CC BY
87
УДК 616.1 (470.621)
ББК 54.101 (2Рос.Ады)
Э 40
Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89184384418, e-mail: artuguz52@gmail.com Ожева Р.Ш.
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапевтических дисциплин медицинского института Майкопского государственного технологического университета, тел. 89851968106, e-mail: lab_genetic.ru
Муженя Д.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного уни-, . 89064351332, e-mail: run666@mail.ru
Лысенков С.П.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры морфологических дисциплин медицинского института Майкопского государственного технологического университета, тел. 89284740034, e-mail: lab_genetic.ru
Агиров А.Х.
Доктор медицинских наук, профессор, начальник Управления Федеральной службы Роспотребнадзора по Республике Адыгея, тел. (8772) 52-83-33, e-mail: tuadg@radnet.ru Ашканова Т.М.
, . 89034663883
Иваненко Т. А.
Кандидат сельскохозяйственных наук, доцент кафедры экономики и управления экономического факультета Адыгейского государственного университета, тел. 89292111484 Анохина Е.Н.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного уни-, . 89615276794, e-mail: lab_genetic.ru
Экологические и генетические факторы предрасположенности населения Республики Адыгея к сердечно-сосудистым заболеваниям: частоты Met235Thr, Thr174Met полиморфизмов генов ангиотезиногена AGT и A1166C аллели рецептора I типа ангиотензиногена-2 AGT2R1
(Рецензирована)
Аннотация
Основные экологические факторы, влияющие на развитие ССЗ в Республике Адыгея (РА) включают природные источники ионизирующего излучения (изотопы радона и продукты его распа-, ), марганца в питьевой воде, превышение концентраций неорганических, органических соединений и металлов: оксидов азота, углерода, серы, аммиака, углеводородов, формальдегида, фенола, свинца и кадмия в атмосферном воздухе. Частота Met235Thr полиморфизма гена AGT, ассоциированного с риском развития ССЗ, у подростков Республики Адыгея составляет 0,410, что превышает аналогичные показатели для населения Ростовской области (0,179). Не выявлено достоверных различий по частоте Met235Thr полиморфизма гена AGT в обследованных этнических группах, проживающих в Республике Адыгея.
: - ( ), ,
ССЗ, генетические факторы предрасположенности к ССЗ: полиморфизмы генов, ассоциированные с ССЗ, частоты Met235Thr, Thr174Met аллелей гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1), население Республики Адыгея.
Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph. 89184384418, e-mail: artuguz52@gmail.com Ozheva R.Sh.
Candidate of Medicine, Associate Professor of Department of Therapeutic Disciplines, Medical Institute of Maikop State University of Technology, ph. 89851968106, e-mail: lab_genetic.ru Muzhenya D.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph. 89064351332, e-mail: run666@mail.ru Lysenkov S.P.
Doctor of Medicine, Professor of Department of Morphological Disciplines, Medical Institute of Maikop State University of Technology, ph. 89284740034, e-mail: lab_genetic.ru Agirov A.Kh.
Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Federal Agency of Rospotrebnadzor in Adygheya Republic, ph. (8772) 52-83-33, e-mail: tuadg@radnet.ru Ashkanova T.M.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospital, ph. 89034663883 Ivanenko T.A.
Candidate of Agriculture, Associate Professor of Economy and Management Department at Economic Faculty, Adyghe State University, ph. 89292111484 Anokhina E.N.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph 89615276794, e-mail: lab_genetic.ru
Ecological and genetic factors of predisposition of the population of Adygheya Republic to cardiovascular diseases: frequencies of the angiotensinogen genes Met235Thr and Thr174Met polymorphisms and A1166C alleles of angiotensinogen-2 receptor I (AGT2R1)
Abstract
The basic ecological factors influencing development of cardiovascular diseases in Adygheya Republic include natural sources of ionising radiation (radon isotopes and the products of its disintegration that are found in air of inhabited and public premises), the increased contents of iron and manganese in potable water and excess of concentration of inorganic and organic compounds and metals: oxides of nitrogen, carbon, sulphur, ammonia, hydrocarbons, formaldehyde, phenol, lead and cadmium in atmospheric air. Frequency of the AGT gene Met235Thr polymorphism associated with risk of development of cardiovascular diseases is 0,410 at teenagers of Adygheya Republic that exceeds similar indicators for the population of the Rostov region (0,179). The authors have not revealed authentic distinctions in frequency of the AGT gene Met235Thr polymorphism in the surveyed ethnic groups living in Adygheya Republic.
