CC BY
142
УДК 616.248-053.2-08-035:615.015 001 10.20538/1682-0363-2017-2-20-31
Для цитирования: Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (2): 20-31
Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы
Балаболкин И.И.1, Булгакова В.А.1, Пинелис В.Г.1, Тюменцева Е.С.2
1 Национальный научно-практический центр здоровья детей (ННПЦЗД) Россия, 119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 2/1
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова (РНИМУ им. Н.И. Пирогова)
Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1
РЕЗЮМЕ
Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неадекватном лечении может значительно снижать качество жизни пациентов. В данной статье представлен обзор современных научных исследований, посвященных изучению генетической детерминированности ответа на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, р2-агонистами короткого действия и антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных бронхиальной астмой. Рассматривается вклад генетических факторов в вариабельность терапевтического ответа пациентов на каждый класс указанных противоастматических лекарственных средств. Приводятся данные об участии аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы и толерантностью к терапии р2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами. В исследованиях установлена ассоциация генотипа Gly16Gly гена р2-адренергического рецептора со сниженным эффектом бронхолитической терапии р2-адреномиметиками короткого действия. Показано, что различный ответ на антилейкотрие-новые препараты может быть связан с полиморфизмом промотора гена ALOX5. На основании обзора исследований сделан вывод о том, что полиморфные варианты генов могут изменять ответ больных бронхиальной астмой на проводимую терапию и их определение может быть использовано для предсказания индивидуальной реакции на конкретные противоастматические медикаментозные средства. Авторы считают, что проведение фармакогенетического тестирования может помочь идентифицировать пациентов, торпидных к лечению.
Ключевые слова: бронхиальная астма, генотип, полиморфизм, р2-адренорецепторы, глюкокортико-идные рецепторы, 5-липооксигеназа, Cys-LT (цистеинил-лейкотриены), вариабельность терапевтического ответа.
ВВЕДЕНИЕ
Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, клинически проявляемое обратимой бронхиальной обструкцией, возникновение которого связано с воздействием генетических детерминант, прежде всего атопии, и средовых (эпигенетиче-
Н Булгакова Виля Ахтямовна, e-mail: irvilbulgak@mail.ru.
ских) факторов. В развитии аллергической (ато-пической) БА ключевая роль принадлежит изменениям в системе врожденного и адаптивного иммунитета, приводящим к формированию ТЬ2 профиля цитокинового ответа, ассоциированного с активацией врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (1ЬС2) и дифференцировкой наивных С04 Т-лимфоцитов-хелперов в ТЬ2-лимфоциты, с последующим развитием 1§Б-сенсибилизации и
аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов [1].
БА характеризуется гетерогенностью клинических проявлений и их течения [2]. С учетом особенностей клинических и морфологических признаков астмы выделяются ее фенотипы (аллергическая, аспириновая, вирусиндуцированная, астма физического напряжения, тяжелая резистентная к терапии астма, ассоциированная с ожирением астма и др.) [3]. Установлено участие патофизиологических процессов на молекулярном уровне (эндотипов) в механизмах развития БА [4]. При проведении геномных исследований обнаружена сильная ассоциация диагноза БА с маркерами на хромосоме 17q21 [5]. К настоящему времени получены данные о связи с БА и сопутствующими этому заболеванию состояниями полиморфизма более 100 генов [6].
Генетические факторы в значительной мере определяют выраженность терапевтического ответа на лекарственные препараты [7]. Установлено, что ответ организма на лечение генетически детерминирован, при этом доля влияния генетических факторов составляет 20-95% [8]. Фармакогенети-ческие методы исследования позволяют выделить генетические различия, связанные с ответом на проводимую терапию у конкретных больных [9]. Необходимость проведения генетического исследования больных БА обусловливается также вариабельностью систем ферментов, участвующих в метаболизме противоастматических препаратов и наличия индивидуальной чувствительности к ним. Генотипирование - поиск клинически значимых полиморфизмов генов, осуществляющих кодирование изоферментов цитохрома Р450, транспортеров, рецепторов и др., может быть одним из инструментов, определяющих возможность проведения индивидуализированной терапии [10].
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Основными фармакологическими препаратами для лечения БА в настоящее время являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИнгГКС), ингибиторы (модификаторы) цистеиниловых лейкотриенов и агонисты Р2-адренорецепторов. БА как заболеванию свойственна широкая вариабельность в ответах организма пациентов на используемые для ее терапии указанные лекарственные средства. Это различие ответа на лечение у 60-80% пациентов может быть обусловлено влиянием генетических факторов и ассоциировано с генотипом больных [11]. В генах установлено наличие различных полиморфных локусов,
участвующих в реализации терапевтического эффекта противоастматических лекарственных препаратов. Полиморфные варианты генов могут изменять ответ больных БА на проводимую терапию, и определение их может быть использовано для предсказания индивидуальной реакции на конкретные медикаментозные средства. Проведение фармакогенетического обследования способствует оптимизации лекарственной терапии у больных БА и позволяет избежать нежелательных побочных явлений на используемые для лечения препараты.
Эффективность медикаментозной терапии при БА зависит от распределения и метаболизма лекарственных препаратов в организме, от изменений в органе-мишени (легких), возраста пациента и наследственной предрасположенности к болезни [12-13]. Анализ результатов фармакоге-нетических исследований детерминации ответа на лекарственные средства у больных БА свидетельствует о генетически обусловленной вариабельности терапевтического ответа на лечение ИнгГКС, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и агонистами ß2-адренорецепторов.
Ингаляционные глюкокортикостероиды
ИнгГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью [14]. Противовоспалительное действие связано со способностью тормозить синтез цитокинов, липидных медиаторов (лейкотриенов, простагландинов), уменьшать количество тучных клеток в тканях за счет торможения синтеза IL-3, ингибировать экскрецию медиаторов эозинофилами и тормозить процесс участия эозинофилов в формировании аллергического воспаления за счет ингибирования синтеза IL-5, GM-CSF и активации апоптоза эозинофи-лов. Глюкокортикостероиды обладают способностью тормозить синтез regulated on activation, normal t-cell expressed and Secreted (RANTES) в эпителиальных клетках дыхательных путей и секрецию ими провоспалительных цитокинов и ли-пидных медиаторов, уменьшать сосудистую проницаемость и продукцию слизи.
В настоящее время в клинической практике применяют формы ИнгГКС, содержащие молекулы бекламетазона дипропионата, будесонида, флутиказона пропионата, циклесонида, момета-зона фуроата [15]. ИнгГКС обладают высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и способностью продолжительно сохранять терапевтические концентрации их в тканях. Наибольшей противовоспалительной активностью обладает флутиказона пропионат и будесонид, более
выраженное сродство к рецепторам обнаружено у мометазона фуроата, будесонида и флутиказо-на пропионата.
