CC BY
20
Эффективное использование тиотропиума в комплексной ингаляционной терапии пациентов с сочетанием
ХОБЛ и БА
И.Э. Степанян ГУ ЦНИИ туберкулёза РАМН, Москва
Сочетание хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) хорошо известно специалистам по респираторной медицине. Наличие двух заболеваний предполагает взаимно-отягощающее влияние различных патогенетических механизмов поддержания хронического воспаления дыхательных путей, которое обусловливает особенности клинических проявлений, течения сочетанной патологии и подходов к лечению пациентов [1]. Алгоритмы лечения БА и ХОБЛ построены с учётом хорошо изученных механизмов патогенеза обоих заболеваний. Пациенты с БА, как правило, хорошо отвечают на топическую противовоспалительную терапию ингаляционными глю-кокортикостероидами (ИГКС) и бронхорасширяю-щую - в2-адренергического действия (как короткого, так и длительного). Применение антихолинер-гических средств при БА ограничено случаями плохой переносимости р2-адреноагонистов и сочетания бронходилятаторов обеих фармакологических групп при обострении [2]. Доминирование хо-линергических механизмов при ХОБЛ обосновывает целесообразность использования антихолинер-гических средств как основы базисной терапии, причём результаты многих крупномасштабных рандомизированных сравнительных исследований показали преимущество длительно-действующего тиотропиума как перед антихолинергическими средствами короткого действия, так и перед р2-ад-реноагонистами короткого и длительного действия [3]. Преимущество использования тиотропиума в комбинации с формотеролом над монотерапией формотеролом подтвердило эффективность комбинированного применения длительно-действующих бронхорасширяющих средств различных фармакологических групп у пациентов с тяжёлой ХОБЛ [4]. Что касается применения ИГКС, то оно рекомендуется только больным стабильной тяжёлой ХОБЛ, протекающей с частыми обострениями, отвечающим на системную глюкокортикостероидную терапию [5-8]. У таких пациентов эффективной оказалась комбинация ИГКС (флютиказона) с бронхо-расширяющими средствами длительного действия (сальметеролом или сальметеролом и тиотропиу-мом) [9, 10].
Вопрос о применении антихолинергических средств для базисной терапии БА остаётся открытым. С одной стороны, проведённый в 2004 г. мета-анализ не выявил положительных результатов
использования антихолинергических средств как дополнения к стандартной базисной терапии у пациентов с неполным контролем БА [11]. С другой стороны, результаты некоторых исследований показали возможность уменьшения гиперреактивности и предотвращения ремоделирования дыхательных путей в результате применения антихолинергических средств длительного действия как компонента базисной терапии больных БА [12, 13]. Ингаляции тиотропиума предупреждали развитие индуцированного метахолином бронхоспазма через 30 минут после ингаляции, что с учётом длительности действия препарата расценивалось как обоснование для его использования при наличии ночных симптомов БА [14, 15]. Сочетанное применение сальметерола и тиотропиума позволяло добиться улучшения спирометрических показателей у пациентов с хронической БА при использовании вдвое меньшей дозы флютиказона [16].
Очевидно, что в случаях сочетания ХОБЛ и БА лечение пациентов должно проводиться медикаментами, воздействующими на основные патогенетические механизмы обоих заболеваний. Возможности комбинированной базисной ингаляционной терапии бронходилятаторами длительного антихо-линергического и р2-адренергического действия и ИГКС можно продемонстрировать на примере приводимых ниже клинических наблюдений.
Мужчина 78 лет, житель Москвы, ученый-физик, обратился в конце 2005 г. с жалобами на одышку при спокойной ходьбе по ровной поверхности, эпизоды затрудненного выдоха по ночам, непостоянный непродуктивный кашель. Диагноз хронического бронхита был установлен 5 лет назад. Во время обострений, которые развивались один-два раза в год после ОРЗ, принимал антибиотики и отхаркивающие. Одышка постепенно нарастала и стала более заметной в течение последнего года. Ночные симптомы возникли у пациента около двух месяцев назад во время очередного обострения. Ингаляции саль-бутамола и атровента (до 8 раз за сутки) приносили небольшое временное облегчение. Пациент никогда не курил, но в течение 20 лет работал с радиоактивными соединениями теллура и селена, до 2002 г. 15 лет держал дома волнистого попугайчика, в настоящее время дома живёт кошка. С 2000 по 2004 гг. получал кордарон по поводу мерцательной тахиаритмии. Прием котримоксазола вызывал явления аллергического дерматита. Ранее пациент не находился под систематическим врачебным наблюдением и не получал базисной терапии по поводу бронхо-ле-гочного заболевания.