Key words: cardiovascular diseases, the ecological factors influencing the cardiovascular diseases, genetic factors of predisposition to cardiovascular diseases: the polymorphisms of genes associated with cardiovascular diseases, frequencies of the angiotensinogen genes Met235Thr and Thr174Me t polymorphisms and A1166C alleles of angiotensinogen-2 receptor I (AGT2R1), the population of Adygheya Republic.
Болезни сердечного континуума (БСК) - основная причина заболеваемости и смертности населения; в мире ежегодно от ССЗ умирает 17,5 млн. человек [1]. Россия занимает одно из первых мест среди развитых стран по заболеваемости ССЗ; число людей с впервые выявленными БСК с 2000 г. по 2009 г. возросло с 17,1 до 26,5 на 1000 населения. В 2009 году зарегистрировано 3761000 людей с диагнозом ССЗ, установленным впервые [2].
Частота БСК в Республике Адыгея (РА) на протяжении последних десяти лет (2000-2010 гг.) держится на высоком уровне и составляет 311-395 на 100 тыс. населения. Выявление причинно-следственных связей и факторов, обуславливающих ССЗ в РА может быть использовано для разработки региональных программ профилактики и промоции здоровья, так как развитие мультифакторных сердечно-сосудистых заболеваний, по данным ВОЗ, обусловлено, в основном, образом жизни, состоянием медицинского обслуживания населения, экологическими и генетическими факторами [1, 3].
Генетические или наследственные факторы в развитии ССЗ могут играть значительную роль, поэтому в мировой практике современных научных исследований по фундаментальной медицине большое внимание уделяют молекулярно-генетическим методам анализа с идентификацией полиморфных участков (единичных нуклеотидных замен генов, SNP - single nucleotide polymorphism, с заменой одного нуклеотида на другой), повышающих риск развития заболеваний. Любой отдельный полиморфизм гена объясняет 1-8% от общего риска заболевания в популяции, что может показаться незначительным, но аддитивный эффект нескольких таких факторов риска может составлять до 20-70% общего риска, обусловленного генетическими факторами [4].
В этногеографических исследованиях, проведенных с 1990 г. по 2007 г., выявлены гены - маркеры ССЗ. Из 16 генов-кандидатов, обуславливающих ССЗ, научный и практический интерес представляют гены, вовлеченные в регуляцию артериального давления (АД): гены ангиотензиногена (AGT), рецептора ангиотензиногена (AGTR). В отдельных этнических группах населения мира полиморфизмы в определенных кодонах этих генов ассоциированы с риском развития и прогнозом исхода ССЗ [5-8].
Ген ангиотензиногена (AGT) расположен на коротком плече 1-й хромосомы в ло-кусе 1q42. Из 30 идентифицированых полиморфных сайтов (полиморфизмов) AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее исследованы аллельные варианты мутаций, связанные с заменами: метионина на треонин в 235 кодоне (Меt235Thr или М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Thr174Met или T174M); T1198C [9, 10].
В качестве генетических маркеров ССЗ чаще всего используются полиморфные аллели, кодирующие AGT с заменой Met—Thr в кодоне 235 (Met235Thr или М235Т, М——Т) и Thr—Met в 174 кодоне (Thr174Met или Т174М, Т—М). Наличие одного или двух Т аллелей AGT(235) приводит к существенному повышению ангиотензина II (АТ II), поэтому М235Т полиморфизм ассоциирован с артериальной гипертензией [11-13].
Мета-анализ в трех крупных этнических группах (европеоидной, монголоидной и негроидной) выявил ассоциацию М235Т аллеля гена ангиотензиногена (AGT) с риском развития артериальной гипертензии у европеоидов и коренных жителей Азии (A.A. Sethi et al., S. Schmidt et al. C., Rotimi et al). Исследованиями Нгуен Тхи Чанг и Шкурат Т.П. (2011 г.) установлена ассоциация полиморфных вариантов AGT М235Т и Т174М с ишемической болезнью сердца (ИБС) у русских г. Ростова-на-Дону Ростовской области, граничащей с Краснодарским краем [14]. В работах Калакуток З.Н., проведенных в Республике Адыгея в 2000-2002 гг., выявлена ассоциация Т174М полиморфизма гена AGT с риском развития эссенциальной гипертензии преимущественно у адыгов [15].