Воздействие ГКС осуществляется через рецепторы, расположенные в цитоплазме клетки в связанном с белками состоянии. Проникнув через мембрану клетки, ГКС связываются с глюкокорти-коидными рецепторами (ОИ), высвобождающимися из мультипротеинового комплекса и перемещающимися затем в направлении ядра клетки, где участвуют в транскрипции генов. Чувствительность пациентов к экзогенным ГКС зависит от фарма-кокинетики препарата, его дозы, числа аффинных рецепторов, их функциональной активности (транслокации к ядру и транскрипции генов) [16].
Ген ОЯ локализован на хромосоме 5 (5931-932) [17]. Описаны несколько полиморфизмов в гене, кодирующем ОИ (ЫЯ3С1), связанных с изменением чувствительности к ГКС. Одним из наиболее изученных является однонуклеотидный полиморфизм Вс11 гена ОЯ, играющий важную роль в ответе на ГКС [18, 19].
У пациентов с различными генотипами полиморфизма Вс11 гена ОЯ более легкие клинические проявления БА установлены у лиц с генотипом СС в сравнении с пациентами, имеющими О-ал-лель (генотипы СО и ОО); при тяжелом течении БА у девочек чаще встречается генотип ОО, чем при легком течении болезни [20].
Полиморфизм 1220А>О гена ОЯ, приводящий к замене аспарагина на серин в позиции 363, ассоциирован с измененной чувствительностью к кортикостероидам [21]. Установлено, что гомо-зиготность для аллеля О в гене ОЯ ассоциируется с более выраженным улучшением показателя ОФВ1 у больных со среднетяжелым и тяжелым обострением БА, получившим терапию высокими дозами ИнгГКС [22].
БгеАег et а1. впервые выявили гетерогенность терапевтического ответа на ИнгГКС; по их данным, у 1/3 больных с БА отсутствовал прирост показателя ОФВХ и снижение выраженности реакции на метахолин при увеличении дозы препарата [23]. У пациентов с БА разных возрастов отмечена вариабельность терапевтического ответа на лечение ИнгГКС: от достижения полного контроля до частичного контроля и уменьшения выраженности ее симптомов. При этом у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БА положительный эффект лечения ИнгГКС наблюдается на 5-7-й день лечения в виде уменьшения симптомов астмы и количества используемых ингаляционных Р2-агонистов короткого действия. Нормализация показателя ОВФХ к 3-й нед лече-
ния происходит у 91,8% больных с тяжелым и у 100% со среднетяжелым течением астмы. Через 3 мес лечения ИнгГКС частота обострений БА уменьшается в 3,6 раза. Число госпитализаций больных по поводу обострения БА, получавших регулярное лечение ИнгГКС, уменьшилось в 2,4 раза, чем среди пациентов, получавших их периодически. У небольшого количества пациентов (1-10 : 10 000 больных БА) отмечается отсутствие терапевтического эффекта на проводимое ими лечение ИнгГКС. Такие пациенты считаются стероидрезистентными, или нечувствительными, к глюкокортикостероидам больными БА.
Стероидрезистентные пациенты имеют сниженные иммунные ответы на ГКС со стороны Т-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов [24]. Для пациентов с тяжелой БА характерна низкая аффинность рецепторов к ГКС [25]. Показана ассоциативная связь полиморфного маркера С589Т гена 1Ь-4 с резистентностью к ИнгГКС у больных БА [26]. Идентифицирован вариант гена БСЕЯ2, кодирующий низкоаффинный рецептор 1§Е, ассоциированный с обострениями БА на фоне применения ИнгГКС: риск обострения у больных, получающих лечение, несмотря на наличие про-тективного эффекта у этих препаратов, связан с заменой аденина гуанином в интроне 9 этого гена [27].
Выявлена ассоциация между полиморфизмом гена СЯНЯ1, кодирующего рецептор кортикотро-пин-рилизинг-гормона, с ответом на ИнгГКС, оцененным с помощью параметров легочной функции как у взрослых, так и у детей с БА: замена О на Т в интроне 2 гена ассоциирована с увеличением показателя ОВФх в 1,5 раза [28]. Обнаруженный эффект ИнгГКС связывают с большой структурной инверсией, затрагивающей хромосомный участок, где находится ген СЯНЯ1, но не в связи с полиморфизмом этого гена [29].
При изучении генетических факторов, определяющих индивидуальные вариации терапевтического ответа в отношении применения ИнгГКС, помимо ассоциативного анализа проводились также и экспрессивные исследования [30]. Последние выполнены на основе предиктивной способности профилей генной экспрессии в отношении предсказания категории чувствительности к ИнгГКС - для 15 генов точность предсказания составила 84%.
Результаты обследования пациентов в нашей клинике показали, что тяжелое течение БА с развитием резистентности к лечению ИнгГКС сопровождается выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, сохраняющимися
на фоне терапии, и ассоциировано с генами ADRв2*46GG, ADRв2*79GG, CYP2D6*1934GG, CYP2D6*1934GA [22, 31]. Также установлено, что генотипы Л0КР2*46ЛЛ, ЛОКР2*46ЛО, Л0КР2*79СС, СУР206*1934Л ассоциированы с низким уровнем развития резистентности к терапии ИнгГКС у больных атопической БА.
Антагонисты в-адренорецепторов
Селективные агонисты в2-адренорецепторов короткого действия находят широкое применение для оказания неотложной помощи при острой БА. Назначение ингаляционных в2-агонистов способствует быстрому купированию возникших симптомов БА и восстановлению бронхиальной проходимости. К в2-агонистам короткого действия относят сальбутамол (вентолин), феноте-рол (беротек), тербутамин. Дюрантые в2-агонисты (сальметерол, формотерол) находят применение для проведения базисной противовоспалительной терапии в сочетании с ИнгГКС [15].
Терапевтический эффект в2-агонистов реализуется через в2-адренорецепторы, которые присутствуют в гладкомышечных, эпителиальных и железистых клетках дыхательных путей, а также представлены на лимфоцитах, макрофагах и других клетках. Активация в2-адренергических рецепторов вызывает бронходилатирующее действие, тормозит высвобождение медиаторов из провоспалительных клеток, снижает проницаемость капилляров, повышает мукоцилиарный клиренс. При длительном применении высоких доз в2-агонистов может отмечаться снижение чувствительности к ним рецепторов (десенсити-зация), приводящее к возникновению толерантности к препарату. Снижение чувствительности адренорецепторов к в2-агонистам связано с полиморфизмом гена ADRP2, изменениями аминокислотной последовательности в этом гене [32, 33]. Ген ADRP2 располагается на длинном плече хромосомы 5 рядом с кластером генов, кодирующих цитокины и глюкокортикоидный рецептор. Идентифицировано 19 однонуклеотидных (точечных) замен в кодирующей и промоторной области этого гена, из них четыре замены в аминокислотной последовательности в кодирующей части гена ADRP2 Существенную значимость имеет замена в 46-м нуклеотиде азотистого основания аденина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты аргинина на глицин в 16-й позиции (Лг§1601у) [32]. Указанная замена находится на участке гена, кодирующем три первых трансмембранных домена рецептора, при этом один из них является лигандсвязывающим. Полиморфизм
Arg16Gly связан с десенситизацией рецептора. Рецептор, имеющийся в структуре Gly16Gly, в большей степени подвержен десенситизации эндогенными катехоламинами в сравнении с рецептором, имеющим в своей структуре Arg16Arg или Arg16Gly [33].