При осмотре грудная клетка - бочкообразная. Над всеми отделами легких перкуторный звук с коробочным оттенком. В легких на фоне ослабленного дыхания выслушивались единичные рассеянные сухие хрипы. На обзорной рентгенограмме определялось увеличение легких в объеме, повышение их прозрачности, очаговые и инфильтратив-ные изменения отсутствовали. Сформирована грыжа передне-верхнего средостения, в базальных отделах признаки деформирующего бронхита и перибронхиального фиброза (см. рисунок). В гемограмме: Не - 143 г1л, эр. - 4,6 х 1012/л, лейк. -5,1 х 109/л, п/яд. - 6 %, с/яд. - 57 %, эоз. - 5 %, б - 1 %, лф. - 26 %, мон. - 5 %, СОЭ - 2 мм/ч.
ФВД от 15.09.2005 г.: ФЖЕЛ - 2,7 л (72 %), ОФВг - 1,3 л (46 %), ОФВг/ФЖЕЛ - 54 %. При пробе с 400 мкг фенотерола прирост ОФВг составил 600 мл (21 %). На ЭКГ синусовая тахикардия 103 в мин., вертикальное положение электрической оси сердца; перегрузка правого пред-
<
о о оо
го
£ .сх
Рисунок. Обзорная рентгенограмма грудной клетки пациента с сочетанием ХОБЛ и БА
сердия; изменения миокарда нижне-боковой и передней стенок левого желудочка.
На основании результатов обследования был установлен диагноз ХОБЛ III стадии, бронхиальной астмы средней тяжести в фазе обострения; ДН 2; хр. легочного сердца, НК 1. Пациенту была назначена базисная ингаляционная терапия комбинацией ИГКС и ß2-адреноагониста длительного действия (будесонид + формотерол 160/4,5 мкг по две дозы два раза в день) и рекомендованы ингаляции сальбутамола по потребности.
После недели лечения у пациента уменьшилась одышка, прекратились эпизоды затрудненного выдоха по ночам и кашель, исчезла потребность в ингаляциях сальбутамола. При контроле через два месяца от начала лечения (07.11.2005) в легких хрипы не выслушивались, ФЖЕЛ - 2,9 л (78 %), ОФВ1 - 1,7 л (50 %). В связи со стойким сохранением спирометрических признаков бронхиальной обструкции ингаляционная бронхорасширяющая терапия была усилена назначением тиотропиу-ма (Спиривы) по 18 мкг один раз в сутки.
После четырех месяцев комбинированной ингаляционной терапии двумя пролонгированными бронходилятаторами (формотеролом и тиотро-пиумом) и ИГКС будесонидом пациент отметил дальнейшее уменьшение одышки, улучшение переносимости физической нагрузки, в легких хрипы не выслушивались, показатели ФВД заметно улучшились по сравнению с исходными: 09.03.2006 ФЖЕЛ - 4,1л (85 %), ОФВ1 - 2,1 л (53 %).
При контрольном обследовании спустя 6,5 месяцев после назначения тиотропиума пациент отмечал одышку только после значительной нагрузки (быстрый подъем по лестнице выше третьего этажа). Показатели ФВД продолжали последовательно улучшаться: 30.05.2006 ФЖЕЛ -
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Холинолитическое, бронходилатирующее. Результатом ингибирова-ния МЗ-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация от МЗ-рецепторов обусловливают выраженное и продолжительное бронходилатирующее действие при местном применении у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Ингаляционно с помощью прибора ХандиХалер, по одной капсуле в сутки в одно и то же время. Капсулы не следует глотать. Пожилые лю-
4,0 л (83 %), ОФВ1 - 2,4 л (60 %), ОФВ1/ФЖЕЛ -66 %. Пациенту было рекомендовано длительно продолжить ингаляционную бронхорасширяю-щую терапию будесонидом + формотеролом и Спиривой. За 2,5 года наблюдения у пациента развилось всего одно обострение ХОБЛ, которое удалось быстро ликвидировать в амбулаторных условиях, не было отмечено уменьшения ОФВ1.
Спустя год мы наблюдали пациента с очень похожей картиной заболевания.
Мужчина 68 лет, педагог, москвич, обратился за консультацией с жалобами на одышку при быстрой ходьбе по ровной поверхности и подъеме по лестнице, эпизоды спастического кашля со скудной вязкой слизистой мокротой, более выраженные по ночам, которые беспокоили его, постепенно нарастая, в течение последних двух лет. Стаж курения составил 50 пачек/лет. Обострения, выражавшиеся в усилении одышки и кашля, появлении слизисто-гнойной мокроты, возникали два раза в год. В период обострений принимал антибиотики, пероральные бронхо-расширяющие и отхаркивающие препараты (теофиллин, бромгексин). Пациент не наблюдался пульмонологом и не получал базисной терапии. Последнее обострение развилось за две недели до обращения за консультацией. Пациент в амбулаторных условиях получал антибактериальную терапию цефотаксимом, бронхорас-ширяющую терапию эуфиллином внутривенно, затем теопеком внутрь, ингаляции беродуала, системные ГКС (дексаметазон внутривенно), отхаркивающие средства. В результате лечения обострение было ликвидировано, однако указанные выше жалобы стойко сохранялись.