Ген сосудистого рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2R1) локализуется в 3-й хромосоме (3q21_3q25). Из 4-х основных видов рецепторов ангиотензина 2 наиболее значимым является рецептор ангиотензина 1 типа (AGT2R1), расположенный на эндо-
телии сосудов и опосредующий все основные эффекты ангиотензина II (артериальная гипертензия, которая сама по себе может привести к сердечной недостаточности или к инфаркту миокарда). Изменения экспрессии или структуры гена AGT2R1 в результате точечных мутаций (полиморфизмов) могут приводить к изменениям в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации элементов сосудистой стенки, окклюзии просвета сосуда, поэтому ген AGT2R1 рассматривается как один из генов-кандидатов, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы [16].
Описано более 10 видов мутаций гена AGT2R1, затрагивающих в основном промоторный регион. Наиболее изучена А1166С мутация AGT2R1. Замена А на С в локусе 1166 (А1166С) сказывается на функциональной активности рецептора и осуществлении эффектов ангиотензина II. Впервые эта мутация описана и проанализирована в работе Bonnardeaux et all. (1994 г.), где частоты А1166С полиморфизма изучены в европейской популяции у больных артериальной гипертонией, здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией и в группе контроля, с достоверно более высокой частотой мутантного С аллеля соответственно в группе больных с клиническими проявлениями ССЗ и среди здоровых, но имеющих мутантный ген по сравнению с контрольной группой. А1166С аллель AGT2R1 в китайской популяции ассоциирована с артериальной гипертонией (АГ) [5-8].
В других популяциях не выявлено корреляции артериальной гипертензии и других ССЗ с А1166С полиморфизмом гена AGT2R1 [17-19].
В связи с этим представляется целесообразным исследование частоты и ассоциации этих аллельных вариантов с риском развития ССЗ у здоровых жителей Республики Адыгея.
В исследованиях отечественных и украинских авторов упоминается о высокой частоте А1166С и С1166С аллелей у жителей Европейской части России, Украины и достоверной связи этих мутаций с протромбическими изменениями гемостаза, которые приводят к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца [20, 21].
Исследованиями, проведенными в 2010 году Калакуток З.Н., выявлена ассоции-рованость Met235Thr полиморфизма гена AGT с риском развития ССЗ у жителей Республики Адыгея. У 84% обследованных кардиологических больных и 63,6% доноров с наследственной отягощенностью по ССЗ обнаружена гетерозиготная Met235Thr аллель AGT. Все больные, гетерозиготные по 235 локусу гена AGT, имели различные варианты ишемической болезни сердца (ИБС) - от нарушений ритма до инфаркта миокарда (ИМ), сопровождавшиеся гипертонической болезнью [11, 22].
Неблагоприятные факторы внешней среды оказывают прямое и опосредованное поражающее воздействие на иммунную систему и функционально связанную с ней сердечно-сосудистую. Радиация и промышленные токсиканты обладают прямым мутагенным эффектом, вызывая точечные замены нуклеотидов ДНК - полиморфизмы генов, способные индуцировать широкий спектр несемейных форм заболеваний. Полиморфизмы промоторных участков генов, регулирующие уровни продукции биологически активных соединений и ассоциированные с патологическими состояниями, могут накапливаться, снижая жизнеспособность популяции [3].
Цель работы: исследование частот ассоциированных с ССЗ Met235Thr и Tre174Met полиморфизмов гена AGT, A1166C аллели рецептора I типа ангиотензиногена-2 AGT2R1 у здоровых подростков Республики Адыгея; выявление экологических факторов окружающей среды, обуславливающих риск развития ССЗ в
Республике Адыгея.
Материалы и методы
Полиморфизмы генов, с заменой одного нуклеотида на другой, исследованы методом SNP (single nucleotide polymorphism - единичные нуклеотидные замены) на тест-системах «SNP-экспресс» НПФ «Литех» [23].
Использованные биоматериалы - периферическая кровь, отобранная в пробирки с ЭДТА (К2Е, СЕ).
