CC BY
398
Биомедицина • № 2. 2010. С. 4 — 15
е ОБЗОРЫ
Фармакологическая регуляция активности СУР3Д4 гепатопротекторами как перспективный путь уменьшения гепатотоксичности противогрибковых препаратов при лечении онихомикозов
О. С. Сизова, Е. В. Ших, Н. Н. Потекаев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова,Москва Научный центр биомедицинских технологий РАМН,Московская обл.
Контактная информация: Сизова Оксана Сергеевна тел. 8-926-187-88-66
Противогрибковые азолы (итраконазол, флуконазол, кетоконазол и др.) широко применяются для лечения противогрибковых заболеваний, эффективность их доказана, однако назначение препаратов этой группы лимитируется развитием побочных эффектов, наиболее значимым из которых является гепатотоксичность. Противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома СУР3А4 и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. Чем более длительно они применяются, тем ниже активность цитохрома, выше концентрация противогрибковых азолов и сильнее их гепатотоксичность. Клинически оправданным является назначение одновременно с противогрибковыми препаратами гепатопроотекторов. Известно, что гепатопротекторы различаются по влиянию на активность цитохрома СУР3А4: не изменяют (например, силибинин); угнетают (например, зиксорин) и активируют (например, таурин). Рациональный выбор гепатопротектора с учетом его влияния на активность СУР3Л4 дает возможность существенно снизить гепатотоксичность противогрибковых азолов. Фармакологическая регуляция активности СУР3Л4 гепатопротекторами может быть использована в качестве перспективного направления профилактики нежелательных реакций.
Ключевые слова: онихомикоз, гепатопротектор, гепатотоксичность, метаболизм, цитохром СУР3А4, антимикотические препараты.
Гепатотоксичность как фактор, ограничивающий применение антимикотических препаратов
Поражение кожи и ее придатков грибковой инфекцией остается одной из наиболее важных проблем дерматологии [2, 3, 13]. По данным литературы, грибковыми инфекциями поражен каждый 4-й житель планеты [13]. В нашей стране
инфицированность патогенными грибами составляет в среднем 30-40% [2].
Наиболее часто встречающейся формой грибковых инфекций является они-хомикоз [10]. По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдают от 11,5 до 18% населения [2]. Это заболевание приводит к разрушению ногтевой пластинки, что, в свою очередь, ведет к появлению
тревоги, пониженной самооценке, снижению работоспособности [10, 12]. В связи с отсутствием субъективных ощущений при онихомикозах преобладает поздняя обращаемость пациента к врачу, когда поражение ногтей становится распространенным, а наружное лечение малоэффективно [4, 19]. Несмотря на возможности современной фармакотерапии, проблема лечения больных они-хомикозом по-прежнему остается актуальной, так как нередко наблюдаются рецидивы заболевания. При выборе рациональной фармакотерапии для такой категории больных необходимо прежде всего учитывать ее терапевтическую эффективность, безопасность, способ применения и стоимость препаратов.
В настоящее время на вооружении микологов имеется широкий спектр противогрибковых препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мази, кремы, растворы, лаки, пудра) [3, 19, 22]. Однако в клинической практике при лечении они-хомикозов наиболее часто используются системные антимикотики. В настоящее время в арсенале современного врача для лечения больных онихомикозом имеется 3 высокоэффективных антимико-тика системного действия: тербинафин, итраконазол [20, 23], флуконазол [14, 18] и ряд препаратов для местной терапии [12]. Несмотря на широкое применение системных антимикотических препаратов, высока вероятность развития побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, варьирующих от слабовыраженных диспепсических явлений до развития фуль-минантных форм токсического гепатита [9]. Довольно часто больные с онихо-микозами в качестве причин отказа от проведения системной антифунгальной
терапии называют опасения развития серьезных побочных действий и возможность получения осложнений при длительном приеме антимикотиков, в частности гепатотоксичности [11].
Доказано, что все противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома CYP3A4 [6] и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. То есть, чем дольше они применяются, тем ниже активность цитохрома CYP3A4, выше концентрация противогрибковых препаратов и сильнее выражена их гепатотоксичность.
