping promoter element // Mol. Endocrinol. 2002. Vol.16. P.1864-1880.
7. Blanchard P.-G., Luu-The V. Differential androgen and estrogen substrates specificity in the mouse and primates type 12 17{beta}-hydroxysteroid dehydro-
genase // J. Endocrinology. 2007. Vol.194, №2. P.449-455.
8. 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 - an ancient 3-ketosteroid reductase of cholesterogenesis / Breitling R. [et al.] // Mol. Cel. Endc. Breitling. 2001.URL:http://gbb.eldoc.ub.rug.nl/root/2001/MolCelE ndcBreitling1/?pFullItemRecord=ON (дата обращения:
15.04.08).
9. 17fi-Hydroxysteroid dehydrogenase type xi localizes to human steroidogenic cells / Chai Z. [et al.] // Endocrinology. 2003. Vol.144, №5. P.2084-2091.
10. Liver receptor homologue-1 (LRH-1) regulates expression of aromatase in preadipocytes / Clyne C.D. [et al.] // J. Biol. Chem. 2002. Vol.277. P.20591-20597.
11. Cooper W.C., Jin Y., Penning T.M. Elucidation of a complete kinetic mechanism for a mammalian hydrox-ysteroid dehydrogenase (HSD) and identification of all enzyme forms on the reaction coordinate. The example of rat liver 3а-HSD (AKR1c9) // J. Biol. Chem. 2007. Vol.10. P.1074-1084.
12. Biochemical Genetics of 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenases / Deluca D. [et al.] // Curr. ToP. Ster. Res. 2005. Vol.4. P.227-242.
13. Inhibitory effects of fluorine-substituted estrogens on the activity of 17betahydroxysteroid dehydrogenases / D. Deluca [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. 2006. Vol.248. P.218-224.
14. Diczflusy E., Pion R., Schwers J. Steroid biogenesis and metabolism in the human foeto-placental unit at midpregnancy // Arch. Anat. Microsc. Et Morphol. Exptl.
1965. Vol.54, №1. P.67-82.
15. Diczflusy E. Steroid metabolism in the human foeto-placental unit // Acta endocrinol. (Copenh.). 1969. Vol.61, №4. P. 649-664.
16. Human type 2 17beta-hydroxysteroid dehydro-
genase mRNA and protein distribution in placental villi at mid and term pregnancy / R. Drolet, M. Simard, J. Plante [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. 2007. Vol.5, №1. P.5-30. URL: http://
www.rbej.com/content/5/1/30/abstract (дата обращения:
11.05.09).
17. Hirai M., Masubuchi Y., Komoriyama K. Endo-crino-pharmacolgical study of reproduction: role and biosynthesis of steroid hormones in the feto-placental unit // Nippon Yakuriqaku Zasshi. 1981. Vol.77, №3. P.231-244.
18. Characterization of 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 in Reproductive Tissues of the Marmoset Monkey / Husen B. [et al.] // Biol. Reprod. 2003. Vol.68, №6. P.2092-2099.
19. A novel polymorphism in the 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (aldo-keto reductase 1C3) gene is associated with lower serum testosterone levels in Caucasian men / Jacobsson J. [et al.] // Pharmacogenomics J. 2006. Vol.19. P.169-183.
20. 17B-Hydroxysteroid dehydrogenase 14 affects estradiol levels in breast cancer cells and is a prognostic marker in estrogen receptor-positive breast cancer / A.K. Jansson [et al.] // Cancer Research. 2006. Vol.66. P.11471-11477.
21. Expression and possible role of 20а-hydroxysteroid dehydrogenase in the placenta of the goat
/ Jayasekara W.S.N. [et al.] // J. Reproduction and development. 2005. Vol.51, №2. P.265-272.
22. Mechanisms in tissue-specific regulation of estrogen biosynthesis in humans / Kamat A. [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. 2002. Vol.13. P.122-128.
23. Kasuo I., Sueo N. Histochemical demonstration of steroid dehydrogenases in hamster and pig embryos at the preimplantation stage // Fertility and Sterility. 1977. Vol.28, №3. P.350-354.
24. Interspecies comparison of gene structure and computational analysis of gene regulation of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I / Keller B. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. 2006. Vol.248. P.168-171.
25. His164 regulates accessibility to the active site in fungal 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase / Kristan K. [et al.] // Biochimie. 2007. Vol.89. P.63-71.
26. The key role of 17p-HSDs in sex steroid biology / Labrie F. [et al.] // Steroids. 1997. Vol.62. P.148-158.
27. Expression of 3p-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, P450 aromatase, and 17p-hydroxysteroid dehydrogenase types 1, 2, 5 and 7 mRNAs in human early and mid-gestation placentas / Li Y. [et al.] // Placenta. 2004. Vol.26, Is.5. P.387-392.
28. Structural basis of the multispecificity demonstrated by 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 5 / Lin S.-X. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. 2006. Vol.248, №1-2. P.38-46.
29. Liu H., Robert A., Luu-The V. Cloning and characterization of human form 2 type 7 17fi-hydroxysteroid dehydrogenase, a primarily 3fi-keto reductase and estrogen activating and androgen inactivating enzyme // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol.94. P.173-179.
30. Lobel B.L., Deane H.W., Romney S.L. Enzymatic histochemistry of the villous portion of the human placenta from six weeks of gestation to term // Am. J. Ob-stet. Gynec. 1962. Vol.83, №3. P.295-299.