ДНК выделены из лейкоцитов стабилизированной ЭДТА цельной крови реагентом «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех») с последующей амплификацией на программируемом термостате Mj Mini («Био - Рад») с использованием комплекта реагентов «SNP-экспресс» (НПФ «Литех»). Результаты электрофореза визуализированы при УФ-облучении с длиной волны 310 нм в трансиллюминаторе (Gel Doc XR, «Био-Рад») с помощью программы Quantity One [23].
Контингент обследованных лиц. Исследуемая группа включала 115 неродственных здоровых доноров (в том числе 50 юношей и 65 девушек), подобранных эмпирически из четырех этнических групп (таблица 1), проживающих в РА: адыгов (n=60), русских (n=32), армян (n=15), чеченцев (n=8) в возрасте от 14 до 29 лет (средний возраст 17,4±2,25), без клинических проявлений ССЗ (по данным осмотра, регистрации АД и ЭКГ).
Таблица 1
Распределение обследованных подростков и юношей по этническим группам
Этнические группы обследованных подростков
Адыги Русские Армяне Чеченцы Всего
Количество 60 32 15 8 115
% 52,2 27,8 13 7
Юноши 28 10 7 5 50
Девушки 32 22 8 3 65
Результаты исследований
1. Общая характеристика окружающей среды обитания в Республики Адыгея
Радиационная обстановка в целом по РА на протяжении ряда лет остается стабильной, однако природные источники ионизирующего излучения и, прежде всего, изотопы радона и продукты его распада, содержащиеся в воздухе жилых и общественных помещений, вносят основной вклад в формирование радиационного фона, влияющего на здоровье населения РА [3].
Атмосферный воздух, один из наиболее важных факторов, влияющих на здоровье населения РА, загрязняется выбросами автотранспорта - 47 тыс. тонн в год, что составляет 86% от общего объема выбросов. Лабораторный контроль по 26 показателям вы-
явил превышение содержания в атмосферном воздухе неорганических, органических соединений и металлов, оказывающих неблагоприятное воздействие на состояние здоровья населения: оксиды азота, углерода, серы, аммиак, углеводороды, формальдегид, фенол, свинец и кадмий [3].
Питьевая вода большинства источников в РА безопасна для населения, но практически во всех отмечается дефицит биогенных элементов фтора и йода. Неудовлетворительное качество питьевой воды из централизованных источников обусловлено повышенным содержанием железа и марганца. Трехкратное превышение ПДК по железу выявлено в воде централизованных систем двух городов РА (г. Майкопе, г. Адыгейске) и пяти населенных пунктов [3].
2. Сердечно-сосудистая заболеваемость взрослого, подросткового и детского контингентов населения Республики Адыгея
В структуре общей заболеваемости населения РА сердечно-сосудистые (ССЗ) занимают одно из ведущих мест. Показатель ССЗ взрослого контингента населения на протяжении последних четырех лет держится на высоком уровне и составляет 348-395381-311 на 100 тыс. Незначительное снижение частоты БСК в 2009 г. по сравнению с 2008 г. отмечено в возрастных группах взрослых и подростков 15-17 лет. У детей до 14 лет частота ССЗ с 2008 г. по 2009 г., наоборот, возросла более чем в 2 раза [24].
Манифестация ССЗ в столь раннем возрасте свидетельствует о наследственных формах этих системных патологических процессов и возможном усилении воздействующих неблагоприятных факторов среды обитания, провоцирующих развитие ССЗ, поэтому на молекулярно-генетическом этапе работы исследованы частоты полиморфизмов генов, ассоциированных с БСК.
3. Частоты Met235Thr, Thr174Met полиморфизмов гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C аллели гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в этнических группах подростков Республики Адыгея
В соответствии с SNP методом [23] наличие мутантных или нормальных аллелей по 235 и 174 позициям гена AGT и 1166 кодону рецептора I типа ангиотензиноге-на-2 (AGT2R1) определены на основании интенсивности и сочетания полос амплико-нов в «НОРМЕ» и «ПАТОЛОГИИ», трактуемые как нормальный гомозиготный (Ngom-Norma), гетеророзиготный (Gt) и патологический гомозиготный (Pgom) генотипы (таблица 2).