Одним из наиболее часто применяемых препаратов в практической микологии является итраконазол. Итраконазол - антимикотик широкого спектра действия, обеспечивающий возможность эффективной борьбы с грибковой инфекцией. Ингибирует синтез эргосте-рина клеточной мембраны грибов [23]. Препарат активен в отношении дерма-тофитов, дрожжеподобных и дрожжевых грибов, плесневых грибов. Итра-коназол метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, в том числе гидроксиитраконазола [22]. Препарат является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Имеет двойной путь выведения: почками и через кишечник.
Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. В связи с этим изменение активности этого фермента может повлиять на эффективность и безопасность длительного применения итраконазола. Итраконазол может сам ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых ферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе повышение риска развития нежелательных реакций [18].
При применении итраконазола описаны случаи тяжелой гепатотоксичности, включая острую и фатальную печеночную недостаточность у больных, которые ранее имели заболевание печени, лечились в связи с системными заболеваниями и/или применяли гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска со стороны печени. Случаи гепатотоксичности при применении итраконазола наблюдаются на протяжении первого месяца лечения, в том числе и первых недель [23].
В связи с этим важное значение имеет контроль биохимических показателей крови для исключения токсического влияния препарата на функцию печени. При появлении признаков или симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, усталость, абдоминальная боль, окраска мочи в темно-желтый цвет, необходимо срочно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, тяжелыми заболеваниями печени или тем, у которых имели место случаи гепатотоксич-ности при применении других препаратов, лечение рекомендуется не начинать, за исключением тех случаев, когда ожидаемый результат превышает риск нарушений со стороны печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов. У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек биодоступность препарата может снижаться, поэтому может быть целесообразным коррекция дозы.
Таким образом, системные антими-котики являются препаратами выбора при лечении онихомикозов, однако применение их у такой категории больных лимитируется развитием возможных нежелательных явлений, в первую очередь,
гепатотоксичности. Для коррекции нежелательных явлений в клинической практике при лечении больных онихо-микозами применяются гепатопротек-торы.
Клинико-фармакологические аспекты применения гепатопротекторов при медикаментозных поражениях печени
Гепатопротекторы- разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоци-тов [1]. К гепатопротекторам относятся лекарственные средства, обладающие способностью повышать устойчивость гепатоцитов к воздействию различных повреждающих агентов, усиливающие ее детоксицирующую (обезвреживающую) функцию посредством повышения активности ферментных систем и/или мембраностабилизирующего действия, а также способствующие восстановлению функциональной активности гепатоцитов после воздействия на них различных повреждающих факторов [11].
Гепатопротекторы препятствуют разрушению клеточных мембран, предотвращают повреждение печеночных
клеток продуктами распада, ускоряют репаративные процессы в клетках, стимулируют регенерацию гепатоцитов, восстанавливают их структуру и функции [9]. Они применяются для лечения не только острых и хронических гепатитов, жировой дистрофии и цирроза печени, но и при лекарственных повреждениях печени, связанных с приемом лекарственных препаратов, в том числе системных антимикотиков [1].
Одним из ведущих патогенетических механизмов поражения гепатоцитов является избыточное накопление свободных радикалов и продуктов перекисно-
го окисления липидов при воздействии токсинов экзогенного и эндогенного происхождения, приводя, в конечном итоге, к повреждению липидного слоя клеточных мембран и разрушению клеток печени [11].
Лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний печени, обладают разными фармакологическими механизмами защитного действия. Гепатопротекторное действие большинства препаратов связывают с ингибированием ферментативного перекисного окисления липидов, с их способностью нейтрализовать различные свободные радикалы, оказывая при этом антиок-сидантный эффект [1]. Другие препараты являются строительным материалом липидного слоя клеток печени, оказывают мембраностабилизирующий эффект и восстанавливают структуру мембран гепатоцитов [11]. Третьи индуцируют микросомальные ферменты печени, повышают скорость синтеза и активность этих ферментов, способствуют усилению биотрансформации веществ, активируют метаболические процессы, что способствует быстрому выведению из организма чужеродных токсичных соединений [5]. Четвертые препараты обладают широким спектром биологической активности, содержат комплекс витаминов и незаменимых аминокислот, повышают устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов, уменьшают токсические эффекты, в том числе и после принятия алкоголя, и др. [5].
Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы И. Рге181§ еще в 1970 г.: достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высо-
коактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энте-рогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности.
К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления как синтетических препаратов, так и новых природных средств [11].
