CC BY
70
Онкология
CHARACTERISTICS OF THE KRAS GENE MUTATIONS IN COLORECTAL CANCER IN THE SOUTH OF RUSSIA
O.I. Kit, Yu.A. Gevorkyan, N.V. Soldatkina,
D.I. Vodolazhsky, P.B. Shulikov, V.A. Dontsov,
F.R. Dzhandigova, S.A. Ilchenko
KRAS mutations play a critical role in colorectal cancer. Because KRAS is the most frequently mutated factor downstream of the EGFR signaling pathway, it was considered a candidate molecular biomarker for anti-EGFR therapy. At the same time the associations between KRAS-mutation status and the clinical, morphological, and biological characteristics of CRC, are unclear. The aim of the study was to analyze KRAS gene mutations and their effect on clinical and morphological characteristics of advanced colorectal cancer. Data on 175 patients with colorectal cancer T2-4N0-2M0-1 were studied. 7 SNP-mutations in codons 12 and 13 KRAS gene were detected in tumor tissue samples using Bio-Rad CFX96 thermocycler (Bio-Rad, USA). Results. According to the results, frequency of mutations in the KRAS gene was 37,1%. Identified some revealed characteristics of clinical presentations in dependence on mutation localization. Received information allow of prognosing of possible biological behavior of tumor and create an opportunity of personalized approach to therapy and monitoring of patients.
Keywords: colorectal cancer, mutations KRAS gene.
ЭНДОСКОПИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ КАК КЛЮЧЕВОЕ ОБЪЕДИНЯЮЩЕЕ ЗВЕНО ЭНДОСКОПИСТОВ, ОНКОЛОГОВ, ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ
Н.А. Шаназаров1, К.У. Батырбеков2
1 Медицинский центр УДП ОК, г. Астана, Казахстан 2РГП на ПХВ «НИИ травматологии и ортопедии», г. Астана
E-mail авторов: nasruna@mbox.ru
Диагностика рака на ранней стадии может оказать существенное влияние на эффект лечения, в связи с чем широко проводятся исследования эффективности скрининговых программ, позволяющих выявить группу людей с подозрением на рак и продолжить дальнейшее более углубленное обследование. В данной статье отражены основные принципы организации скрининга колоректального рака в Республике Казахстан. Представлены результаты скрининга. Отражены проблемы взаимодействия специалистов различных звеньев оказания медицинской помощи в диагностике и лечении колоректального рака.
Ключевые слова: колоноскопия, колоректальный рак, эндоскопический скрининг, эндоскопия.
Диагностика рака на ранней стадии может оказать существенное влияние на эффект лечения, в связи с чем широко проводятся исследования эффективности скрининговых программ, позволяющих выявить группу людей с подозрением на рак и продолжить дальнейшее более углубленное обследование [1, 4-10]. Получение доказательств снижения смертности, обусловленной основным заболеванием, благодаря скринингу предшествует его ши-
рокому внедрению [1, 2]. Под скринингом понимают применение различных методов исследования, позволяющих диагностировать опухоль на ранней стадии, когда еще нет симптомов болезни [3-5]. Целью скрининга является раннее активное выявление бессимптомного рака и его лечение. По определению Всемирной организации здравоохранения, скрининг - это идентификация заболевания или дефекта с помощью тест-исследований, которые могут проводиться быстро и в массовом порядке. Скрининговое эндоскопическое обследование, как и любое другое исследование, начинается с определения контингента больных [4]. Отбор пациентов на скрининговое профилактическое эндоскопическое исследование осуществляется участковыми терапевтами, врачами общей практики, хирургами и другими специалистами при наличии факторов риска в анамнезе по онкологическим заболеваниям пищевода, желудка, двенадцатиперстной, сигмовидной и прямой кишок и желудочно-кишечных кровотечений [2, 4, 7].