У пациентов с БА выявлена вариабельность ответа на применение ß2-агонистов [34]. Отсутствие терапевтического ответа на ингаляционные ß2-агонисты у больных БА связывают с аллелем Gly (генотипы Arg/Gly и Gly/Gly) в положении 16 гена ADRß2 [35].
Наиболее выраженный ответ на однократное введение ß2-адреномиметика выявлен в группе пациентов, гомозиготных по Arg в положении 16 (Arg16Arg), по сравнению с гомозиготами по Gly в данном положении (генотип Gly16Gly) [36], что совпадает с результатами обследования 208 детей с различными формами атопической БА в нашей клинике [37]. У этих больных выявлена ассоциация генотипа Gly16Gly гена ADRß2 с недостаточным эффектом бронхолитической терапии ß2-адреномиметиками короткого действия; также установлено участие аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением БА и толерантностью к терапии как ß2-адреномиметиками, так и ИнгГКС.
Существует мнение, что количество рецепторов Gly16 у больных БА может быть снижено вследствие возможного воздействия эндогенных катехоламинов, что, вероятно, и является причиной низкого бронхоспазмолитического ответа на начальную дозу ß2-агониста [36].
Полиморфизм гена ADRß2 в локусе 16 рассматривается как значимый генетический предиктор тахифилаксии к ß2-агонистам [38]. Установлено, что аллель ADRß2*16Gly ассоциирован с ночной и более тяжелой БА и у этих пациентов отмечена большая зависимость от ГКС [39]. По мере увеличения тяжести течения астмы количество пациентов с хорошим ответом на ß2-адреномиме-тики короткого действия уменьшается, а число пациентов с недостаточным ответом на лечение ими увеличивается [40]. Выявление у больных БА полиморфных вариантов гена ß2-адренорецепто-ра дает возможность прогнозировать эффективность лечения ß2-агонистами короткого действия.
Модификаторы лейкотриенов
В развитии аллергического воспаления дыхательных путей при БА принимают участие различные провоспалительные клетки и медиаторы, среди них цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4, LTB4).
Существуют три основные фермента, участвующие в синтезе лейкотриенов: 5-оксилипогеназа, ЬТС4-синтетаза, отвечающая за продукцию ци-стеинил-лейкотриена С4, и ЬТА4-гидролаза, участвующая в синтезе цистеинил-лейкотриена В4. В образовании всех типов цистеинил-лейкотриенов участвует 5-липооксигеназа (АЬ0Х5). Установлено, что при ингибировании данного фермента лекарственными препаратами происходит улучшение ряда показателей у больных БА [41].
Ген 5-липооксигеназы (ЛLOX5) кодирует фермент арахидонат 5-липоксигеназу, который является ключевым ферментом в биосинтезе лейкотри-енов и липоксинов [42]. Цистеинил-лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты под воздействием 5-липоксигеназы. Лейкотриены (ЛТ) обладают выраженным провоспалительным действием и вызывают бронхоспазм, повышенное образование слизи, стимулируют приток эо-зинофилов и других провоспалительных клеток в дыхательные пути, повышают проницаемость кровеносных сосудов. [41]. Большинство патологических эффектов ЛТ при БА реализуется через активацию специфических цистеиниловых рецепторов (СуБ-ЬТ), экспрессируемых на тучных клетках, моноцитах, макрофагах, эозинофи-лах, базофилах, гладкомышечных клетках, Т- и В-лимфоцитах, эндотелиальных клетках и бронхиальных фибробластах. Предупредить развитие воспалительной реакции, опосредуемой ЛТ, можно, заблокировав СуБЬ-И-рецепторы (убрав точку приложения действия ЛТ, обусловливающую бронхоспазм) или ингибировав 5-липоксигеназу (изначально предотвратив продукцию активных ЛТ) [43].
Ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон) прерывает цепочку выработки ЛТ на начальных этапах. Механизм терапевтического действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) связан с противодействием эффектам ЛТ на уровне их рецепторов. Так, монтелукаст является специфическим конкурентным антагонистом рецепторов типа 1 цистеинил-лейкотриенов (СуБ-ЬТ1 рецепторов) в дыхательных путях [44]. Наличие специфического и обратимого антагонизма к ЛТ рецепторам является определяющим для достижения противовоспалительного и бронходилатирую-щего эффектов у пациентов с БА. Монтелукаст способствует также снижению и такого маркера воспаления дыхательных путей, как оксид азота в выдыхаемом воздухе (№0ехЬ) [45].
По данным контролируемого исследования 336 пациентов 6-14 лет, страдающих БА, с ис-
ходным значением ОФВХ 50-85% от должной величины терапия монтелукастом в течение 8 нед способствовала значительному приросту ОФВГ Также отмечено снижение частоты обострений БА, уменьшение потребности в ингаляционных Р2-симпатомиметиках и повышение качества жизни этих пациентов [46].
Результаты исследования 689 больных перси-стирующей БА в возрасте 2-5 лет показали, что применение монтелукаста способствовало значительному снижению частоты дневных и ночных симптомов астмы, а также снизило потребность в использовании ГКС [47].
При исследовании эффективности монтелу-каста у 549 пациентов в возрасте 2-5 лет с ви-русиндуцированной БА установлено, что его применение снижает частоту эпизодов обструкции бронхов на 32%. При этом среднее количество обострений астмы за 1 год уменьшилось в 1,6 раз; также отмечено увеличение продолжительности ремиссии болезни и снижение частоты применения глюкокортикостероидов [48].
Результаты исследования о влиянии монтелу-каста на клинические проявления и показатели аллергического воспаления у 41 пациента 6-15 лет с атопической БА, проведенного в нашей клинике, показали положительный терапевтический эффект у 35 (85,4%) больных, который проявлялся исчезновением симптомов, уменьшением потребности в ингаляционных Р2-агонистах, улучшением бронхиальной проходимости, повышением толерантности к физической нагрузке, снижением частоты обострений [49]. При этом у 64,4% пациентов с БА, пролеченных монтелу-кастом, выявлено снижение содержания ]Ч0ехЬ (р < 0,02; медиана 7 ррЬ; 25-й перцентиль - 5,3 ррЬ; 75-й перцентиль - 25 ррЬ). Сочетанное использование монтелукаста с ИнгГКС позволило снизить дозу последних в два раза [49].