31. Luu-The V. Analysis and characteristics of multiple types of human 17p-hydroxysteroid dehydrogenase // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2001. Vol.76, №1. P.143-151.
32. Luu-The V., Tremblay P., Labrie F. Characterization of type 12 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase, an isoform of type 3 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase responsible for estradiol formation in women // Mol. Endocrinol. 2006. Vol.20, №2. P.437-443.
33. Characteristics of human types 1, 2 and 3 17p-
hydroxysteroid dehydrogenase activities: oxida-
tion/reduction and inhibition / Luu-The V. [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol.55. P.581-587.
34. McKay H.D. The histochemical distribution of hydroxysteroid dehydrogenases in the human foetal membranes at term // Histochemistry and Cell Biology.
1966. Vol.6, №1. P.17-23.
35. Human 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and type 2 isoenzymes have opposite activities in cultured cells and characteristic cell- and tissue-specific expression / Miettinen M.M. [et al.] // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2007. Vol.292, №3. P.R1101-R1109.
36. Mindnich R., Moller G., Adamski J. The role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases // Mol. Cell Endocrinol. 2004. Vol.218. P.7-20.
37. Moeller G., Adamski J. Multifunctionality of human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases // Mol. Cell Endocrinol. 2006. Vol.248. P.47-55.
38. Moghrabi N., Andersson S. 17p-Hydroxysteroid dehydrogenases: physiological role in health and disease // Trends in Endocrinology and Metabolism. 1998. Vol.9, №7. P.265-270.
39. Murota S., Fenselau C.C., Talalay P. Partial purification of a beer adrenal delta-5-3-ketosteroid isomerase and studies of its mechanism of action // Steroids. 1971. Vol.17, №1. P.25-37.
40. Nakajin S., Hall P.F. Microsomal cytochrome P-450 from neonatal pig testis. Purification and properties of A C21 steroid side-chain cleavage system (17a-hydroxylase-C17, 20 lyase) // J. Biol. Chem. 1981. Vol.256. P.3871-3876.
41. Microsomal cytochrome P-450 from neonatal pig testis: two enzymatic activities (17a -hydroxylase and c17, 20-lyase) associated with one protein / Nakajin S. [et al.] // Biochemistry. 1981. Vol.20. P.4037-4042.
42. Transcriptional regulation of human and murine 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type-7 confers its participation in cholesterol biosynthesis / Ohnesorg T. [et al.] // J. Mol. Endocrinol. 2006. Vol.37. P.185-197.
43. Payne A.H., Hales D.B. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones // Endocr. Rev. 2004. Vol.25, №6. P.947-970.
44. 17p-Hydroxysteroid dehydrogenase (HSD)/17-ketosteroid reductase (KSR) family; nomenclature and main characteristics of the 17HSD/KSR enzymes / Pel-toketo H. [et al.] // J. Molecular Endocr. 1999. Vol.23. P.1-11.
45.Penning T.M. Molecular Endocrinology of Hy-droxysteroid Dehydrogenases // Endocr. Rev. 1997. Vol.18, №3. P.281-305.
46.Localization of Type 8 17B-hydroxysteroid Dehydrogenase mRNA in Mouse Tissues as Studied by
In Situ Hybridization / Pelletier G. [et al.] // J. Histo-chem. and Cytochem. 2005. Vol.53, №10. P. 12571271.
47.Role of CRE-binding protein (CREB) in aroma-tase expression in breast adipose / Sofi M. [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. 2003. Vol.79. P.399-407.
48.Human Cytosolic 3{alpha}-Hydroxysteroid dehydrogenases of the aldo-keto reductase superfamily display significant 3{beta}-Hydroxysteroid dehydrogenase Activity: implications for steroid hormone metabolism and action / Steckelbroeck S. [et al.] // J. Biol. Chem. 2004. Vol.279, №11. P.10784-10795.
49.Characterization of estrogenic 17p-hydroxysteroid dehydrogenase (17P-HSD) activity in the human brain / Steckelbroeck S. [et al.] // J. Steroid Boichem. Mol. Biol. 2003. Vol.86, №1. P.79-92.
50.Structure/function relationships responsible for coenzyme specificity and the isomerase activity of human type 1 3fi-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase / Thomas J.L. [et al.] // J. Biol. Chem. 2003. Vol.278. P.35483-35490.
51.The higher affinity of human type 1 3p-hydroxysteroid dehydrogenase (3P-HSD 1) for substrate and inhibitor steroids relative to human 3P-HSD 2 is validatet in MCF-7 tumor cells and related to subunit interactions: 11 Conference on the Adrenal Cortex, New Orleans, La, June 12-15, 2004 / Thomas J.L. [et al.] // Endocr. Res. 2004. Vol.30, №4. P.935-941.
52.Tuckey R. С. McKinley A.J., Headlam M.J. Oxidized adrenoxin acts as a competitive inhibitor of cytochrome P450scc in mitochondria from the human placenta // FEBS Journal. 2001. Vol.268, №8. P.2338-2343.
53.Activity of 3p-hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Term Placenta: Effects of Steroids Produced by Feto-Placental Unit / Watanabe H. [et al.]. URL: http://ci.nii.ac.jp/naid/110002122953/en/ (дата обращения: 12.03.09).
Поступила 19.08.2010
Инна Викторовна Довжикова, старший научный сотрудник, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22;
Inna V. Dovzhikova, 22 Kalinin Str., Blagoveschensk, 675000;
E-mail: cfpd@amur.ru
n П □