В Республике Казахстан в городских и районных поликлиниках организованы кабинеты скрининга онкозаболеваний, которые формируют контингент обследуемого населения по возрастной категории и по наличию положительного результата анализа кала на скрытую кровь. Критерии отбора пациентов представлены на примере сигмоидоскопии. Это взрослые пациенты с наличием факторов риска в анамнезе по раку сигмовидной и прямой кишок в виде хронических запоров, полипов (аденоматозных, ворсинчатых), онкологического анамнеза, пациенты, у которых ранее был диагностирован рак толстой кишки, и проведено соответствующее лечение; женщины, перенесшие рак яичников, матки или молочной железы; пациенты с отягощенным наследственным анамнезом, в частности с наличием рака ободочной и прямой кишки у кровных родственников, особенно в возрасте <55 лет, или у нескольких родственников, что значительно увеличивает риск развития заболевания; семейный полипоз толстой кишки; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), курение, диета (повышенное содержание красного мяса в диете и малое употребление свежих фруктов, овощей, домашней птицы и рыбы); ожирение; вирусы (такие как некоторые штаммы вируса папилломы человека); алкоголь (употребление алкоголя, особенно в больших количествах) [7-10].
Цель работы: оценка эффективности различных программ скринингового эндоскопического исследования на накопленном в течеие 2014 года клиническом материале.
Материал и методы. Население регионов Казахстана в возрасте от 50 до 70 лет - из общего количества подлежащих осмотру лиц данного возраста, равному 971949 человек, было обследовано 969139 (99,71%). Отбор пациентов на исследование
22
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015
Онкология
осуществлялся согласно приказу руководящих органов здравоохранения при наличии определенных факторов риска. Взаимосвязь различных структур оказания лечебно - диагностической помощи представлена на рисунке 1 на примере организации скрининга рака пищевода и желудка. Первичным в данном алгоритме является поликлиническое звено (районные и городские поликлиники), в обязанности которых входит информирование обследуемого контингента, составление списков обследуемых, годового плана и заполнение соответствующей документации. Врач отделения профилактики и социально - психологической помощи организации ПМСП осуществляет мониторинг и анализ количественных и качественных показателей колоректального скрининга, обеспечивает своевременное и качественное оформление медицинской документации. Анализ результатов эндоскопического обследования позволяет выявить 2 соответствующие категории пациентов: с патологией и без патологии. При отсутствии патологии рекомендуется проведение эндоскопического исследования через определенный промежуток времени. При выявлении патологии проводится биопсия. В случае выявления по результатам морфологического исследования предраковых или раковых заболеваний назначается консультация онколога. Врач-колопроктолог осуществляет динамическое наблюдение за пациентами с выявленной наследственной, предопухолевой патологией, хроническими воспалительными процессами толстой кишки, их оздоровление, анализ количественных и качественных показателей колоректального скрининга с учетом своей специфики.
Как видно из табл. 1, с предраковыми заболеваниями и колоректальным раком за данный период было выявлено 471 пациент из 969139 исследуемых, что в процентах составляет 0,05%. Указанная величина весомо отличается от мировых статистических данных, представленных выше. Причиной этому, вероятно, может служить использование несоответствующего Европейским рекомендациям оборудования (фиброскопы), недостаточная профессиональная подготовка врачей и неудовлетворительная подготовка кишечника к исследованию.
Информирование
Отделение Составление списков
профилактики План на год
РП, ГП Приглашение
Заполнение формы 025-08/у
i
______Эндоскопическое исследование
______________1________________
___________Результат___________
1 1
Без патологии Патология
1
ЭГДС через 2 года
i______
Биопсия
______1
Предрак
1
Рак
1______________1__
Районный онколог Лечение в онкодиспансере
Рис. 1. Алгоритм скрининга рака пищевода и желудка.
Таблица 1
Данные скрининга КРР в Республике Казахстан за 2014 г.