Выделить препараты с каким-то одним механизмом действия очень трудно, как правило, эти препараты обладают одновременно несколькими из перечисленных выше механизмов. Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от происхождения они подразделяются на препараты: растительного происхождения, синтетические лекарственные средства, вещества животного происхождения, гомеопатические и биологически активные добавки к пище. По составу их различают на монокомпонентные и комбинированные.
Рабочая классификация гепатопротекторов
• Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавонои-ды расторопши:
гепабене, легалон, карсил, гепа-тофальк-планта, силибор.
• Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавонои-ды других растений:
хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).
• Органопрепараты животного происхождения:
сирепар, гепатосан.
• Препараты, содержащие эссенци-альные фосфолипиды:
эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.
• Препараты разных групп:
бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пенток-сил, натрия нуклеинат).
Однако независимо от классификации существенное значение имеет способность всех гепатопротекторов предотвращать повреждение гепатоцитов (печеночных клеток) продуктами распада, повышать устойчивость печени к токсическим воздействиям антибиотиков, системных антимикотиков и других препаратов. Данные по клинической эффективности гепатопротекторов при различных формах поражения печени, в том числе и лекарственных, противоречивы.
Несмотря на многолетний клинический опыт, показания к применению гепатопротекторов до сих пор четко не изучены. Большое внимание в современной клинической практике уделяется гепатопротекторам растительного происхождения. Преимуществом лекарственных препаратов из природного растительного сырья является низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных эффектов. Растительные гепатопро-текторы значительно различаются по своему химическому составу и оказывают разнообразное воздействие на метаболические процессы.
В связи с этим, важное значение при оценке эффективности и безопасности
лекарственных средств (ЛС) имеет их взаимодействие на уровне метаболизма. Под взаимодействием ЛС понимают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС. Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС.
Взаимодействие противогрибковых препаратов на уровне метаболизма
По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия лекарственного средства [6, 7]. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного лекарственного средства на фармакокинетические процессы другого [8]. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации лекарственного средства в плазме крови [6].
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственного средства может происходить на разных уровнях: всасывание (изменение рН желудочного содержимого, изменение моторики ЖКТ, влияние на активность гликопротеина Р), распределение (на уровне связи с белками крови), метаболизм (индукция и ингибирование ферментов метаболизма) и выведение (изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции) [7]. Из вышеперечисленного наиболее значимым и наиболее изученным представляется взаимодействие на уровне метаболизма лекарственного средства [8].
В настоящее время известно более 300 лекарственных средств, влияющих
на метаболизм других лекарственных средств [5]. Индукции и ингибированию могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.). Роль цитохромов Р450 в метаболизме лекарственных соединений неоднозначна [5]. Цитохромы Р450 гидроксилиру-ют лекарства, делая их более гидрофильными и способствуя выведению их из организма. Кроме того, метаболиты лекарственных соединений могут быть в свою очередь еще более эффективными лекарственными веществами [8].
Для прогнозирования фармакокинетического межлекарственного взаимодействия применительно к конкретным лекарственным средствам необходимо, в частности, знать, является ли лекарственное средство субстратом гликопротеина Р, какие ферменты I фазы (изоферменты цитохрома Р450) метабо-лизируют эти лекарственные средства, какие транспортеры участвуют в его выведении [5]. Среди ферментов I фазы метаболизма изофермент СУР3А4 ме-таболизирует около 60% всех известных лекарственных средств [6]. К ингибиторам этого изофермента относятся азоло-вые противогрибковые средства, при их приеме метаболизм субстратов СУР3А4 замедляется, так что лекарственное средство-субстрат способно накапливаться в организме и вызывать нежелательные лекарственные реакции [7, 8].
Все антифунгальные азолы метаболи-зируются с использованием системы цитохрома Р450 [6]. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (СУР), находящихся на мембране гладкого эндоплазматическо-го ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке. Система изофер-
ментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, про-стагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения).
Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы [8]. Субстратами являются препараты, метаболи-зирующиеся под каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов мета-болизируется преимущественно одним ферментом Р450 [5]. Мнения различных авторов о влиянии противогрибковых препаратов на систему цитохрома Р450 неоднозначно [7]. Так, в ряде работ указано, что кетоконазол и итраконазол -субстраты системы цитохрома Р450. По мнению других авторов, кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.