Таблица 2
Исследуемый ген/кодон Генотипы
Нормальный гомозиготный (Norma) Гетерозиготный (Gt) Патологический Гомозиготный (Pgom)
AGT (235) Met235 Met (ММ) Met235Thr (МТ) Thr 235Thr (ТТ)
AGT (174) Thr 174Thr (ТТ), Thr 174Met (ТМ) Met174 Met (ММ)
AGT2R1 (1166) А1166А (АА) А1166С (АС) С1166С (СС)
3.1. Частоты генотипов и аллелей по 235 кодону AGT
Сравнительный анализ частот генотипов гена ЛОТ по 235 кодону в обследованных группах доноров, проживающих в Республике Адыгея и Ростовской области, представлен в диаграммах на рисунках 1 и 2.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
88
40
31,4
37 ^ 38 40 40
35
21
1
I 25
20 ____________________
-----1---^--------------------------1----
20
1
12
□ Норма
□ 01
И Рвот
этнические
группы
все адыги русские армяне чеченцы
Рис. 1. Процентные соотношения генотипов ЛОТ 235 в этнических группах адыгов,
, ,
В соответствии с полученными экспериментальными данными, представленными на рисунке 1, в трех обследованных этнических группах подростков: адыгов, русских и армян, проживающих на территории Республики Адыгея, не выявлено достоверных различий по частоте генотипов гена ЛОТ 235.
Сравнительный анализ частот генотипов ЛОТ 235 в популяциях соседних регионов Южного федерального округа (ЮФО) России, у жителей Республики Адыгея (г. Майкоп) и Ростовской области (г. Ростов-на-Дону) был проведен на основании наших экспериментальных и данных по г. Ростову-на-Дону [10] (рисунок 2).
80 -і
70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0
%
70
все (РА)
адыги (РА)
( )
( )
ПНорма 01 ИРвот
этнические
группы
Рис. 2. Частоты генотипов ЛОТ 235 в популяциях адыгов и этнических русских, проживающих в Республике Адыгея (РА) и Ростовской области (РО)
У этнических русских г. Ростов-на-Дону Ростовской области частота нормального генотипа гена ЛОТ 235 составляет 0,700 или 70%, что почти в три раза превышает этот показатель для популяции русских из г. Майкопа (РА) (рис. 2). Соотношения частот гетерозиготных и патологических гомозиготных генотипов в двух группах русских из РА и РО составляют соответственно 0,380 (38%): 0,200 (20%) для гетерозиготных генотипов и 0,290 (29%): 0,02 (2%) в случае патологических гомозигот. Суммарный про-
цент гетеро- и патологических гомозигот у русских, проживающих в РА, составляет 67% (38+29), в то время как у ростовчан всего 22% (20+2) [10].
В этнических группах русских, проживающих в разных регионах ЮФО, частоты ЛОТ 235 генотипов различаются в большей степени, чем между разными этническими группами подростков Республики Адыгея.
Полученные данные косвенно свидетельствуют о возможном негативном влиянии экологических факторов, способствующих увеличению точечных мутаций - единичных нуклеотидных замен и повышению частот патологических гомозиготных и гетерозиготных генотипов в этнически разнородных популяциях населения РА.
Сравнительный анализ частот Мй235 и 1Ъг235 аллелей ЛОТ 235 в этнических группах обследованных подростков РА и у русских РО [10] представлены на рисунке 3.
1 л
0,8 -
0,6 -0,4 -0,2 -
0
%
0,514
0,542
0,6
0,41
0,375
0,43 70,473
0,4
0,43 80,438
0,819 ПМе1235
□ ТЪг235
0,179
..этнические
все (РА)
адыги (РА) русские (РА) ар мяне (РА) чеченцы (РА) русские (РО) Группы
Рис. 3. Частота Ме1235 и ТЬг235 аллелей ЛОТ в этнических группах адыгов, русских, армян, чеченцев, проживающих в Республике Адыгея (РА) и русских из Ростовской области (РО)
Достоверных различий по частотам Ме1235 и ТЬг235 аллелей гена ЛОТ в обследованных популяциях подростков Республики Адыгея не выявлено, однако, у русских из Ростова-на-Дону частота ТЬг235 полиморфизма гена ЛОТ значительно ниже, чем в популяции русских г. Майкопа (РА).
3.2. Частоты генотипов и аллелей гена AGT 174
Частоты генотипов ЛОТ 174 ТЬг174ТЬг (ТТ-гомозиготного нормального), ТЬг174Ме1 (ТМ-гетерозиготного), МеИ74Ме1 (ММ-гомозиготного патологического), исследованные БКР-методом в популяциях адыгов, русских, армян и чеченцев, проживающих в Республике Адыгея в сравнении с русскими из Ростова-на-Дону, представлены на рисунке 4.