Регион Общее кол-во обследованных Количество гемокульт-тестов Положительный Рез-т гемокульт-тестов Общее кол-во колоноскопий
Акмолинская 53196 53196 466 330
Актюбинская 43867 43867 1012 764
Алматинская 107843 107843 1157 692
Атырауская 26373 26373 120 50
Западно -Казахстанская 39608 39608 501 387
Жамбылская 56103 56103 357 274
Карагандинская 91640 91640 1759 1419
Костанайская 58261 58261 527 379
Кызылординская 34539 34539 248 93
Мангистауская 22634 22634 191 82
Южно -Казахстанская 111597 111597 809 556
Павлодарская 54632 54632 1536 1420
Северо-Казахстанская 46906 46906 1130 397
Восточно -Казахстанская 105728 104863 1597 2120
г. Астана 33870 33870 557 304
г. Алматы 82342 82342 1217 1152
Итого: 969139 968274 13184 10419
Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал
23
Онкология
Результаты и обсуждение: В проведенном скрининговом исследовании в Казахстане из 971949 человек рак толстой и прямой кишки был выявлен в 0,049% случаев (479 пациентов).
Наибольший процент выявляемости рака отмечен в Карагандинской, Костанайской и ВосточноКазахстанской областях, и колебался от 0,113 до 0,045%. Эффективность скрининговой сигмоидоскопии, нацеленной на выявление онкопатологии, усиливается выявлением большого количества пациентов с предраковой и доброкачественной патологией, что имеет чрезвычайно важное медицинское и социальное значение. Для улучшения результатов скрининговых осмотров считаем целесообразным внедрение регламентированных критериев отбора пациентов на сигмоидоскопию, специализированных программ введения данных и их последующего статистического анализа, а также проводить исследования централизованно. Колоректальный скрининг - один из видов скрининга, доказавший свою эффективность многочисленными рандомизированными исследованиями. Для того, чтобы иметь точную информацию и практические рекомендации на каждом этапе скрининга, специалисты, вовлеченные в программу, должны: понимать организацию и
процедуры скрининга - анализ на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование толстой кишки; устанавливать и поддерживать связь с эндоскопическими отделениями, колоноскопическими кабинетами, колопроктологическими кабинетами, специалистами МДГ, рСКДО. Для повышения посещаемости колоректального скрининга необходимо: использовать скрининговый регистр, базу данных целевой группы. До создания скринингового регистра необходимо шире использовать возможности регистра прикрепленного населения; включать данные скрининга в историю болезни пациентов и регулярно обновлять их; проверять и уточнять список, на основе которого составляются приглашения с исключением из списка тех, кому не требуется (или уже не требуется) обследование; обучать, мотивировать и убеждать целевое население принять приглашение и пройти обследование; заранее предоставлять информацию и проводить консультации об анализах и процедурах, помогать группе пациентов с положительным гемокульт-тестом принять решение пройти колоноскопию. Четкое выполнение своих функциональных обязанностей, взаимодействие всех участников скрининговой программы позволит повысить результативность, приемлемость, безопасность и эффективность программы скрининга КРР в Казахстане. Кроме того, важной вехой совершенствования оказания медицинской помощи данной категории пациентов может явиться создание в будущем на территории республики специализированных гастроэнтерологических центров, которые будут осуществлять не только лечебно-диагностическую, но и учебно - методиче-
скую работу, позволяющую систематизировать подходы к диагностике и терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Литература:
1. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Скрининг рака наиболее распространенных локализаций // Клиническая медицина. - 2005. - №
10. - С. 4-9.
2. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А., Дашков А.В. Лапароскопические операции при колоректальном раке // Академический журнал Западной Сибири. - 2013. - Том 9, № 1. - С. 24-25.
3. Машкин А.М., Шаназаров Н.А., Батырбеков К.У, Сагандыков Ж.К., Чесноков Е.В., Одегов Э.В., Хойрыш А.А. Результаты 1,5 лет реализации программы скрининг-эндоскопии желудочнокишечного тракта в условиях специализированного диагностического центра // Мат. VII терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г. Тюмень, 2013. - С. 90.
