Фармакологическая модуляция кардиопротектором ангиолином компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма в условиях экспериментального инфаркта миокарда Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.31:547.03 DOI 10.12737/5005

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРОМ АНГИОЛИНОМ КОМПЕНСАТОРНОГО МАЛАТ-АСПАРТАТНОГО ШУНТА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

ИНФАРКТА МИОКАРДА

Л.И. КУЧЕРЕНКО*, Е.А. НАГОРНАЯ**, И.Ф. БЕЛЕНИЧЕВ*, И.А. МАЗУР*, Н.А. АВРАМЕНКО*

*Запорожский государственный медицинский университет, пр. Маяковского, 26, г. Запорожье, Украина, 69035 **.Национальный медицинский университет им. А. Богомольца, бульвар Т. Шевченко, 13, Киев, Украина,01601

Аннотация. В НПО «Фарматрон» создан кардиопротектор оригинальной структуры (р)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) Ангиолин и его лекарственная форма - 2,5% раствор для инъекций. Назначение Ангио-лина животным с питуитрин-изадриновым инфарктом миокарда в дозе 50 мг/кг приводило к нормализации энергетического метаболизма сердца за счет интенсификации аэробных реакций и компенсаторной активации малат-аспартатного шунта, снижению анаэробного гликолиза, улучшению функции митохондрий, более экономному расходованию субстратов окисления и активации транспорта энергии. Так, в миокарде животных с инфарктом миокарда, получавших «Ангиолин», регистрировалось увеличение продукции АТФ на фоне увеличения уровня таких участников малат-аспартатного шунта, как малат, ас-партат, глутамат и активации малатдегидрогеназы, а также увеличения содержания изоцитрата и уменьшения уровня лактата по сравнению с группой нелеченных животных. В миокарде животных на фоне введения Ангиолина происходило увеличение содержания гликогена, глюкозо-6-фосфата и увеличение активности митохондриальной и цитозольной креатинфосфокиназы. Таким образом, назначение Ангиолина в условиях инфаркта миокарда формирует устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Применение Ангиолина по силе терапевтического действия достоверно превосходит эффективность рефенс-препарата - милдроната (100 мг/кг).

Ключевые слова: метаболитотропные кардиопротекторы, Ангиолин, инфаркт миокарда, энергетический метаболизм.

PHARMACOLOGICAL MODULATION OF COMPENSATORY MALATE-ASPARTATE SHUTTLE OF ENERGY METABOLISM BY METABOLITOTROPIC CARDIOPROTECTOR ANGIOLIN IN EXPERIMENTAL MYOCARDIAL INFARCTION

L.I. KUCHERENKO*, E.A.NAGORNAYA**, I.F. BELENICHEV*, I.A. MAZUR*, N.A. AVRAMENKO*

* Zaporozhye State Medical University Ave Mayakovsky, 26, Zaporozhye, Ukraine, 69035 ** National Medical University. Bogomoletz boulevard Shevchenko, 13, Kyiv, Ukraine, 01601

Abstract. Cardioprotector Angiolin with original structure 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanoic acid and its dosage form - 2,5% solution for injection - were developed by Scientific and Production Corporation "Pharmatron". Angiolin administration in dose of 50 mg/kg to the animals with pituitrin-isadrin myocardial infarction resulted in normalization of energy metabolism of the heart due to intensification of aerobic reactions and compensatory activation of malate-aspartate shuttle, in decrease of anaerobic glycolysis and improvement of mitochondria functions, saving use of oxidation substrates and activation of energy transport. Thus, in myocardium of the animals with myocardial infarction which received Angiolin the increase of ATP production was noted against the background of the increase of levels of such malate-aspartate shuttle components as malate, aspartate, glutamate and malate dehydrogenase activation as well as isocitrate content growth and lactate level decrease as compared with untreated animals group. Increase of glycogen and glucose 6-phosphate contents, increase of mitochondrial and cytosolic creatine phosphokinase activity took place in animals' myocardium when administrating Angiolin. Thus Angiolin administration at myocardial infarction forms resistance of cardiac hystiocytes to hypoxia due to energy pathways change which supposes mobilization of mechanisms of protons supply for oxidative phosphorylation and saving use of deficient oxygen. Angiolin therapeutical efficiency significantly exceeds the efficiency of reference drug Mildronate (100 mg/kg).