При своей высокой эффективности и безопасности модификаторы ЛТ (антилейкотриеновые препараты) могут быть гетерогенны по терапевтическому эффекту, что связывается с возможным полиморфизмом генов, участвующих в их метаболизме.
В гене ЛЬОХ5 выявлен полиморфизм вариабельного числа тандемных повторов (У№ТИ) шестинуклеотидного мотива [5'-ОООСОО-3'], варьирующего 2-8 раз. [42]. Показано, что различный ответ на антилейкотриеновые препараты может быть связан с полиморфизмом переменного числа тандемных повторов (У№ТИ) промотора ЛЬОХ5 [50]. Этот полиморфизм обусловлен вариабельностью числа мотивов связывания
транс-фактора Бр1 ОООСОО. Наиболее часто промотор гена содержит пять таких мотивов, и снижение их числа приводит к уменьшению активности промотора. Если число мотивов падает до трех, то активность промотора снижается, и это оказывает влияние на ответ на лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов.
Позже было подтверждено, что промоторные полиморфизмы ЛЬОХ5 имеют четкое влияние на эффективность лечения монтелукастом атопиче-ской БА и генетическое исследование может выявить тех пациентов, которые способны эффективно ответить на терапию. Лечение монтелукастом снижает риск возникновения обострений БА у носителей мутантного варианта (четыре копии повтора по сравнению с гомозиготами дикого типа) гена 5-липоксигеназы (АЬ0Х5) [51]. В другом исследовании выявлена обратная зависимость: монтелукаст снижает количество обострений БА, улучшает показатели ОФВх и способствует снижению частоты приема в2-агонистов у пациентов с генотипами, гомозиготными по аллелю с пятью повторами (5/5) или гетерозиготными -с четырьмя повторами (4/5), но не 4/4 [52].
Обнаружена несинонимическая замена О1999Л (Лг§31201у) гена 8ЬС02Б1 (кодирует переносчика органических анионов), ассоциированная с варьированием симптомов БА и сывороточного уровня монтелукаста. Оба эти показателя выше у индивидуумов, гомозиготных по 312И, чем гетерозиготных. Продукт гена 8ЬС02Б1 экспресси-руется в желудочно-кишечном тракте, в связи с этим можно полагать, что он связан с фармако-кинетикой монтелукаста и таким путем влияет на его терапевтический ответ [53].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фармакогенетическое исследование позволит врачу оценить характер генетических различий с учетом результативности медикаментозного лечения, на этой основе провести оптимальный подбор лекарственных препаратов и осуществить индивидуализированный подход к продолжению терапии пациента [54]. Использование результатов фармакогенетического тестирования при назначении лечения может способствовать снижению финансовых затрат на одного больного [55].
Среди причин вариабельности ответа на фармакотерапию у пациентов с бронхиальной астмой существенное значение имеет генетическая изменчивость, проявляемая полиморфизмом генов. Диагностический поиск клинически значимых полиморфных вариантов генов рецепторов ОИ, ЛОКР2, ЛЬОХ5, определяющих чувствительность
к основным классам фармакотерапии атопиче-ской бронхиальной астмы, может помочь идентифицировать пациентов, торпидных к лечению.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Статья подготовлена в рамках реализации научно-исследовательской программы ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, комплексная тема № 01201156060.
ЛИТЕРАТУРА
1. Muraro A., Lemanske R.F.Jr., Hellings P.W., Akdis C.A., Bieber T., Casale T.B., Jutel M., Ong P.Y., Poulsen L.K., Schmid-Grendelmeier P., Simon H.U., Seys S.F., Agache I. Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology // J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (5): 1347-1358. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.010.
2. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes // Allergy. 2012; 67 (7): 835-846. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x.
3. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012; 18 (5): 716-725. DOI: 10.1038/nm.2678.
4. Lotvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J. Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (2): 355-360. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.037.
5. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L., Dixon A.L., Strachan
D., Heath S., Depner M., von Berg A., Bufe A., Rietschel
E. et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. 2007; 448 (7152): 470-473. DOI: 10.1038/nature06014.
6. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov Med. 2011; 11 (56): 35-45.
7. Miller S.M., Ortega V.E. Pharmacogenetics and the development of personalized approaches for combination therapy in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13 (5): 443-452. DOI: 10.1007/s11882-013-0372-x.
8. Evans W., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 538-549. DOI: 10.1056/NEJMra020526.
9. Ortega V.E., Meyers D.A., Bleecker E.R. Asthma pharma-cogenetics and the development of genetic profiles for personalized medicine // Pharmgenomics Pers. Med. 2015; 8: 9-22. DOI: 10.2147/PGPM.S52846. eCollection 2015.
10. Кукес В.Г., Олефир В.Р., Прокофьев А.Б., Ших Е.В., Маринин В.Ф., Раменская Г.В., Хохлов А.Л., Журавлева М.В., Демченкова Е.Ю., Жестовская А.С., Руднев С.Г., Сычев Д.А., Румянцев Н.А., Александрова Т.В. Развитие персонализированной медицины в России: взгляд клинического фармаколога // Клиническая фармакология и терапия.. 2016; 25 (5): 14-17.
11. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma // Br. Med. Bull. 2000; 56 (4): 1054-1570.
12. Silverman E.S., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Baron R.M., Bolk S., Weiss S.T. and Drazen J.M. The pharmacogenetics of asthma: a candidate gene approach // The Pharmacogenomics J. 2001; 1 (1): 27-37.
13. Tse S.M., Tantisira K., Weiss S.T. The pharmacogenetics and pharmacogenomics of asthma therapy // Pharmacogenomics J. 2011; 11 (6): 383-392. DOI: 10.1038/ tpj.2011.46.
14. Barnes P.J. Glucocorticoids // Chem. Immunol. Allergy. 2014; 100: 3116. DOI: 10.1159/000359984. Epub 2014 May 22.
15. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2015: 144.
16. van Rossum E.F., van den Akker E.L. Glucocorticoid resistance // Endocr. Dev. 2011; 20: 127-136. DOI: 10.1159/000321234.
17. Panek M., Pietras T., Fabijan A., Milanowski M., Wiet-eska L., Gуrski P., Kuna P., Szemraj J. Effect of gluco-corticoid receptor gene polymorphisms on asthma phe-notypes // Exp. Ther. Med. 2013; 5 (2): 572-580. DOI: 10.3892/etm.2012.809.
18. Pietras T.I., Panek M., Tworek D., Oszajca K., Wujcik R., Gуrski P., Kuna P., Szemraj J. The Bcl I single nucleo-tide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study // Mol. Biol. Rep. 2011; 38 (6): 3953-3958. DOI: 10.1007/s11033-010-0512-5.