4. Машкин А.М., Шаназаров Н.А., Батырбеков К.У. Роль эндоскопических методов в ранней диагностике колоректального рака (обзор литературы) // Фундаментальные исследования. - 2014. -№ 7 (часть 4). - С. 843-847.
5. Машкин А.М., Шаназаров Н.А., Чесноков Е.В., Батырбеков К.У., Сагандыков Ж.К., Шарапова Л.П., Одегов Е.В., Хойрыш А.А., Эффективность скрининг-эндоскопии желудочнокишечного тракта // Мат. республиканской конф. «Перспективы развития консультативно-диагностической помощи в Республике Казахстан», г. Астана, Казахстан. - 2013. - С. 94-95.
6. Чесноков Е.В., Батырбеков К.У., Машкин А.М., Преферансов А.Б., Волчкова И.С., Шаназаров Н.А. Анализ опыта скриннин-говой сигмоидоскопии // Эндохирургия. Астана, Казахстан. -2014. - № 3. - С. 150.
7. Чесноков Е.В., Машкин А.М., Шаназаров Н.А., Волчкова И.С., Сагандыков Ж.К., Батырбеков К.У., Преферансов А.Б., Хойрыш А.А. Организация массовых эндоскопических обследований как функция крупных диагностических центров // Мат. Международной научно-практической конф. в честь юбилейного празднования 5-летия Клинико-1иагностического центра: «Инновации в оказании скорой медицинской помощи и актуальные вопросы медицины». - Туркестан, 2014. - С. 101104.
8. Чесноков Е.В., Шаназаров Н.А., Ахметьянов Р.Ф., Алимов Д.З., Батырбеков К.У., Преферансов А.Б. Результаты скрининговой сигмоидоскопии как основа для управленческих решений в здравоохранении // Академический журнал Западной Сибири. -2014. - Том 10, № 6. - С. 65-66.
9. Чесноков Е.В., Шарапова Л.П., Одегов Е.В., Хойрыш А.А., Машкин А.М., Шаназаров Н.А., Волчкова И.С., Сагандыков Ж.К., Батырбеков К.У. Эффективность скрининг-эндоскопии желудочно - кишечного тракта. - Астана, 17 октября 2013 г. - С. 94-95.
10. Шаназаров Н.А., Машкин А.М., Батырбеков К.У., Мидленко
А.А. Эпидемиологические аспекты колоректального рака на современном этапе // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3. URL: www.science-education.ru/117-
13440 (дата обращения: 27.06.2014).
ENDOSCOPIC SCREENING AS A KEY UNIFYING LINK ENDOSCOPISTS, GASTROENTEROLOGISTS, ONCOLOGISTS
N.A. Shanazarov, K.U. Batyrbekov
Diagnosis of cancer at an early stage can have a significant impact on the treatment effect, in connection with what is widely conducted research on the effect of screening programs that identify a group of people with suspected cancer and continue to more in-depth examination. This article describes the basic principles of screening for colorectal cancer in the Republic of Kazakhstan. The results of the screening. The problems of interaction of specialists of different branch-
24
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015
Онкология
es of medical care in the diagnosis and treatment of colorectal cancer.
Keywords: colonoscopy, colorectal cancer, screening, endoscopy.
ОЦЕНКА МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
А.А. Налётов1, Т.А. Нелюбова2,
Ю.В. Солнцева2, Н.М. Карпова2
Тюменский ГМУ, г. Тюмень, Россия
2МКМЦ «Медицинский город», г. Тюмень, Россия
В статье представлены результаты изучения частоты встречаемости молекулярно-генетических маркеров при раке желудка, частоту экспрессии общебиологических маркеров, характеризующих «поведение» опухолевой клетки, их корреляцию с агрессивностью опухоли и прогнозом. Изучены материалы 54 первичных больных раком желудка. По результатам исследования следует, что мутационный статус по парафиновым образцам опухоли и плазме крови, уровень EGFRs и VEGFRs, индекс пролиферативной активности Ki -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноты излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.