Ингибиторы Р450 - это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут быть и ингибиторами ферментов цитохрома Р450 [6]. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки.
Индукторы Р450 - препараты-
индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo. Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней
даже после отмены индуцирующего препарата. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофуль-вин. Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем.
Все три азола (кетоконазол, флуко-назол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат [б]. Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина ме-таболизируется изоферментом CYP3A4 [8]. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-б0% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином.
Возможности фармакологической регуляции активности CYP гепатопротекторами
По существу, гепатопротекторное воздействие направлено на оптимизацию ре-паративных процессов в печени. Усиление детоксикационой функции печени достигается за счет повышения активности ферментных систем - монооксигеназной (цитохрома Р450 и других микросомаль-ных энзимов) и др. Известным является факт различного влияния гепатопротек-торов на активность изофермента цитохрома Р450 3А4 [7], однако рекомендации по рациональному выбору препаратов этой группы в зависимости от влияния их на активность ферментов системы метаболизма отсутствуют.
Все гепатопротекторы можно поделить на три группы по влиянию их на
активность цитохрома Р450 3А4: не изменяют (например, силибинин); угнетают (например, зиксорин) и активируют (например, таурин) [16]. Таким образом, можно предположить, что за счет регуляторного влияния таурина на активность CYP3A4 можно существенно снизить гепатотоксичность азолов.
Гепатопротекторными свойствами в той или иной степени обладают различные вещества, улучшающие метаболические процессы в организме, например витамины, ингибиторы перекисного окисления липидов, а также антигипок-санты (препараты эссенциале, дипро-моний и др.). В качестве селективных гепатопротекторов в медицинской практике применяют некоторые препараты флавоноидной структуры (силибинин, силибор и др.), близкие по структуре к витаминам группы Р, и растительные средства (ЛИВ-52, валилив и др.).
Наиболее часто среди гепатопротек-торов растительного происхождения применяется силимарин, который представляет собой экстракт расторопши пятнистой (Silybum marianum) - растения из семейства сложноцветных [15]. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин. Последний составляет 80-90% экстракта, химический состав остальных компонентов не определен. Фармакокинетические исследования показали, что после приема внутрь силибинин быстро всасывается, период полувыведения составляет 6 ч. Эксперименты на животных показали, что силимарин обладает свойствами антиоксиданта и предупреждает истощение запасов глутатиона, а также предотвращает повреждения печени, вызываемые бледной поганкой, четыреххлористым углеродом и парацетамолом. Кроме того,
считается, что силимарин тормозит развитие фиброза.
На экспериментальных моделях продемонстрировано уменьшение под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.
В противоположность экспериментальной, клиническая эффективность силимарина практически не подтверждена из-за недостатка адекватных исследований. Во многих испытаниях участвовали больные острым вирусным гепатитом, при котором очень часто наблюдается спонтанное выздоровление. Кроме того, результаты многих работ опубликованы в журналах не на английском языке, которые обычно не индексируются Pubmed и Medline. Наконец, фармакокинетические исследования различных препаратов силимарина обнаружили значительные колебания его пиковой концентрации. Несмотря на эти ограничения, данный препарат широко применяется в развитых странах.
Результаты большинства исследований по изучению силимарина при алкогольных поражениях печени (АПП) трудно интерпретировать вследствие гетерогенности групп пациентов и отсутствия стратификации по тяжести заболевания. Кроме того, наблюдение во многих исследованиях не предусматривало изучения биоптатов печени, как и оценки воздержания от алкоголя по объективным критериям. В крупнейшем из этих исследований 170 больных циррозом печени (подтвержденным гистологическим исследованием биоптатов в 70% случаев: 92 - АПП и 78 - другие заболевания) рандомизировали для получения силимарина (420 мг/сут; n=87)
или плацебо (п=83) в течение 2-6 лет (в среднем 41 мес.). В группе силимарина биохимические параметры не претерпели статистически значимых изменений, но выживаемость повысилась (77 67%
через 2 года; 58 39% через 4 года), осо-
бенно у больных с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью.
Другие исследователи получили противоположный результат: в группах си-лимарина и плацебо выживаемость была близкой (17 12% через 2 года;
19 16% через 5 лет), 75% летальных ис-
ходов были прямо связаны с заболеванием печени. Таким образом, до настоящего момента нет данных в пользу применения силимарина при АПП несмотря на безопасность этого препарата.