19. Cuzzoni E.I., de Iudicibus S., Bartoli F., Ventura A., De-corti G. Association between BclI polymorphism in the NR3C1 gene and in vitro individual variations in lymphocyte responses to methylprednisolone // Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 73 (4): 651-655. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04130.x.
20. Жданова М.В., Богданова М.А., Войтович А.Н., Ащеп-кова О.М., Журавская Е.Э., Трофимова Н.В., Новик Г.А., Ларионова В.И. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами BclI полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2007; 86 (4): 19-24.
21. DeRijk R.H.I., Schaaf M., de Kloet E.R. Glucocorticoid receptor variants: clinical implications // J. Steroid Bio-chem. Mol. Biol. 2002; 81 (2): 103-122.
22. Тюменцева Е.С. Структура и взаимодействие наследственных факторов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей // Российский педиатрический журнал. 2011; 5: 24-28.
23. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cher-niack R.M., Chinchilli V.M., Craig T.J., Dolovich M., Drazen J.M., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Mauger E., Peters S.P., Sorkness C.A. Asthma Clinical Research Network of the National Heart Lung, and Blood Institute. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2002; 109 (3): 410-418.
24. Adcock I.M., Ford P.A., Bhavsar P., Ahmad T., Chung K.F. Steroid resistance in asthma: mechanisms and treatment options // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8 (2): 171-178.
25. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in airway disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004; 1 (3): 264-268. DOI: 10.1513/pats.200402-014MS.
26. Stevens A., Ray D.W., Zeggini E., John S., Richards H.L., Griffiths C.E. M., Donn R. Glucocorticoid sensitivity is determined by a specific glucocorticoid receptor haplotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (2): 892-897.
27. Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J., Xu J., Richter B.G., Klanderman B.J., Litonjua A.A., Lazarus R., Rosenwasser L.J., Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2007; 120 (6): 1285-1291. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.09.005.
28. Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S., Palmer L.J., Lazarus R., Silverman E.K., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Richter B., Israel E., Wechsler M., Gabriel S., Altshuler D., Lander E., Drazen J., Weiss S.T. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids // Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (13): 1353-1359. DOI: 10.1093/hmg/ddh149.
29. Tantisira K.G., Lazarus R., Litonjua A.A., Klanderman B., Weiss S.T. Chromosome 17: association of a large inversion polymorphism with corticosteroid response in asthma // Pharmacogenet. Genomics. 2008; 18 (8): 733737. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fe6ebf.
30. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E., Bradfield J., Zink F., Mouy M., Helgadottir H., Gudmundsdottir A.S., Andrason H., Adalsteinsdottir A.E., Kristjansson K., Birkisson I., Arnason T., Andresdottir M., Gislason D., Gislason T., Gulcher J.R., Stefansson K. Profiling of genes expressed in peripheral blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (41): 14789-14794. DOI: 10.1073/pnas.0409904102.
31. Балаболкин И.И., Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Пинелис В.Г., Журкова Н.В., Тюменцева Е.Е., Баязутди-нова Г.М., Аверьянова Н.С. Генетические маркеры эффективности бронхоспазмолитической терапии детей, страдающихатопической бронхиальной астмой// Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 2: 53-58.
32. Васьковский Н.В., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Серебров В.Ю., Петровский Ф.И., Деев И.А. Роль полиморфизма гена Р2-адренергического рецептора в развитии бронхиальной астмы // Медицинская генетика. 2006; 1: 10-14.
33. Green S.A., Turki J., Innis M. and Liggett S.B. Ami-no-terminal polymorphisms of the human P2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. 1994; 33 (32): 9414-9419.
34. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A., Palmer L.J., Gibson N.A., Rye P., Landau L.I., Goldblatt J., le Souef P.N. P2-adrenoceptor Arg16Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children // Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (7): 1043-1048. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.02001.x.
35. Finkelstein Y., Bournissen F.G., Hutson J.R., Shannon M. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta-agonists in children with asthma: a me-ta-analysis // J. Asthma. 2009; 46 (9): 900-905. DOI: 10.3109/02770900903199961.
36. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., Solomon S., Er-ickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997; 100 (12): 3184-3188. DOI: 10.1172/ JCI119874.
37. Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Журкова Н.В., Вознесенская Н.И., Баязутдинова Г.М., Аверьянова Н.С., Балаболкин И.И., Пинелис В.Г. Полиморфизм гена Р2-адренергического рецептора и эффективность бронхо-литической терапии у детей с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (3): 35-39.
38. Wechsler M.E., Lehman E., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Boushey H.A., Deykin A., Fahy J.V., Sorkness C.A., Chinchilli V.M., Craig T.J., DiMango E., Kraft M., Leone F., Martin R.J., Peters S.P., Szefler S.J., Liu W., Israel E. National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // Am. J. Re-spir. Crit. Care Med. 2006; 173 (5): 519-526.
39. Pillai S.G., Chiano M.N., White N.J., Speer M., Barnes K.C., Carlsen K., Gerritsen J., Helms P., Lenney W., Silverman M., Sly P., Sundy J., Tsanakas J., von Berg A., Whyte M., Varsani S., Skelding P., Hauser M., Vance J., Pericak-Vance M., Burns D.K., Middleton L.T., Brews-ter S.R., Anderson W.H., Riley J.H. A genome-wide search for linkage to asthma phenotypes in the genetics of asthma international network families: evidence for a major susceptibility locus on chromosome 2p // Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14 (3): 307-316. Erratum in: Eur J Hum Genet. 2007; 15 (6): 714. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201532.
40. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С. Генетика атопи-ческих болезней у детей // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010; 4: 15-22.
41. Mashima R., Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives //
Redox Biol. 2015; 6: 297-310. DOI: 10.1016/j.re-dox.2015.08.006.
42. In K.H., Silverman E.S., Asano K., Beier D., Fischer A.R., Keith T.P., Serino K., Yandava C., de Sanctis G.T., Dra-zen J.M. Mutations in the human 5-lipoxygenase gene // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1999; 17 (1-2): 59-69. DOI: 10.1007/BF02737597.
43. Scadding G.W., Scadding G.K. Recent advances in antileu-kotriene therapy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (4): 370-376. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32833b-fa20.
44. Muijsers R.B., Noble S. Montelukast: a review of its therapeutic potential in asthma in children 2 to 14 years of age // Paediatr Drugs. 2002; 4 (2): 123-139. DOI: 10.2165/00128072-200204020-00005.
45. Ghiro L., Zanconato S., Rampon O., Piovan V., Pasqua-le M.F., Baraldi E. Effect of montelukast added to inhaled corticosteroids on fractional exhaled nitric oxide in asthmatic children // Eur. Respir J. 2002; 20 (3): 630-634.
46. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F., Becker A. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group // JAMA. 1998; 279 (15): 1181-1186.
47. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., Vermeulen J.H., LeSouef P., Santanello N., Michele T.M., Reiss T.F., Nguyen H.H., Bratton D.L. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years // Pediatrics. 2001; 108 (3): E48.
48. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (4): 315-322. DOI: 10.1164/rc-cm.200407-894OC.
49. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ляпунов А.В. Лукина О.Ф., Горюнов А.В., Гончарова Н.В., Реутова B.C. Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой // Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (5): 35-38.
50. Drazen J.M., Yandava C.N., Dube L., Szczerback N., Hip-pensteel R., Pillari A., Israel E., Schork N., Silverman E.S., Katz D.A., Drajesk J. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment // Nat. Genet. 1999; 22 (2): 168-170. DOI: 10.1038/9680.
51. Lima J.J., Zhang S., Grant A., Shao L., Tantisira K.G., Allayee H., Wang J., Sylvester J., Holbrook J., Wise R., Weiss S.T., Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (4): 379-385. DOI: 10.1164/rccm.200509-1412OC.
52. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Varillas D., Armentia A., Fernandez-Carvajal I., Jesus Alonso M., Diez I.. ALOX5 promoter genotype and response to montelukast in mod-
erate persistent asthma // Respir. Med. 2008; 102 (6): 857-861. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.01.011.
53. Mougey E.B., Lang J.E., Wen X., Lima J.J. Effect of citrus juice and SLCO2B1 genotype on the pharmacokinetics of montelukast // J. Clin. Pharmacol. 2011; 51 (5): 751-760. doi: 10.1177/0091270010374472.
54. Makeeva O.A., Markova V.V., Roses A.D., Puzyrev V.P. An epidemiologic-based survey of public attitudes to-
wards predictive genetic testing in Russia // Personalized Medicine. 2010; 7 (3): 291-300. DOI 10.2217/ pme.10.23.
55. Stallings S.C., Huse D., Finkelstein S.N., Crown W.H., Witt W.P., Maguire J., Hiller A.J., Sinskey A.J., Ginsburg G.S. A framework to evaluate the economic impact of pharmacogenomics // Pharmacogenomics. 2006; 7 (6): 853-862. DOI: 10.2217/14622416.7.6.853.
Поступила в редакцию 22.03.2017 Утверждена к печати 10.05.2017
Балаболкин Иван Иванович, д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, гл. науч. сотрудник, отделение пульмонологии и аллергологии, ННПЦЗД, г. Москва.
Булгакова Виля Ахтямовна, д-р мед. наук, гл. науч. сотрудник, отдел прогнозирования и планирования научных исследований, ННПЦЗД, г. Москва.
Пинелис Всеволод Георгиевич, д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник, лаборатория нейробиологии и фундаментальных основ развития мозга, ННПЦЗД, г. Москва.
Тюменцева Елена Станиславовна, д-р мед. наук, профессор кафедры молекулярной и клеточной генетики, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва.
(*) Булгакова Виля Ахтямовна, e-mail: irvilbulgak@mail.ru.
УДК 616.248-053.2-08-035:615.015 DOI 10.20538/1682-0363-2017-2-20-31
For citation: Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Pinelis V.G., Tyumentseva E.S. Pharmacogenetics and individualized approach to the therapy of bronchial asthma. Bulletin of Siberian Medicine. 2017; 16 (2): 20-31
Pharmacogenetics and individualized approach to the therapy of bronchial asthma
Balabolkin I.I.1, Bulgakova V.A.1, Pinelis V.G.1, Tyumentseva E.S.2
1 National Scientific and Practical Center of Children's Health 2/1, Lomonosovsky Av., Moscow, 119991, Russian Federation
2 Pirogov Russian National Research Medical University
1, Ostrovitianov Str, Moscow, 117997, Russian Federation
ABSTRACT
Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the airways. Ineffective treatment can significantly reduce the quality and duration of life of the patients. The article presents a review of current research devoted to the study of genetic determinism of the response to the treatment with inhaled corticosteroids, P2-agonists of short-effect and antagonists of leukotriene receptors in patients with bronchial asthma. The contribution of genetic factors to the variability of therapeutic response in patients in each class of these anti-asthmatic drugs is discussed in this article.
Data describing Gly16 allele participation in phenotype formation with poor bronchial asthma course and decreased effectiveness of P2-agonists therapy and inhaled glucocorticosteroids are also presented. The association of Gly16 genotype gene of P2-adrenergic receptor with the decreased effect of broncholith therapy of P2-adrenomimetric receptor of short effect has been determined in this study. It was shown that ALOX5 gene promotor polymorphism is linked with variations of response to antileukotriene drugs. Thus, it can be concluded that multiform gene variants can change the bronchial asthma patients' response to the conducted therapy and the genetic information can be used to determine the probable prognoses of individuals' reactions to definite anti-asthmatic remedies. The authors consider the pharmacogenetic test to help to identify the patients that are torpid to the treatment.
Key words: bronchial asthma, genotype, polymorphism, ß2-adrenoreceptor, glucocorticoid receptors, 5-lipoxygenase, Cys-LT (cysteinyl leukotriene), variability therapeutic response.
REFERENCES
1. Muraro A., Lemanske R.F.Jr., Hellings P.W., Akdis C.A., Bieber T., Casale T.B., Jutel M., Ong P.Y., Poulsen L.K., Schmid-Grendelmeier P., Simon H.U., Seys S.F., Agache I. Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology // J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (5): 1347-1358. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.010.
2. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes // Allergy. 2012; 67 (7): 835-846. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x.
3. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012; 18 (5): 716-725. DOI: 10.1038/nm.2678.
4. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J. Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (2): 355-360. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.037.
5. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L., Dixon A.L., Strachan
D., Heath S., Depner M., von Berg A., Bufe A., Rietschel
E. et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. 2007; 448 (7152): 470-473. DOI: 10.1038/nature06014.
6. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov Med. 2011; 11 (56): 35-45.
7. Miller S.M., Ortega V.E. Pharmacogenetics and the development of personalized approaches for combination therapy in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13 (5): 443-452. DOI: 10.1007/s11882-013-0372-x.
8. Evans W., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 538-549. DOI: 10.1056/NEJMra020526.
9. Ortega V.E., Meyers D.A., Bleecker E.R. Asthma pharma-cogenetics and the development of genetic profiles for personalized medicine // Pharmgenomics Pers. Med. 2015; 8: 9-22. DOI: 10.2147/PGPM.S52846. eCollection 2015.
10. Kukes V.G., Olefir V.R., Prokofev A.B., Shikh E.V., Marinin V.F., Ramenskaya G.V., Khokhlov A.L., Zhuravleva M.V., Demchenkova E.Yu., Zhestovskaya A.S., Rudnev S.G., Sychev D.A., Rumyantsev N.A., Aleksandrova T.V. Razvitie personalizirovannoy meditsiny v Rossii: vzglyad klinichesko-go farmakologa [The development of personalized medicine in Russia: the view of clinical pharmacologist] // Klinich-eskaya farmakologiya i terapiya - Clinical pharmacology and therapy. 2016; 25 (5): 14-17 (in Russian).
11. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma // Br. Med. Bull. 2000; 56 (4): 1054-1570.
12. Silverman E.S., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Baron R.M., Bolk S., Weiss S.T. and Drazen J.M. The pharmacogenetics of asthma: a candidate gene approach // The Pharmacogenomics J. 2001; 1 (1): 27-37.
13. Tse S.M., Tantisira K., Weiss S.T. The pharmacogenet-ics and pharmacogenomics of asthma therapy // Phar-macogenomics J. 2011; 11 (6): 383-392. DOI: 10.1038/ tpj.2011.46.
14. Barnes P.J. Glucocorticoids // Chem. Immunol. Allergy. 2014; 100: 311-316. DOI: 10.1159/000359984. Epub 2014 May 22.
15. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Bronkhial'naya astma u detey [Bronchial asthma in children]. M.: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo Publ., 2015: 144 (in Russian).
16. van Rossum E.F., van den Akker E.L. Glucocorticoid resistance // Endocr. Dev. 2011; 20: 127-136. DOI: 10.1159/000321234.
17. Panek M., Pietras T., Fabijan A., Milanowski M., Wiet-eska L., Gyrski P., Kuna P., Szemraj J. Effect of gluco-corticoid receptor gene polymorphisms on asthma phe-notypes // Exp. Ther. Med. 2013; 5 (2): 572-580. DOI: 10.3892/etm.2012.809.
18. Pietras T.I., Panek M., Tworek D., Oszajca K., Wujcik R., Gyrski P., Kuna P., Szemraj J. The Bcl I single nucleo-tide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study // Mol. Biol. Rep. 2011; 38 (6): 3953-3958. DOI: 10.1007/s11033-010-0512-5.
19. Cuzzoni E.I., de Iudicibus S., Bartoli F., Ventura A., De-corti G. Association between BclI polymorphism in the NR3C1 gene and in vitro individual variations in lymphocyte responses to methylprednisolone // Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 73 (4): 651-655. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04130.x.
20. Zhdanova M.V., Bogdanova M.A., Voytovich A.N., Ash-chepkova O.M., Zhuravskaya E.E., Trofimova N.V., No-vik G.A., Larionova V.I. Osobennosti techeniya bronkhi-al'noy astmy u detey s razlichnymi genotipami BclI poli-morfizma gena glyukokortikoidnogo retseptora [Features of bronchial BA in children with various genotypes of BCL1 -polymorphism of the glucocorticoid receptor] // Pediatri-ya im. G.N. Speranskogo - Journal «Pediatria» named after G.N. Speransky. 2007; 8 6 (4): 19-24 (in Russian).
21. DeRijk R.H.I., Schaaf M., de Kloet E.R. Glucocorticoid receptor variants: clinical implications // J. Steroid Bio-chem. Mol. Biol. 2002; 81 (2): 103-122.
22. Tyumentseva E.S. Struktura i vzaimodeystvie nasledstvennykh faktorov predraspolozhennosti k razvitiyu atopicheskikh bolezney u detey [Efficacy genetic markers of broncholytic therapy in children with atopic bronchial asthma] // Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal - Russian Pediatric Journal. 2011; 5: 24-28 (in Russian).
23. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cher-niack R.M., Chin chilli V.M., Craig T.J., Dolovich M., Drazen J.M., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lazarus S.C., Lemans-ke R.F.Jr., Mauger E., Peters S.P., Sorkness C.A. Asthma Clinical Research Network of the National Heart Lung, and Blood Institute. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2002; 109 (3): 410-418.
24. Adcock I.M., Ford P.A., Bhavsar P., Ahmad T., Chung K.F. Steroid resistance in asthma: mechanisms and treatment options // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8 (2): 171-178.
25. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in airway disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004; 1 (3): 264-268. DOI: 10.1513/pats.200402-014MS.
26. Stevens A., Ray D.W., Zeggini E., John S., Richards H.L., Griffiths C.E. M., Donn R. Glucocorticoid sensitivity is determined by a specific glucocorticoid receptor haplotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (2): 892-897.
27. Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J., Xu J., Richter B.G., Klanderman B.J., Litonjua A.A., Lazarus R., Rosenwasser L.J., Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2007; 120 (6): 1285-1291. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.09.005.
28. Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S., Palmer L.J., Lazarus R., Silverman E.K., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Richter B., Israel E., Wechsler M., Gabriel S., Altshuler D., Lander E., Drazen J., Weiss S.T. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids // Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (13): 1353-1359. DOI: 10.1093/hmg/ddh149.
29. Tantisira K.G., Lazarus R., Litonjua A.A., Klanderman B., Weiss S.T. Chromosome 17: association of a large inversion polymorphism with corticosteroid response in asthma // Pharmacogenet. Genomics. 2008; 18 (8): 733737. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fe6ebf.
30. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E., Bradfield J., Zink F., Mouy M., Helgadottir H., Gudmundsdottir A.S., Andrason H., Adalsteinsdottir A.E., Kristjansson K., Birkisson I., Arnason T., Andresdottir M., Gislason D., Gislason T., Gulcher J.R., Stefansson K. Profiling of genes expressed in peripheral blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (41): 14789-14794. DOI: 10.1073/pnas.0409904102.
31. Balabolkin I.I., Bryantseva O.N., Tikhomirov E.E., Pine-lis V.G., Zhurkova N.V., Tyumentseva E.E., Bayazut-dinova G.M., Aver'yanova N.S. Geneticheskie markery effektivnosti bronkhospazmoliticheskoy terapii detey, stradayushchikh atopicheskoy bronkhial'noy astmoy [Efficacy genetic markers of broncholytic therapy in children with atopic bronchial asthma] // Immunopatologi-
ya, allergologiya, infektologiya - Immunopathology, allergology, infectology. 2008; 2: 53-58 (in Russian).
32. Vas'kovskiy N.V., Ogorodova L.M., Freydin M.B., Sere-brov V.Yu., Petrovskiy F.I., Deev I.A. Rol' polimorfizma gena ß2-adrenergicheskogo retseptora v razvitii bronkhial'noy astmy [The role of ß2-adrenoceptor polymorphism in bronchial asthma development] // Meditsinskaya ge-netika - Medical Genetics. 2006; 1: 10-14 (in Russian).
33. Green S.A., Turki J., Innis M. and Liggett S.B. Ami-no-terminal polymorphisms of the human ß2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. 1994; 33 (32): 9414-9419.
34. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A., Palmer L.J., Gibson N.A., Rye P., Landau L.I., Goldblatt J., le Souef P.N. ß2 adrenoceptor Arg16Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children // Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (7): 1043-1048. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.02001.x.
