CC BY
43
УДК 616.12—008.318—085.22
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ДИМЕФОСФОНА НА ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ МИОКАРДА
В.В. Столярова, В.И. Иннина, A.B. Зорькина, М.Ю. Григорьев
Кафедра госпитальной терапии (sae. - доц. A.A. Александровский) Мордовского государственного университета, г . Саранск
Нарушения ритма сердца - синдром различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, который является наиболее частой причиной внезапной смерти. В решении проблемы раннего прогнозирования потенциально опасных аритмий уделяется большое внимание методам неинвазивного контроля электрической нестабильности миокарда, выявлению поздних потенциалов желудочков и увеличению дисперсии интервала рТ (рТ^, которые ассоциируют с ростом риска развития фатальных аритмий и внезапной смерти [2, 7, 8]. Все это требует активного поиска и изучения новых лекарственных препаратов, способных корригировать нарушения биоэлектрической активности в сочетании с энергетическими и метаболическими расстройствами.
Мы считаем целесообразным разработку новых принципов своевременного лечения на стадии метаболических нарушений, предикторов нарушений ритма сердца и проведение многофакторной профилактики аритмии с по-мощью фармакологических средств, оказывающих влияние на важнейшие звенья патогенеза. Перспективным представляется исследование препаратов с широким спектром фармакологического действия, в том числе обладающих антиоксидантной активностью.
Целью настоящего экспериментальноклинического исследования являлось изучение влияния димефосфона на электрическую нестабильность миокарда.
Действие димефосфона в дозе 50 мг/кг на электрическую нестабильность миокарда и процессы ПОЛ исследовано на экспериментальных моделях, воспроизводящих патологические состояния, которые наиболее часто приводят к изменению основных показателей гомеостаза и повреждению миокарда. Воспроизведены 4 модели: 1) почечная недостаточность (крысы) при введении гентамицина в дозе 10 мг/кг внутримышечно в течение 7 дней; 2) печеночная недостаточность (кролики) при однократном подкожном введении 50% масляного раствора тетрахло-ристого углерода (СО4) в дозе 4 мл/кг; 3) тур-никетный шок (крысы); наложение жгутов на правые конечности на 6 часов с оценкой элект-
рической нестабильности миокарда через 1,5 и 18 часов реперфузии [6]; 4) сахарный диабет (крысы) при однократном введении аллоксана в дозе 135 мг/кг. Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводились под общей анестезией (умерщвление животных после внутри-брюшинного введения этаминала-натрия в дозе 50 мг/кг, запись ЭКГ - эфирный наркоз). Исследовали динамику QTd, биохимические анализы крови, содержание малонового диальдегида (МДА) и активность каталазы в плазме.
Регистрацию и анализ поздних потенциалов желудочков (ППЖ) осуществляли на аппаратном комплексе “Marquette HELLIGE” с помощью программного обеспечения “Cardio Soft V-3,0.” Критериями, разграничивающими область нормальных значений ЭКГ высокого разрешения (ВР) при использовании высокочастотных фильтров от 40 до 250 Гц, считали длительность фильтрованного сигнала QRS (TotQRSF) более 114 мс, среднеквадратичную амплитуду фильтрованного сигнала (RMS 40) менее 20 мкВ, продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса QRS (HFLA) более 38 мс [2,
3, 8]. Критериями соответствия больных для исследования являлось наличие двух или трех признаков, свидетельствовавших о наличии ППЖ
[2, 3].
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием критериев t Стьюдента и %2 с применением пакета программ Excel 8.0.
Воздействие повреждающих факторов проявлялось различными изменениями гомеостаза, характерными для моделируемой патологии. При этом выявлено однонаправленное изменение процессов ПОЛ: в плазме крови животных контрольных серий обнаружены повышение содержания МДА и снижение активности каталазы (табл. 1)1
На ЭКГ в контрольных сериях на всех моделях регистрировалось увеличение вариабельности QT. Наиболее выраженные изменения показателей зарегистрированы на моделях токсического повреждения печени и турникетного шока.
Применение димефосфона позволило снизить летальность животных, в значительной степени корригировать изменения процессов ПОЛ и пред-упредить или ограничить у подопытных животных увеличение дисперсии QT - одного из проявлений электрической нестабильности миокарда. Полученные результаты свидетельствуют, что одним из существенных показателей гомеостаза, которые оказывают влияние на развитие электрической нестабильности миокарда, является активация ПОЛ.