Key words: metabolitotropic cardioprotectors, Angiolin, myocardial infarction, energy metabolism.

Одной из сложных клинических проблем является интенсивная терапия в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Именно в этот период проводится большая группа реанимационных мероприятий [1,14,16]. В соответствии с современными представлениями о патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) и ее грозных проявлений - инфаркта миокарда, одним из наиболее важных его звеньев является нарушение метаболизма миокарда, характеризующееся снижением уровня высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких, как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), приводящим к морфологическому повреждению и, в конце концов, к гибели клетки [6-10,15]. В 70-80 гг. прошлого столетия

И.С. Чекманом (1978), В.В. Гацурой (1982) сформулирована концепция метаболической терапии [8], положившей начало разработке метаболитотропных кардиопротекторов, которые способны прерывать или уменьшать каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и оказывать защитное действие на миокард [6-10,12-15]. Однако, выбор средств метаболической кардиопротекции, применяемых в клинической практике, ограничен милдронатом, триметазидином, мексидолом, рибоксином, АТФ-лонгом [8,10]. С начала 90-х в клиническую практику в качестве мета-болитотропного препарата вошел производный 1,2,4-триазола - тиотриазолин [6-10]. Вместе с тем, в теоретическом плане еще не ясна роль нарушений отдельных лимитирующих звеньев энергетического обмена и компенсаторных

метаболических путей, а также молекулярных механизмов их регуляции в формировании ишемического повреждения миокарда и эндогенной кардиопротекции. До конца не изучена роль эндотелия в патогенезе ИБС и возможности фармакологического воздействия на его функциональное состояние, что представляет значительный теоретический и практический интерес для метаболитотропной кардиопротекции. Проведенный целенаправленный поиск веществ с кар-диопротективной активностью среди 38 новых производных

1,2,4-триазолил-5-тиокарбоновых кислот, полученных в результате химической модификации молекулы тиотриазоли-на, завершился созданием потенциального препарата Ангиолин - р)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат [4]. В результате многочисленных экспериментальных исследований было установлено, что Ангиолин проявляет выраженные кардиопротективные, эн-дотелиопротективные, противоишемические, антиоксидант-ные свойства [9,12,13].

Цель исследования - изучение влияния курсового назначения Ангиолина (2,5% раствор для инъекций) на состояние компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма миокарда при моделировании инфаркта миокарда.

Материалы и методы исследования. Опыты выполнены на 40 крысах линии Вистар массой 190-210 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. Все манипуляции были проведены согласно положению об использовании животных в биомедицинских опытах (Страсбург, 1986г., с изменениями, внесенными в 1998 г.). ИМ моделировали поэтапным введением изадрина и питуитрина по схеме: питуитрин - 0,5 Ед/кг

- внутрибрюшинно, через 20 мин. подкожно вводили изад-рин - 100мг/кг, через 6 часов инъекция изадрина повторялась и через 24 часа вводились оба агента в тех же дозах [2,6,11]. В работе использовался питуитрин для инъекций производства AB «Endokrininiai» (Литва) и изадрин производства «Sigma» (USA). Параллельно с формированием инфаркта вводили исследуемые препараты 3-х кратно внутрибрюшинно в течение суток за 30 мин. до инъекции питуитрина и изадрина: Ангиолин в дозе 50мг/кг, рефе-ренс-препарат милдронат - 100 мг/кг [8]. Всего было четыре группы животных:

1) интактные (10 крыс);

2) контрольные - нелеченные с ИМ (10 крыс);

3) животные с ИМ, получавшие Ангиолин (10 крыс);

4) животные с ИМ, получавшие референс-препарат милдронат - стандарт метаболитотропной кардиопротекции (10 крыс).

Животных выводили из эксперимента через 60 мин после последней инъекции изадрина под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг).