35. Finkelstein Y., Bournissen F.G., Hutson J.R., Shannon M. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta- agonists in children with asthma: a me-ta-analysis // J. Asthma. 2009; 46 (9): 900-905. DOI: 10.3109/02770900903199961.
36. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., Solomon S., Er-ickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997; 100 (12): 3184-3188. DOI: 10.1172/ JCI119874.
37. Bryantseva O.N., Tikhomirov E.E., Zhurkova N.V., Voz-nesenskaya N.I., Bayazutdinova G.M., Aver'yanova N.S., Balabolkin I.I., Pinelis V.G. Polimorfizm gena ß2-adrener-gicheskogo retseptora i effektivnost' bronkholiticheskoy terapii u detey s bronkhial'noy astmoy [Polymorphism of the gene of ß2-adrenergic receptor and efficiency of the broncholytic therapy among children with bronchial asthma] // Pediatricheskaya farmakologiya - Pediatric pharmacology. 2007; 4 (3): 35-39 (in Russian).
38. Wechsler M.E., Lehman E., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Boushey H.A., Deykin A., Fahy J.V., Sorkness C.A., Chinchilli V.M., Craig T.J., DiMango E., Kraft M., Leone F., Martin R.J., Peters S.P., Szefler S.J., Liu W., Israel E. National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // Am. J. Re-spir. Crit. Care Med. 2006; 173 (5): 519-526.
39. Pillai S.G., Chiano M.N., White N.J., Speer M., Barnes K.C., Carlsen K., Gerritsen J., Helms P., Lenney W., Silverman M., Sly P., Sundy J., Tsanakas J., von Berg A., Whyte M., Varsani S., Skelding P., Hauser M., Vance J., Pericak-Vance M., Burns D.K., Middleton L.T., Brews-ter S.R., Anderson W.H., Riley J.H. A genome-wide search for linkage to asthma phenotypes in the genetics of asthma international network families: evidence for a major susceptibility locus on chromosome 2p // Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14 (3): 307-316. Erratum in: Eur J Hum
Genet. 2007; 15 (6): 714. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201532.
40. Balabolkin I.I., Tyumentseva E.S. Genetika atopicheski-kh bolezney u detey [Genetic aspects of atopic diseases in children] // Vestnik Rossiyskoi akademii meditsinskikh nauk. 2010; 4: 15-22 (in Russian).
41. Mashima R., Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives // Redox Biol. 2015; 6: 297-310. DOI: 10.1016/j.re-dox.2015.08.006.
42. In K.H., Silverman E.S., Asano K., Beier D., Fischer A.R., Keith T.P., Serino K., Yandava C., de Sanctis G.T., Dra-zen J.M. Mutations in the human 5-lipoxygenase gene // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1999; 17 (1-2): 59-69. DOI: 10.1007/BF02737597.
43. Scadding G.W., Scadding G.K. Recent advances in antileu-kotriene therapy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (4): 370-376. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32833b-fa20.
44. Muijsers R.B., Noble S. Montelukast: a review of its therapeutic potential in asthma in children 2 to 14 years of age // Paediatr Drugs. 2002; 4 (2): 123-139. DOI: 10.2165/00128072-200204020-00005.
45. Ghiro L., Zanconato S., Rampon O., Piovan V., Pasquale M.F., Baraldi E. Effect of montelukast added to inhaled corticosteroids on fractional exhaled nitric oxide in asthmatic children // Eur. Respir J. 2002; 20 (3): 630-634.
46. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F., Becker A. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group // JAMA. 1998; 279 (15): 1181-1186.
47. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., Vermeulen J.H., Le-Souef P., Santanello N., Michele T.M., Reiss T.F., Nguyen H.H., Bratton D.L. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years // Pediatrics. 2001; 108 (3): E48.
48. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2005; 171 (4): 315-322. DOI: 10.1164/rc-cm.200407-8940c.
49. Balabolkin I.I., Smirnov I.E., Lyapunov A.V. Lukina O.F., Goryunov A.V., Goncharova N.V., Reutova B.C. Effek-tivnost' lecheniya montelukastom detey s bronkhial'noy astmoy [Efficiency of montelukast treatment of the children, suffering from bronchial asthma] // Voprosy sovremennoy pediatrii - Current pediatrics. 2006; 5 (5): 35-38 (in Russian).
50. Drazen J.M., Yandava C.N., Dubé L., Szczerback N., Hip-pensteel R., Pillari A., Israel E., Schork N., Silverman E.S., Katz D.A., Drajesk J. Pharmacogenetic association between AL0X5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment // Nat. Genet. 1999; 22 (2): 168-170. DOI: 10.1038/9680.
51. Lima J.J., Zhang S., Grant A., Shao L., Tantisira K.G., Allayee H., Wang J., Sylvester J., Holbrook J., Wise R., Weiss S.T., Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (4): 379-385. DOI: 10.1164/rccm.200509-1412OC.
52. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Varillas D., Armentia A., Fernandez-Carvajal I., Jesus Alonso M., Diez I.. AL0X5 promoter genotype and response to montelukast in moderate persistent asthma // Respir. Med. 2008; 102 (6): 857-861. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.01.011.
53. Mougey E.B., Lang J.E., Wen X., Lima J.J. Effect of citrus juice and SLCO2B1 genotype on the pharmacokinetics of montelukast // J. Clin. Pharmacol. 2011; 51 (5): 751-760. doi: 10.1177/0091270010374472.
54. Makeeva O.A., Markova V.V., Roses A.D., Puzyrev V.P. An epidemiologic-based survey of public attitudes towards predictive genetic testing in Russia // Personalized Medicine. 2010; 7 (3): 291-300. DOI 10.2217/ pme.10.23.
55. Stallings S.C., Huse D., Finkelstein S.N., Crown W.H., Witt W.P., Maguire J., Hiller A.J., Sinskey A.J., Ginsburg G.S. A framework to evaluate the economic impact of pharmacogenomics // Pharmacogenomics. 2006; 7 (6): 853-862. DOI: 10.2217/14622416.7.6.853.
Received March 22.2017 Accepted May 10.2017
Balabolkin Ivan I., DM, Professor, Corresponding Member of RAS, Chief Scientific Researcher, Department of Pulmonology and Allergology, National Scientific and Practical Center of Children's Health, Moscow, Russian Federation.
Bulgakova Vilya A., DM, Chief Scientific Researcher, Department of Frecasting and Planning of Scientific Research, National Scientific and Practical Center of Children's, Moscow, Russian Federation.
Pinelis Vsevolod G., DM, Professor, Chief Scientific Researcher, Laboratory of Neurobiology and of the Fundamentals of Brain Development, National Scientific and Practical Center of Children's Health, Moscow, Russian Federation.
Tyumentseva Elena S., DM, Professor, Department of Molecular and Cellular Genetics of Medico-biological Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation.
(*) Bulgakova Vilya A., e-mail: irvilbulgak@mail.ru.