Таблица 1
Динамика дисперсии интервала QT, малонового диальдегида и активности каталазы в плазме на моделях (М т)
Экспериментальные модели и использованные при них препараты МДА плазмы, мкмоль/л Каталаза плазмы, мкат/л Дисперсия С^Т, мс
Печеночная недостаточность (кролики)
Интактные животные (п= 7) 3,68 0,18 0,125 0,0011 13,53 1,16
п сТ и 5,12 0,36* 0,023 0,002* 27,50 1,82*
СО4 — димефосфон в дозе 3,63 0,22** 0,197 0,019* 20,60 2,42*,**
50 мг/кг (п=6)
Печеночная недостаточность (крысы)
Интактные животные (п=10) 2,11 0,30 0,15 0,017 9,63 0,46
гентамицин в дозе 10 мг/кг 5,56 0,47* 0,069 0,017* 13,38 1,57*
(п=9)
гентамицин — димефосфон в дозе 4,39 0,30*^* 0,110 0,015** 12,13 0,88
50 мг/кг (п=9)
Турникетный шок (крысы)
2,12 0,29 0,150 0,020 9,64 0,43
Интактные животные (п=10) 6,00 0,78* 0,050 0,02* 26,04 2,90*
турникетный шок (п=8)
турникетный шок —димефосфон 3,74 0,37*^* 0,150 0,01*,** 15,60 1,80*,**
в дозе 50 мг/кг (п—10) Аллоксановый сахарный диабет (крысы)
11,90 0,66 0,065 0,014 9,40 0,29
Интактные животные (п=9) 42,10 0,61* 0,033 0,010* 18,12 1,31*
аллоксан в дозе 135 мг/кг (п=8)
аллоксан в дозе 135 мг/кг — 8,15 0,34*,** 0,263 0,020*,** 11,43 1,40*,**
димефосфон в дозе 50 мг/кг
(п=8)
Достоверность различий (Р<0,05) к результатам интактных животных, ** достоверность раз-
личии (Р<0,05) к контрольной серии.
Таким образом, активация свободно-радикального окисления и глубокое повреждение антиоксидантных ферментов можно расценивать как один из возможных метаболических предикторов электрической нестабильности сердца. Полученные результаты позволяют обосновать клинические исследования по изучению действия димефосфона на электрическую нестабильность миокарда.
На завершающем этапе исследований нами проведена оценка влияния диме-фосфона на ППЖ. В контрольной группе было 10 больных (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст - 49,7 2,5 года). У 4 из них диагностирована ИБС: стенокардия напряжения II ФК, у 2 - мио-кардиодистрофия, у 4 - артериальная гипертензия. При суточном мониториро-вании у 8 больных зарегистрированы над-желудочковые и желудочковые экстрасистолы и у 2 - эпизоды пароксизмальной мерцательной аритмии. В основной группе было 9 человек (6 мужчин и 3 женщины, средний возраст - 43,8 2,7 года). У 4 больных выявлена ИБС: стенокардия напряжения I и II ФК, у 3 -миокардиодистрофия, у 2 - артериаль-
ная гипертензия. При суточном монито-рировании у 7 пациентов зарегистрированы наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы и у одного - эпизоды пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. У большинства больных регистрировалось по 2 критерия, свидетельствовавших о наличии ППЖ и лишь у 30% лиц из контрольной и у 11% из основной групп выявлено по 3 критерия. Таким образом, обследованные группы не отличались по возрасту, полу и оцениваемым критериям ЭКГ высокого разрешения.
Пациентам контрольной группы (п=10) вводили физиологический раствор в количестве 200 мл внутривенно капель-но однократно, а пациентам основной группы (п=9) - димефосфон в дозе 50 мг/кг внутривенно капельно однократно. ЭКГ высокого разрешения регистрировали до и через один час после введения.