Сердце быстро выделяли и фиксировали в жидком азоте. Методом дифференциального центрифугирования на рефрижераторной центрифуге Sigma 3-30k (Германия) выделяли цитозольную и митохондриальные фракции. Состояние энергетического обмена (продукция и транспорт энергии) определяли по уровню наиболее значимых интермедиатов - АТФ, АДФ, АМФ, лактата, пирувата, мала-та, изоцитрата, гликогена, глюкозо-6-фосфата, а также по активности цитозольной и митохондриальной креатин-фосфокиназы (КФК-цт; КФК-мх) [2,3,5,6,11]. Об активности компенсаторного шунта энергопродукции - малат-аспартатном челноке - судили по активности малатдегидро-геназы (МДГ) и содержанию малата, аспартата и глутамата

[3,5]. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета анализа программы статистической обработки результатов, версии Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены в виде выборочного среднего значения±стандартная ошибка среднего значения. Проверку на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Достоверность отличий между экспериментальными группами оценивали с помощью U- критерия Уитни-Манна компьютерной программы «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5).

Таблица 1

Влияние Ангиолина и референс-препарата на показатели энергетического обмена и малат-аспартатного шунта при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ) (M±m)

Примечание: * - Р<0,05 по отношению к контрольной группе;

1 - Р<0,05 по отношению к группе милдроната

Результаты и их обсуждение. Моделирование ИМ приводило к ишемическому нарушению энергетического метаболизма - дефициту макроэргических фосфатов, истощению углеводных резервов на фоне активации гликолиза, торможению реакций цикла Кребса и торможению компенсаторных шунтов энергии (табл. 1). Так, в гомогенате сердца животных с ИМ наблюдалось снижение содержания АТФ на 37,2%, АДФ - на 47,2%, гликогена - на 81,6%, глюко-зо-6-фосфата - на 48,0%. Параллельно регистрировалось увеличение лактата на 152,0% на фоне снижения уровня малата на 65,2%, пирувата на 35,3% и изоцитрата на 37,3%

Снижение активности митохондриальной КФК на 46,6% и цитозольной КФК на 30,0% свидетельствовало о нарушении транспорта энергии.

Назначение 2,5% раствора Ангиолина животным с ИМ в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно приводило к усилению продукции АТФ на 53,6% за счет интенсификации аэробных процессов. Ангиолин оказывал умеренное действие в

Исследуемые показатели интакт ИМ (контроль) ИМ+ Ангиолин, 50 мг/кг ИМ+ милдронат, 100 мг/кг

АТФ, мкМ/г ткани 2,82±0.10 1,77±0,11 2,72±0,10* (+53,6%) 2,32±0.12* (+31,0%)

АДФ, мкМ/г ткани 0,610±0,03 0,322±0,02 0,573±0,02* (+78,0%) 0,511±0,03 (+58,7%)

АМФ, мкМ/г ткани 0,12±0,01 0,22±0,01 0,11±0,01* (-50,0%) 0,14±0,01* (-36,4%)

Гликоген, мкМ/г ткани 10,2±0,8 1,87±0,10 2,75±0,5* (+47%) 1,65±0,8 (-11,7%)

Глюкозо-6-фосфат, мкМ/г ткани 0,734±0,04 0,381±0,01 0,537±0,02* (+41,0%) 0,431±0,02 (+13,1%)

Лактат, мкМ/г ткани 2,56±0,20 6,45±0,11 2,77±0,11*1 (-57,0%) 7,12±0,20 (+10,4%)

Пируват, мкМ/г ткани 0,17±0,03 0,11±0,01 0,15±0,01 (+36,4%) 0,14±0,02 (+27,3%)

Изоцитрат, мкМ/г ткани 0,686±0,03 0,430±0,01 0,611±0,01* (+42%) 0,511±0,03 (+18,8%)

Малат, мкМ/г ткани 0,72±0,02 0,25±0,01 0,55±0,01*! (+120%) 0,28±0,02 (+12%)

МДГ, мкМ/мг/мин 6,88±0,11 3,10±0,1 7,87±0,1*! (+153,8%) 3,87±0,02 (+25%)

Глутамат,мкМ/г ткани 24,4±0,3 17,0±0,2 23,0±0,20* (+35,3%) 17,4±0,3 (0%)

Аспартат, мкМ/г ткани 15,0±0,1 12,2±0,1 14,4±0,1 (+18,0%) 11,7±0,1 (0%)

КФК-цт, мкМ/мг/мин 1,147±0,02 0,811±0,01 1,097±0,03* (+35,3%) 0,941±0,02 (+16,0%)