Ключевые слова: рак желудка, общебиологические маркеры, мутационный статус, EGFR, VEGFR, Ki -67.
Несмотря на стабильное снижение заболеваемости, рак желудка (РЖ), по-прежнему, остается актуальной проблемой современной онкологии [2]. Длительное время РЖ остается ведущей причиной в структуре смертности от онкологической патологии [2, 6, 9].
В России ежегодно регистрируется около 38 тыс. новых случаев рака желудка, причем более 54% из них погибают в течение первого года [1, 10]. В Тюменской области заболеваемость РЖ за последние 10 лет снизилась с 20,3 до 17,5 на 100 тыс. населения и в 2012 году выявлены 574 случая [2, 6, 8]. Особое значение в настоящее время придается ранней диагностике и лечению рака желудка, возможности предупредить прогрессирование заболевания [7, 9]. При этом даже при наличии признаков метастазирования в регионарных лимфатических узлах показано радикальное оперативное вмешательство, в то время как при отдаленных метастазах оправданы лишь паллиативные операции, позволяющие улучшить качество жизни пациентов [2, 3, 4]. Современные методы позволяют с высокой точностью определить наличие и степень распространения и уровень дифференцировки первичной опухоли, однако в настоящее время отсутствуют достаточное количество методов для оценки полноты излеченности, раннего выявления отдаленных метастазов [1, 5]. Таким образом, в ряду наиболее важных проблем онкологии - задача изучения диагно-
стической и прогностической значимости некоторых маркеров канцерогенеза: частоты выявления и определения уровней рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР), антигена Ki-67, определяемых иммуногистохимически и иммуносорбентным методом, и мутаций в некоторых онкогенах при развитии рака желудка у человека представляется весьма актуальной. Последние, наряду с другими онкогенами, супрессорными генами и секреторными белками, рассматриваются в качестве одних из перспективных маркеров, характеризующих биологическое поведение опухоли, и позволяющие индивидуализировать подходы к назначению терапии больным раком желудка [3, 5].
Однако, несмотря на довольно значительное количество исследований EGFR, VEGFR, антигена Ki-67 и мутаций в некоторых онкогенах однозначного ответа на вопрос о значении этих онкомаркеров при развитии рака желудка у человека до настоящего времени пока не получено [3].
В литературе практически не описана роль и значение свободнорастворимых в сыворотке крови форм рецепторов ростовых факторов в канцерогенезе рака желудка.
Исследование молекулярных механизмов пролиферативных (гиперпластических) процессов и поиск путей их фармакологической коррекции является одной из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины [1,
3, 5].
Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью грамотного подхода к управлению и мониторирова-нию пролиферативной активностью.
Цель исследования: изучение частоты
встречаемости молекулярно-генетических маркеров при раке желудка, частоту экспрессии общебиологических маркеров, характеризующих «поведение» опухолевой клетки, их корреляцию с агрессивностью опухоли и прогнозом.
Материал и методы. В исследование включены 54 первичных больных раком желудка, проходивших обследование и лечение на базе ГАУЗ ТО МКМЦ «Медицинский город». Всем больным проведено оперативное лечение и проведена полихимиотерапия. Среди больных женщин - 7 (13%), мужчин 47 (87%). По стадиям заболевания больные распределились: !в - 4, II - 10, Ша - 19, Шв стадия - 8 и IV стадия - 13. По гистологической структуре опухоли - у всех пациентов выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки. Причем, высокодифференцированная аденокарцинома (ВДА) выявлена у - 10 (18,5%), умереннодифференцированная (УДА) у - 11 (20,4%) и низкодифференцированная (НДА) у 33 (61,1%).
Определение уровня экспрессии свободнорастворимых форм EGFR и VEGFR в сыворотке крови
Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал
25