У пациентов контрольной группы показатели ЭКГ высокого разрешения не отличались (Р>0,05) от исходных (табл. 2). Полученные результаты согласуются с
Таблица 2
Влияние димефосфона на ППЖ
Г руппы обследованных TotQRSF, мс RMS 40, мкВ HFLA, мс
Контрольная
исходные показатели 211,10 2,75 25,60 5,92 49,80 5,52
через 1 час 120,30 1,78 25,20 5,71 41,50 1,47
Основная
исходные показатели через 1 час 123,11 9,40 42,8 12,48 60,89 13,64
95,44 4,02** 56,86 8,79*,** 20,33 3,97*,**
* Достоверность различий Р<0,05 рассчитана
данными Г.Г. Иванова и соавт. [3] о высокой воспроизводимости метода: при повторной регистрации ЭКГ у 94% лиц были получены конкордантные результаты.
Через один час после введения ди-мефосфона ППЖ выявлены лишь у одного пациента. На фоне действия диме-фосфона уменьшились длительность фильтрованного сигнала и продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса РИЗ (табл. 2).
В литературе не так много работ, посвященных оценке влияния антиаритми-ческих препаратов на параметры ЭКГ ВР, и результаты не всегда указывают на положительную взаимосвязь между их эффективностью и изменениями параметров временного анализа ЭКГ ВР. Имеются сообщения о дозозависимой эффективности витаминов с антиоксидантной активностью С и Е на показатели ЭКГ ВР, исчезновении ППЖ после успешного хирургического лечения устойчивой желудочковой тахикардии с использованием эндокардиальной резекции аритмо-генного участка и о снижении частоты выявления ППЖ в отдаленном постин-фарктном периоде в случаях успешной тромболитической терапии [3]. В связи с этим полученные результаты, в частности устранение ППЖ после введения ди-мефосфона, представляются интересными для дальнейшего клинического исследования влияния препарата на электрическую нестабильность миокарда.
ВЫВОДЫ
1. Димефосфон в дозе 50 мг/кг корригирует изменения процессов перекис-ного окисления липидов, развивающиеся в условиях моделирования острой почечной и печеночной недостаточности, сахарного диабета, при турникетном шоке,
к исходным показателям, ** — к данным контроля.
и позитивно влияет на электрическую нестабильность миокарда предупреждая или ограничивая степень нарушения реполяризации и увеличение дисперсии интервала QT.
2. В дозе 50 мг/кг препарат устраняет ППЖ - проявление электрической нестабильности сердца.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вахляев В.Д., Недоступ Л.В., Царегородцев Д.Л и др. // Росс. мед. журн. - 2000. - №4. - С. 47—50.
2.Иванов.Г.Г., Дворников В.Е, Баев В.В. //Вестн. РУДН. - 1998.— №1.— С. 144—159.
3. Иванов.Г.Г., Дворников В.Е. Электрокардио-
графия высокого разрешения. Учебно-методическое пособие. - М., 1999.
4. Лакшина Н.Л., Таняшига Н.В., Арзамасцев Е.В. / / Тезисы докладов VI Российского национального конгресса “Человек и лекарство”.— М., 1998.
- С. 583.
5. Недоступ Л.В., Панасюк В.В. и др. // Тер. арх. -1996. - №4. - С. 9—11.
6. Слепушин В.Д., Михайлова Н.Н., Егорова И.В. / / Бюлл. экспер. биол.и и мед. - . 1999. - № 4.— С. 387—391.
1. Степура О.Б., Остроумова О.Д., Курилъчен-ко И.Т. и др. // Кардиология. - 1997. - № 7. -С. 73—76.
8.Hessameddin Fallah-Najmabadi, Nagid Dahdah et al. //Am. J. Cardiol.— 1996.— Vol. 77.— Р. 408— 412.
Поступила 03.09.01.
EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDY OF THE EFFECT OF DIMEPHOSPHONE ON THE MYOCARDIUM ELECTRIC INSTABILITY
V.V. Stolyarova, V.I. Inchina, A.V. Zorkina, M.Yu. Grigoryev
S u m m a r у
The effect of dimephosphone on the myocardium electric instability in exo- and endotoxicosis is studied. It is established that it correlates with the change of peroxidation processes, has the cardioprotective action and has positive effect on the myocardium electric instability indices. The clinical study of the effect of dimephosphone on late ventricle potentials is performed. The drug in the dose of 50 mg/kg in an hour after intravenous injection eliminates late ventricle potentials.