КФК-мх, мкМ/мг/мин 0,771±0,03 0,411±0,02 0,719±0,01* (+75,0%) 0,582±0,07* (+41,6%)

Цитохром-С- оксидаза, мкМ/мг/мин 5,4±0,1 3,2±0,2 4,7±0,1 (+46,8%) 3,8±0,1 (+18,7%)

МВ-КФК, мМол/л/ч 0,05±0,001 0,19±0,008 0,061±0,001*! (-68,0%) 0,12±0,003* (-36,8%)

отношении содержания субстратов окисления - гликогена (47%) и глюкозо-6-фосфата (+41%) в ишемизированном миокарде. Ангиолин ограничивал активность малопроизводительного анаэробного гликолиза в условиях ишемии, о чем свидетельствовало снижение уровня лактата на 57%. При этом Ангиолин нормализовывал окисление в цикле Кребса на дикарбоновом участке (повышение уровня малата на 120%). Ангиолин также оказывал позитивное влияние на окислительные процессы на трикарбоновом участке цикла Кребса (повышение уровня изоцитрата на 60%) и в дыхательной цепи (повышение активности цитохром-С-оксидазы на 46,7%). Немаловажным моментом в механизме энерготропного действия Ангиолина в условиях ишемии миокарда было его активирующее влияние на компенсаторный малат-аспартатный шунт. Малат-аспартатный челнок осуществляет перенос восстановленных эквивалентов, образующихся в цитоплазме в ходе гликолиза, в митохондрии в условиях ишемии. Образующийся в цитоплазме в условиях пониженного содержания кислорода, НАДН+ используется для превращения щавелевоуксусной кислоты в малат, и этот малат проникает в митохондрию и участвует в экспорте а-кетоглутарата. Этот малат в митохондриях превращается в щавелевоуксусную кислоту с образованием НАДН, доступного для электроннотранспортной цепи (из

2 протонов образуются 3 молекулы АТФ). Образовавшаяся из малата щавелевоуксусная кислота превращается в а-кетоглутарат и аспартат. а-Кетоглутарат идет из митохондрий в обмен на малат, а аспартат обменивается на глутамат. Перенос происходит за счет градиента глутамата и высокого внутримитохондриального отношения глута-

мат/аспартат [6-9,12,14]. Соотношение НАДН/НАД+ и ма-лат/щавелевоуксуная кислота регулируется МДГ. При моделировании ИМ наблюдалось торможение малат-аспартатного шунта, что выражалось в снижении активности МДГ на 55%, уменьшении уровня малата на 65,3%, ас-партата на 18,6% и глутамата на 30,3%. Ангиолин интенсифицировал активность малат-аспартатного шунта, о чем свидетельствовало повышение активности МДГ на 153%, увеличение содержания малата на 120%, аспартата на 18% и глутамата на 35%. Ангиолин увеличивал не только продукцию энергии, но и ее транспорт, о чем свидетельствовало увеличение активности митохондриальной креатинфосфоки-назы на 75% (КФК-мх) и цитозольной креатинфосфокиназы на 35% (КФК-цт). Назначение милдроната приводило к увеличению синтеза АТФ за счет активации анаэробного гликолиза и более интенсивному вовлечению субстратов - гликогена и глюкозо-6-фосфата в продукцию макроэргов. Введение милдроната [17] приводило к увеличению транспорта энергии, о чем свидетельствовало повышение активности митохондриальной и цитозольной КФК. При этом милдронат, в отличие от Ангиолина, не оказывал позитивного воздействия на окислительную продукцию энергии в цикле Кребса и активацию малат-аспартатного компенсаторного шунта. Суммарный вклад милдроната в энергообеспечение сердца в условиях ишемии был ниже, чем подобное энер-готропное действие Ангиолина. Биохимическими исследованиями сыворотки крови было выявлено уменьшение ги-перферментемии сердечного изоэнзима креатинфосфокиназы (МВ-КФК) на 68% в группе животных, получавших Ангиолин, что подтверждало противоишемическое действие препарата. Милдронат оказывал менее выраженное противоишемическое действие по снижению биохимического маркера - МВ-КФК.