В обследованных популяциях людей, проживающих в Республике Адыгея и в Ростовской области, достоверных различий по частоте генотипов ЛОТ 174 не выявлено. Частоты ТЬг174 (нормальных) и 174Ме1 (полиморфных «мутантных») аллелей гена ЛОТ 174 в обследованных группах также достоверно не различаются (рисунок 5).
Частоты ТЬг174 и 174Ме1 аллелей ЛОТ в популяциях адыгов и русских Республики Адыгея, полученных нами в 2010-2011 гг. сопоставлены с аналогичными исследованиями Калакуток З.Н. за 2002 г. [11] (рисунок 6).
При ретроспективном анализе частот аллелей ЛОТ174, полученных в 2002 г. (Ка-лакуток З.Н.), в сравнении с нашими данными (2010-2011 гг.), в популяциях русских и адыгов Республики Адыгея выявлена тенденция к возрастанию частоты 174Ме1 полиморфизма ЛОТ.
80-і %
68
70 Ч 60 -50 -40 -30 -20 -10 -0
72
73
70,4
29
3
59
22
6
41
63
27
38
27,7
□ ТТ (норма)
□ ТЫ
■мм
2
1 этнические
все (РА) адыги (РА) русские (РА) армяне (РА) чеченцы (РА) русские (РО) группы
Рис. 4. Частоты (%) ТТ (нормального гомозиготного), ТМ (гетерозиготного), ММ
( ) ЛОТ 174 , ,
, ( ), ( )
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 ,867
0,893
0,825 0,83 0,797 0,813
>,177 0,166 1 0,203 0,134 1 0,188
1 1 1 0,107 П
□ТЬг174 □ 174 Ые
все (РА) адыги (РА) русские (РА) армяне (РА) чеченцы (РА) русские (РО)
этнические группы
Рис. 5. Частота ТЬг174 и 174Ме1 аллелей ЛОТ 174 в популяциях адыгов, русских, армян, , ( ), ( )
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,83
0,89
0,891
),166
0,797
0,11
,203
□ ТИг174 норма
□ 174Ые1 мутация
>,108
и
адыги (2010г.) адыги (2002г.) ру сские русские
(2010г.) (2002г.) этнические группы
Рис. 6. Частоты ТЪг174 и 174Ме1 аллелей ЛОТ 174 в популяциях адыгов и русских Республики Адыгея в 2002 г. (Кадакуток З.Н.) и 2010-2011 гг. (Тугуз АР.)
3.3. Частоты генотипов и A1166C полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в этнических группах подростков Республики Адыгея
В проводимых ранее зарубежных, отечественных и наших исследованиях не выявлено ассоциации А1166С полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2
(ЛОТ2Ю) с развитием ССЗ, однако в некоторых популяциях мира этот полиморфизм связывают с АГ, поэтому анализ распределения частот генотипов и аллелей ЛОТ2Ю в подростковых группах населения Республики Адыгея представлял научный интерес [22].
Исследованные аллельные варианты ЛОТ2Ю: А1166 аллель ЛОТ2Ю рассматривается как нормальный вариант, 1166С полиморфизм ЛОТ2Ю как «мутантный» и в соответствии с этим различают генотипы ЛОТ2Ю: А1166А или АА - нормальный гомозиготный, А1166С или АС гетерозиготный, а С1166С или СС гомозиготный «патологический» генотип.
Данные по частотному распределению генотипов и аллелей ЛОТ2Ю в подростковых этнических группах населения РА представлены на рисунках 7 и 8.
О4
80 и
70-
60-
50-
40-
30-
20-
10-
0
66
67
69
29,6
4,6
28,3
63
53
22
47
38
□Л1166Л
□Л1166С
■С1166С
популяции
ады ги
русские
армяне
чеченцы
Рис. 7. Частоты (%) генотипов ЛОТШ типа II 1166 (А1166А - нормальный гомозиготный, А1166С - гетерозиготный, С1166С - гомозиготный мутантный) в популяциях адыгов,
, , ,
Достоверных различий по частотам (%) генотипов ЛОТ2Ы типа II 1166 в популяциях жителей Республики Адыгея не выявлено. У подростков армян и чеченцев, проживающих в Республике Адыгея, частота гетерозиготного АС генотипа выше, чем у представителей коренных национальностей - адыгов и русских.