Влиянию силимарина (420 мг) на первичный билиарный цирроз посвящено всего лишь одно исследование (27 больных, у которых не было получено биохимического ответа на урсодезоксихоле-вую кислоту). Через 1 год наблюдения не зарегистрировано статистически значимого улучшения биохимических показателей функции печени или индекса риска Мейо. К тому же исследование имело ряд недостатков: плохой дизайн, малый объем выборки и короткий период наблюдения.
Таким образом, опыт применения си-либинина в основном ограничивается АПП, работ по изучению его эффективности при снижении побочных эффектов лекарственных препаратов совсем немного. Так, в частности, в экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротективным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Согласно ретроспективному анализу, включившему 205 больных с
отравлением бледной поганкой, в подгруппе из 30 больных, которые получали силимарин в/в, летальность оказалась ниже (12,8 vs 22,4%). В другом неконтролируемом исследовании (n=60) больным в/в вводили силимарин (20 мг/кг в сутки) в пределах 24-36 ч от употребления в пищу бледной поганки; все из них выжили. Другие исследования, в которых оценивалась способность силимарина противодействовать влиянию иных токсинов и лекарственных средств, включали очень малое число больных и дали противоречивые результаты.
Таким образом, в основе гепатопро-текторного действия силимарина (легален) лежит способность препарата нейтрализовать свободные радикалы кислорода в тканях печени и тем самым препятствовать разрушению ее клеточных структур. Помимо этого препарат обладает способностью активировать фермент РНК-полимеразу и тем самым стимулировать синтез структурных и функциональных белков в поврежденных гепатоцитах. Силимарин стабилизирует клеточные мембраны гепато-цитов, ускоряет репаративные (от лат. reparatio - восстановление, возобновление - восстановление исходной структуры) процессы в тканях печени. Имеются данные о том, что силимарин замедляет проникновение в клетки печени некоторых гепатотоксичных соединений. В настоящее время известно несколько ге-патопротекторов, синтезированных на основе силимарина.
Обобщая имеющиеся результаты доказательной медицины по эффективности силимарина, можно констатировать, что накоплено достаточно экспериментальных данных, чтобы уверенно рекомендовать дальнейшее его изучение не только при хронических заболеваниях
печени, в том числе при жировой дистрофии неалкогольной этиологии, но для снижения гепатотоксичности лекарственных препаратов, таких как системные антимикотики.
Еще одним гепатопротектором растительного происхождения, влияющим на оксидазную ферментативную активность микросом печени, является флу-мецинол (синонимы: Flumecinol, Synklit. Zixorin). Наиболее хорошо изученным в клинической практике является зиксо-рин. Зиксорин усиливает образование глюкуронидов, способствует выведению из организма эндогенных и экзогенных метаболитов, увеличивает выделение желчи. Более того, относительно избирательно действует на микросомальные ферменты. Зиксорин хорошо всасывается при приеме внутрь, метаболизиру-ется в печени, метаболиты выделяются с мочой и калом. Применяют при функциональной гипербилирубинемии, у больных хроническими диффузными заболеваниями печени, при желтухах, обусловленных энзимопатиями, доброкачественным внутрипеченочным холе-стазом [21].
Имеются данные об эффективности флумецинола в комплексной терапии кожных заболеваний (псориаз, атонический дерматит). Мнения авторов о влиянии флумецинола на активность ферментов СУР3Л4 неоднозначны. По мнению некоторых авторов, флумецинол в связи с активацией ферментов печени может ускорить метаболизм применяемых одновременно других лекарственных средств, в частности, есть сообщения о совместном применении с системными противогрибковыми препаратами.
Большой интерес клиницистов в последнее время отводится таурину [16, 17, 21]. Таурин является естественным про-
дуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Таурин - жизненно необходимая сульфоа-минокислота, которая была найдена практически у всех видов животных.
Таурин находится в организме животных в разных состояниях. В соединении с холевыми кислотами он влияет на желчевыделение, участвует в обмене холестерина, во всасывании жирорастворимых соединений и витаминов. Остальной таурин представлен в свободном, в несвязанном виде. Этот таурин участвует во внутриклеточной регуляции осмотического давления, влияет на фосфоли-пидный состав мембраны и регулирует внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Но, оказывается, что не весь таурин, несоединенный с холевыми кислотами, пребывает несвязанным.