Быводы. Назначение нового оригинального препарата Ангиолин (2,5% раствор для инъекций) в дозе 50 мг/кг животным с острым ИМ приводило к нормализации энергетического метаболизма сердца за счет компенсаторной активации малат-аспартатного шунта, снижению анаэробного гликолиза и улучшению функции митохондрий. Ангиолин формирует устойчивость миокарда к гипоксии за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Ангиолин по силе терапевтического действия достоверно превосходит эффективность рефенс-препарата - Милдроната.

Литература

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журн. 2000. №4. С. 86-92

2. Чекман И.С., Губский И.С., Громов Л.А., Беленичев Л.А. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов. Методические рекомендации Государственного Фармакологического Центра МОЗ Украины. Киев, 2010. 81 с.

3. Чекман И.С., Губский И.С., Громов Л.А., Беленичев И.Ф. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов. Методические рекомендации Государственного Фармакологического Центра МОЗ Украины. Киев, 2010. 81 с.

4. Прохорова М.А. Современные методы в биохимии. Л.: Изд-во ЛГУ, 1986. 368 с.

5. Тишкин B.C. Клинико-экспериментальное исследование средств метаболической коррекции комбинированной терапии инфаркта миокарда. Автореф. Дис. д.мед.н. Москва, 1989. 27 с.

6. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. Тиотриа-золин. Запорожье-Львов: Наутилус, 2005. 156 с.

7. Мазур И.А. ,Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метабо-литотропные препараты. Запорожье, 2007. 309 с.

8. Мазур И.А., Волошин Н.А., Визир В.А., Беленичев И.Ф. Тиотриазолин, тиодарон в лечении сердечнососудистой патологии. Запорожье : Печатный мир, 2011. 303 с.

9. Визир В.А., Волошин Н.А. ,Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы. Запорожье, 2006. 34 с.

10. Стефанов А.В. Доклинические исследования лекарственных средств. Киев: Авиценна, 2002. 568 с.

11. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Кучеренко Л.И. «Фармакология»: коллективная научная монография. Новосибирск: Изд. «СибАК», 2013. 194 с.

12. Belenichev I.F., Mazur I.A., Kucherenko L.I. The Endothelium - Protective Effect of 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanic Acid : Effects on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Characteristics of the Endotheliocytes of the Cerebral Vessels of Animals with Cerebral Ischemia // Neurochemical Journal. 2013. Vol. 7. №. 4. P. 296-302.

13. Belenichev I.F., Kolesnik Yu.M., Malate-Aspartate Shunt in Neuronal Adaptation to Ischemic Conditions: Molecular-Biochemical Mechanisms of Activation and Regulation // Neurochemical Journal. 2012. Vol. 6. №. 1. P. 22-28.

14. Cardoni A., Pasini E. Insght into cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. 1999. Vol .1. P. 40^8.

15. Guidelihes on management of stable angina pectorals

- The Task Force on the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. 2006. Vol.27. P. 1341-1381

16. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 82. P. 54-68.

17. Горячева А.А., Хадарцев А.А. Особенности применения милдроната у больных миокардиодистрофией // Вестник новых медицинских технологий. 2007. №2. С. 201-202.

References

1. Amosova EN. Metabolicheskaya terapiya povrezhde-niy miokarda, obuslovlennogo ishemiey. Novyy podkhod k lecheniyu ishemicheskoy bolezni serdtsa i serdechnoy nedosta-tochnosti. Ukr. kardiol. zhurn. 2000;4:86-92. Russian.

2. Chekman IS, Gubskiy IS, Gromov LA, Belenichev LA. Doklinicheskoe izuchenie spetsificheskoy aktivnosti potent-sial'nykh neyroprotektivnykh preparatov. Metodicheskie re-komendatsii Gosudarstvennogo Farmakologicheskogo Tsentra MOZ Ukrainy. Kiev; 2010. Russian.

3. Chekman IS, Gubskiy IS, Gromov LA, Belenichev IF. Doklinicheskoe izuchenie spetsificheskoy aktivnosti potent-sial'nykh neyroprotektivnykh preparatov. Metodi-cheskie re-komendatsii Gosudarstvennogo Farmakologiche-skogo Tsentra MOZ Ukrainy. Kiev; 2010. Russian.

4. Prokhorova MA. Sovremennye metody v biokhi-mii. L.: Izd-vo LGU; 1986. Russian.

5. Tishkin VS. Kliniko-eksperimental'noe issle-dovanie sredstv metabolicheskoy korrektsii kombinirovannoy terapii infarkta miokarda [dissertation]. Moscow (Moscow region); 1989. Russian.