0,9 л 0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 -0
0,805
0,812
0,796
0,211
0,767
0,813
0,162
0,204
0,233
□Л1166 нормальная П1166С мутантная
0,188
адыги
русские
армяне
, этнические гру ппы
Рис. 8. Частоты А1166 (нормальных) и 1166С («мутантных») полиморфизмов гена ЛОТ2Ш в популяциях адыгов, русских, армян и чеченцев Республики Адыгея
Частоты «нормальных» А1166 и «полиморфных» 1166С аллелей гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (ЛОТ2Ю) в этнических группах подростков адыгов, русских, армян и чеченцев не различаются.
9
4
3.4. Соотношение частот генотипов и аллелей генов ангиотензиногена (AGT) и рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в подростковых группах населения Республики Адыгея
Соотношение частот «нормальных» гомозиготных, гетерозиготных и «мутантных» гомозиготных генотипов в 174 и 235 позициях гена ангиотензиногена и в 1166 позиции рецептора 1 типа ангиотензиногена отражены на рисунке 9.
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
АОТЫе1235ТИг
АОТТИг! 74Ые1
66
□Норма
■Р§ош
30
5
АОТЮ II (А1166С)
полиморфизмы генов
. 9. ,
полиморфных генотипов в ЛОТ (235; 174) и ЛОТЫ типа II в группе юношей и подростков, проживающих в Республике Адыгея
Сравнительный анализ частот нормальных и полиморфных аллелей ЛОТ (235; 174) и ЛОТ2Ы представлен на рисунке 10.
АОТ Ые1235ТИг АОТ ТИг174Ые1 АОТШ II (А1166С)
полиморфизмы генов
Рис. 10. Частоты аллелей ЛОТ (235; 174) и ЛОТ2Ш в группе юношей
Из представленных данных следует, что в генах, ответственных за продукцию и реализацию биологических эффектов ангиотензина, точечные мутации чаще всего выявляются в 235 позиции гена ангитензиногена.
1. В подростковых этнических группах населения г. Майкопа выявлена высокая частота точечных мутаций гена ангиотензиногена, ассоциированная с риском развития ССЗ у жителей Республики Адыгея.
2. В популяции этнических русских города Майкопа Республики Адыгея частота Thr235 полиморфизма гена AGT значительно выше, чем у русских города Ростова-на-Дону.
3. Отмечена тенденция к возрастанию частоты 174Met полиморфизма AGT в популяциях русских и адыгов Республики Адыгея за период с 2002 г. по 2010-2011 гг.
4. Основные неблагоприятные экологические факторы, способствующие развитию ССЗ в Республике Адыгея, обусловлены превышением содержания в атмосферном воздухе неорганических, органических соединений и металлов; железа в питьевой воде; изотопов радона и продуктов его распада в воздухе жилых и общественных помещений.
Примечания:
1. WHO Global InfoBase. URL: http ://infobase.wno.int
2. Медико-демографические показатели Российской Федерации. 2009 г.: стат. материалы, М., 2010. 191 с.
3. Управление Роспотребнадзора по Респуб-
.
URL:http://01 .rospotrebnadzor.ru
4. Ioannidis I. P.A. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136-138.
5. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis // Hypertension. 1999. No. 33. P. 238-247.
6. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 1996. Pt. 2, No. 3. P. 558-563.
7. The prognostic value of pre-discharge exercise testing after myocardial infarction treated with either primary PCI or fybrinolysis: a DAMAMI-2 sub-study / N. Valeur [et al.] // Eur. Heart J. 2005. No. 26. P. 119-127.
8. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertension Reports. 2002. No. 4. P. 333-335.
References:
1. WHO Global InfoBase. URL: http://infobase.wno.int
2. Medical and demographic indices of the Russian Federation. 2009: stat. materials, M., 2010.191 p.
3. The management of the Russian consumers’ inspectorate of the Republic of Adygheya. URL: http://01.rospotrebnadzor.ru
4. Ioannidis I. P.A. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136-138.
5. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis // Hypertension. 1999. No. 33. P. 238-247.
6. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 1996. Pt. 2, No. 3. P. 558-563.
7. The prognostic value of pre-discharge exercise testing after myocardial infarction treated with either primary PCI or fybrinolysis: a DAMAMI-2 sub-study / N. Valeur [et al.] // Eur. Heart J. 2005. No. 26. P. 119-127.
8. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertension Reports. 2002. No. 4. P. 333-335.
9. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez, M.G. Mattei, E. Clauser [et al.] // Hum Genet. 1990. No. 4. P. 341-343.
10. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No. 5. P. 443-450.
11. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No. 5. P. 443-450.
12. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.
13. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.
14. . ., . .
ассоциации T174M И M235T гена ангиотензиногена с ишемической болезнью
// -миология. 2010. Т. 11. С. 114-121.
15. . . -
- - -
мы и риск развития эссенциальной гипертонии у адыгов и русских: дис. ... канд.
. . , 2002.
16. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X.F. Jeunemaitre [et al.] // Cell. 1998. No. 2. P. 169-180.
17. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X / P.H. Huang [et al.] // Heart. 2007. No. 93. P. 1064-1070.
18. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese / A. Kamitani [et al.] // Hypertension. 1994. No. 7. P. 521-524.
19. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients / O. Kanat [et al.] // Asian Cardiovasc. Tho-
9. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez, M.G. Mattei, E. Clauser [et al.] // Hum Genet. 1990. No. 4. P. 341-343.
10. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No. 5. P. 443-450.
11. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No. 5. P. 443-450.
12. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.
13. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.
14. Nguen T.Ch., Shkurat T.P. The research of T174M association and M235T angiotensi-nogen gene with ischemia in the Rostov population // Epidemiology. 2010. Vol. 11. P. 114-121.
15. Kalakutok Z.N. Polymorphism of genes of renin-angiotensin-aldosterone system and the risk of essential hypertension development of the Adyghe and Russian people: Dissertation for the Candidate of Medical sciences degree. Ufa, 2002.
16. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X.F. Jeunemaitre [et al.] // Cell. 1998. No. 2. P. 169-180.
17. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X / P.H. Huang [et al.] // Heart. 2007. No. 93. P. 1064-1070.
18. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese / A. Kamitani [et al.] // Hypertension. 1994. No. 7. P. 521-524.
19. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients / O. Kanat [et al.] // Asian Cardiovasc. Tho-
rac. Ann. 2005. No. 13. P. 153-156.
20. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного вено-окклюзивного теста / ДА. Затейщиков [и др.] // Грацианский Бюллетень экспериментальной биологии и медицин. 2007. № 12.С. 605-608.
21. Целуйко В.И., Попова ЕЛ. Генетические
// -
дини. 2008. № 1. С. 47-53.
22. Ассоциация Met235Thr полиморфизма
гена ангиотензиногена (AGT) и А1166С аллели рецептора I типа ангиотензиноге-на-2 (AGT2 RI) -
заболеваниями (ССЗ) у жителей Респуб-
/ . . [ .] // Вестник Адыгейского государственного университета. Сер. «Естественно-
математические и технические науки». 2010. Вып. 3(67). С. 125-134. URL:
http ://vestnik .adygnet.ru
23. Руководство по применению «SNP-экспресс». М.: Литех, 2008. 32 с.
24. Экология и здоровье детского и подросткового населения Республики Адыгея /
. . [ .] // исследования. 2011. № 9. С. 196-201.
rac. Ann. 2005. No. 13. P. 153-156.
20. The research of anticoagulating properties of endothelium by means of standard vein-occlusive test / D.A. Zateyshchikov [etc.] // Gratsian Bulletin of experimental biology and medicine. 2007. No. 12. P. 605-608.
21. Tseluyko V. I., Popova E.I. The genetic aspects of myocardial infarction // Heart and blood vessels. 2008. No. 1. P. 47-53.
22. Met235Thr association of polymorphism of a angiotensinogen gene (AGT) and A1166C allele of the receptor of I type of angiotenzi-nogen-2 (AGT2 RI) with cardiovascular diseases ( VD) of the population of the Republic of Adygheya / D.V. Muzhenya [etc.] // Bulletin of the Adyghe State university. Series «Natural-mathematical and technical science». 2010. Iss. 3(67). P. 125-134. URL: http://vestnik.adygnet.ru
23. Reference guide for «SNP-express». M.: Litekh, 2008. 32 p.
24. The ecology and health of the children and teenagers of the Republic of Adygheya / A.Kh. Agirov [etc.] // Basic research. 2011. No. 9. P. 196-201.