Известно, что запас желчных кислот в организме, если речь идет о норме, постоянный и равен приблизительно 3 г. Заболевания, связанные с дисфункцией печени, могут вносить свои коррективы в общий пул желчных кислот. Это может быть обусловлено нарушением синтеза в печени и/или ресорбции в кишечнике.
Результаты экспериментальных данных показали, что реперфузионная ишемия печени обусловлена не только травмой печени, но и эндоксемией, которая усугубляет Ик-индуцированные повреждения печени и дисфункцию, или даже может быть причиной печеночной недостаточности. Применение таурина приводило к защите печени от ишемии и реперфузии. Таким образом, результаты данного исследования подчеркнули возможность потенциального использования таурина в защите печени от эндотоксина, вызванного травмой, особенно после Ик-индуцированного повреждения печени. Гепатопротектор-
ное действие таурина, полученное в эксперименте, можно объяснить его противовоспалительным, антиокислительным и антиапоптотическим эффектами [24].
Кроме того, таурин защищает гепа-тоциты при различных воздействиях: при диете с высоким содержанием холестерина, при отравлении эндотоксином, этанолом, четыреххлористым углеродом, циклоспорином. Таурин уменьшает пролиферацию, оксидативный стресс и фиброгенез.
Полученные в эксперименте данные о положительном влиянии таурина на функцию печени послужили основанием для синтеза лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. Одним из таких новых перспективных гепатопротекторов, синтезированным на основе таурина, является отечественный препарат дибикор. Преполагается, что дибикор обладает гепатопротекторными свойствами при дислипидемиях различного генеза; заболеваниях печени, протекающих с жировой инфильтрацией гепатоцитов; хронических интоксикациях печени, вызванных СС14, гликозидами и другими лекарствами (ЛПП - лекарственное поражение печени). Опыт применения дибикора у больных хроническим пер-систирующим гепатитом показал, что препарат в дозе 0,5 г 2 раза в день приводил к значительному улучшению печеночного кровотока и уменьшению цитолитического воспалительного синдрома. Продолжительность лечения составляла от 8-ми дней до 3-х недель. Аналогичные результаты были получены сотрудниками Волгоградского медицинского университета, которые показали, что после курса терапии дибикором длительностью 21 день в дозе 1 г в сутки отмечалось значительное клиниче-
ское улучшение у больных, страдающих хроническим активным гепатитом. Эти данные подтверждают известное из научной литературы защитное действие таурина на печень и расширяют клиническое применение дибикора и возможность его использования в качестве ге-патопротектора.
Заключение
Таким образом, противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома СУР3А4 и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. Чем более длительно они применяются, тем ниже активность цитохрома, выше концентрация противогрибковых азолов и сильнее их гепато-токсичность. Противогрибковые азолы, (итраконазол, флуконазол, кетоконазол и др.) применяются очень широко для лечения противогрибковых заболеваний, эффективность их доказана, одна-
Список литературы
1. Буеверов А.О. Место гепатопротекто-ров в лечении заболеваний печени//Болезни органов пищеварения. 2001. №2. С. 16-18.
2. Васенова В.Ю., бутов Ю.С. Некоторые аспекты эпидемиологии, патогенеза и терапии онихомикозов//Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2005. №3. С. 42-44.
3. Дубенский В.В. Современный взгляд на проблему онихомикозов//Клиническая дерматология и венерология. 2004. № 3. С. 11-15.
4. Иванов О.Л., Полунина С.С. Что мы знаем о современных антимикотиках? От молекулярной структуры к терапевтическим свойствам// Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2007. №4. С. 58-62.
5. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М., 1991. С. 342-344.
6. Кукес В.Г., Сычев Д.В., раменская А. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 3А4 (СУР3А4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии //Врач. 2008. № 3. С. 13-19.
ко назначение препаратов данной группы лимитируется развитием побочных эффектов, наиболее значимым из которых является гепатотоксичность. С этой точки зрения, клинически оправданным является назначение одновременно с противогрибковыми препаратами гепа-топротекторов. В настоящее время известным является факт, что гепатопро-текторы различаются по влиянию на активность цитохрома СУР3А4: не изменяют (например, силибинин); угнетают (например, зиксорин) и активируют (например, таурин). Можно предположить, что рациональный выбор гепатопротек-тора с учетом его влияния на активность СУР3А4 даст возможность существенно снизить гепатотоксичность противогрибковых азолов. Фармакологическая регуляция активности СУР3А4 гепато-протекторами может быть использована в качестве перспективного направления профилактики нежелательных реакций.
7. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. 144 с.
8. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов Под ред. академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М., 2001.
9. Курдина М.И., Иваников И.О., Сют-кин В.Е. Системные антимикотики при дерматомикозах и патологии гепатобилиарной системы. Пособие для врачей. М., 2004. 156 с.
10. Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии//СошШит те&сит, 2004. С. 186-191.
11. Минушкин О.Н. Некоторые гепато-протекторы в лечение заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. №6. С. 55-58.
12. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Рациональные подходы к терапии поверхност-
ных микозов//СошШит Medicum, приложение Дерматология. 2007. №1. С. 24-27.
13. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихо-микозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. 128 с.
14. Anaissie E.J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection//}. Infect. Dis. 1995. Vol. 172. P. 599-602.
15. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver//Planta Medica. 1989. Vol. 55. P. 417-419.
16. Chen S. W., Chen Y. X., Shi J, Lin Y., Xie W. F. The restorative effect of taurine on experimental nonalcoholic steatohepatitis//Dig. Dis. Sci. 2006, Dec. Vol.51, №12. C. 222-34.
17. Chen W., Matuda K., Nishimura N., Yokogoshi H. The effect of taurine on cholesterol degradation in mice fed a high-cholesterol diet// Life Sci. 2004, Feb. 27. Vol.74, №15. P. 18891898.
18. Chin T., Fong I.W., Vandenbroucke A.
Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy. 1990. Vol.10, №4. P. 305-307.
19. Como J. A., Dismukes W. E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N. Engl. J. Med. 1994. Vol.330. P. 263-272.
20. Cooker P. J, Tomlinson D. R., Parking J.
et al. Interaction between itraconazole and rifampicin//B.M.J. 1991. Vol.301. P. 818.
21. Dincer S., Ozenirler S., Oz E., Akyol G., Ozogul C. The protective effect of taurine pretreatment on carbon tetrachloride-induced hepatic damage--a light and electron microscopic study//Amino Acids. 2002, Jun. Vol.22, №4. P. 417-26.
22. Doncker P. Intermittent Pulse Therapy with Itraconazole for the Treatment of Onychomycosis. 1995.
23. Elewski B. E. Efficacy of itraconazol oneweek therapy in tinea corporis and cruris// At the 5th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology. Lisbon. 1996. P. 1213.
24. Erman F., Balkan J., Cevikbas U.,
Kocak-Toker N., Uysal M. Betaine or taurine administration prevents fibrosis and lipid peroxidation induced by rat liver by ethanol plus carbon tetrachloride intoxication//Amino Acids. 2004, Oct. Vol.27, №2. P. 199-205. Epub. 2004. Aug 26.
Pharmacological regulation of CYP3A4 activity hepatoprotectors as a promising way to curb Hepatotoxicity antifungal medication in the treatment of Onychomycosis
O. S. Sizova, E. V. Shih, N. N. Potekaev
Antifungal azoles (itraconazole, fluconazole, ketoconazole, etc.) are widely used for antifungal treatment of diseases, their effectiveness is proved, but the purpose of this group of drugs is limited by the development of side effects, the most significant of which is hepatotoxic. Antifungal drugs are metabolized by cytochrome CYP3A4, and are themselves not only a substrate but an inhibitor of the cytochrome. The more long-term they used, the lower the activity of cytochrome, the higher the concentration of antifungal azoles and stronger than their hepatotoxicity. Clinically justified the appointment together with antifungal drugs gepatoprotectorov. It is known that hepatoprotectors differ on the effect on the activity of cytochrome CYP3A4: do not change (e.g., silibinin), depress (e.g., ziksorin) and activated (e.g., taurine). Rational choice hepatoprotector taking into account its effect on the activity of CYP3A4 makes it possible to significantly reduce the hepatotoxicity of antifungal azoles. Pharmacological regulation of the activity of CYP3A4 by gepatopotectors can be used as a promising area of prevention of unwanted reactions.
Key words: onychomycosis, hepatoprotectors, hepatotoxicity, metabolism, cytochrome CYP3A4, antifungal drugs.