6. Mazur IA, Voloshin NA, Chekman IS. Tiotriazolin. Za-porozh'e-L'vov: Nautilus; 2005. Russian.

7. Mazur IA,Chekman IS, Belenichev IF. Metabolitotrop-

nye preparaty. Zaporozh'e; 2007. Russian.

8. Mazur IA, Voloshin NA, Vizir VA, Belenichev IF. Tio-triazolin, tiodaron v lechenii serdechno-sosudistoy patologii. Zaporozh'e: Pechatnyy mir; 2011. Russian.

9. Vizir VA, Voloshin NA, Mazur IA, Belenichev IF. Meta-bolicheskie kardioprotektory. Zaporozh'e; 2006. Russian.

10. Stefanov AV. Doklinicheskie issledovaniya le-karstvennykh sredstv. Kiev: Avitsenna; 2002. Russian.

11. Belenichev IF, Mazur IA, Kucherenko LI. «Far-makologiya»: kollektivnaya nauchnaya monografiya. Novosibirsk: Izd. «SibAK»; 2013. Russian.

12. Belenichev IF, Mazur IA, Kucherenko LI. The Endothelium - Protective Effect of 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanic Acid : Effects on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Characteristics of the Endotheliocytes of the Cerebral Vessels of Animals with Cerebral Ischemia. Neurochemical Journal. 2013;7(4):296-302.

13. Belenichev IF, Kolesnik YuM, Malate-Aspartate Shunt in Neuronal Adaptation to Ischemic Conditions: Molecular-Biochemical Mechanisms of Activation and Regulation. Neurochemical Journal. 2012;6(1):22-8.

14. Cardoni A, Pasini E. Insght into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J. 1999;1:40-8.

15. Guidelihes on management of stable angina pectorals

- The Task Force on the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2006;27:1341-81.

16. Taegtmeyer H, King LM, Jones BE. Energy sub-strate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy. Am. J. Cardiol. 1998;82:54-68.

17. Goryacheva AA, Khadartsev AA. Osobennosti prime-neniya mildronata u bol'nykh miokardiodistrofiey. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2007;2:201-2. Russian.

УДК 546.41+546.56:616-009.12.001.6 DOI 10.12737/5006

ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ

МЕДНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

В.Б. БРИН***, К.Г. МИТЦИЕВ*, А.К. МИТЦИЕВ**, О.Т. КАБИСОВ*

Институт биомедицинских исследований ВНЦ РАН и РСО-Алания, ул. Пушкинская, 40, г. Владикавказ, Россия, 362019,

тел:. +7 (8672) 53-76-61, e-mail: vbbrin@yandex.ru **ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России, ул. Пушкинская, 40, г. Владикавказ, Россия, 362019, тел.: +7 (8672) 53-76-61, e-mail: digur1985@mail.ru

Аннотация. Хроническое отравление сульфатом меди приводит к формированию гемодинамических нарушений, что проявляется в виде повышения среднего артериального давления у экспериментальных животных, наряду с этим отмечается снижение показателей насосной функции сердца. Увеличение частоты сердечных сокращений у экспериментальных животных в условиях хронической медной интоксикации носит компенсаторный характер и направлено на поддержание уровня минутного объема крови. Выявленное увеличение адренореактивности сердечно-сосудистой системы у животных изолировано получавших только сульфат меди, по-видимому, связано с изменением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. В условиях экспериментальной гиперкальциемии токсические эффекты меди на сердечно-сосудистую систему приобретают более выраженный характер, что, вероятно, связано с увеличением абсорбции металла в желудочно-кишечном тракте. Сульфат меди на фоне внутрижелудочного введения витамина D3 приводит к еще большему угнетению сократительной функции сердца, по сравнению с показателями группы животных получавших только ксенобиотик. Несмотря на значительное снижение уровня сердечного индекса, формируется выраженная артериальная гипертензия, связанная с мощным приростом удельного периферического сосудистого сопротивления. Влияние сульфата меди на адренореактивность сердечно-сосудистой системы у животных с экспериментальной моделью гиперкальциемии носит более выраженный характер.

Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, гиперкальциемия, сульфат меди, кальцитриол.