При осмотре грудная клетка - бочкообразная. Над всеми отделами легких - перкуторный звук с коробочным оттенком. В легких выслушивалось ослабленное дыхание, единичные рассеянные сухие хрипы при форсированном выдохе. На обзорной рентгенограмме определялось объемное увеличение легких, повышение их прозрачности, в базальных отделах имелись признаки периброн-хиального фиброза, очаговые и инфильтратив-ные изменения отсутствовали. В гемограмме: Не - 147 г/л, эр. - 4,8 х 1012/л, лейк. - 6,7 х 109/л, п/яд. - 4 %, с/яд. - 64 %, эоз. - 6 %, лф. - 21 %, мон. - 5 %, СОЭ - 23 мм/ч. ФВД от 17.10.2006 г.: ФЖЕЛ - 2,9 л (90 %), ОФВ1 х 1,3 л (54 %), ОФВ1/ФЖЕЛ - 57%. При пробе с 400 мкг феноте-рола прирост ОФВ1 составил 400 мл (16 %). На ЭКГ синусовый ритм 86/мин., вертикальное положение электрической оси сердца; признаки перегрузки правого предсердия.
СПИРИВА (Производитель: Boehringer Ingelheim Pharma, Германия, продвигается в сотрудничестве с компанией Pfizer) Тиотропия бромида моногидрат Порошок для ингаляций 18 мкг капс.
с ингалятором ХандиХалер
ди, пациенты с нарушенной функцией почек или печени могут применять препарат в рекомендуемых дозах.
ПОКАЗАНИЯ
В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
СПИРИВА®
(тиотропия бромид)
первая линия базисной (поддерживающей) терапии ХОБЛ1 2
позволяет больным ХОБЛ быть более активными,
положительно влияя на ключевые аспекты заболевания:
качество жизни больных,
частоту обострений и госпитализаций,
одышку,
функцию легких,
переносимость физической нагрузки.3-10
пьго
в
"И
-renePb
пПО
пер
■Я л
ОТКРОИ ДЫХАНИЕ!
Одна ингаляция в день
& SPIRIVA
(tiotropium)
Московское представительство Пфайзер Интернэшнл Инк.
109004 Москва, Таганская ул., 21 Телефон (495) 258-5535
ФВое1ш1^ег Ingelheim
Московское представительство Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ
119049 Москва, Донская ул., 29/9, стр.1 Телефон (495) 411-7801
СПИРИВА® - зарегестрированная торговая марка компании Берингер Ингельхайм. Совместное продвижение Спиривы® осуществляют компании Берингер Ингельхайм и Пфайзер.
За дополнительной информацией о препарате обращайтесь в представительства компаний.
Литература. 1. Хроническая овструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа (изд. второе). Под ред. А.Г.Чучалина, МЗ РФ. НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва - 2004,64с. 2. Global Initiative lor Chronic Obstructive Lung Disease Web site. Poctet Guide to COPD Diagnosis, Management, and Prevention. A Guide lor Health Care Professionals. Updated July 2003. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. Available at: http://www.goldcopd.com. Accessed November 5,2003. 3. Celll B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement In resting Inspiratory capacity and hyperinflation with tlotroplum In COPD patients witti increased static lung volumes. Chest. 2003;124:1743-1748. 4. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation ol once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19:217-224. 5. Disse B, Speck GA, Rominger KL, Witek TJ Jr, Hammer R. Tiotrapium (SPIRIVA®): mecfianistical considerations and clinical profile In obstructive lung disease. Life Scl. 1999;64:457-464. B. Calverley PMA, Towse LJ, Lee A. The timing of dose and pattern of bronchodllatlon of tlotroplum (ПО) In stable COPD. Eur Respir J. 2000; 16 (suppl 31): 56s. 7. Vlncken W, van Noord JA, Greefhorst АРМ, et al, on behalf of the Dutch/Belgian Tlotroplum Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J. 2002;19:209-216.8. Brusasco V, Hodder R, Miravitiles M. Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium corn-pared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax, 2003;58:399-404. B. Data on file. Ingelheim, Germany: Boehringer Ingelheim International GmbH; 2001 -2004.10.0'Donnell DE, Fluge T, Geitan F, Hamilton A, Make B, Magnussen H. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea, and exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J, 2004; 23: 832-840.11. При №1136-Пр/05 от 26.05.2005 «0 государственной регистрации цен на лекарственные средства, которыми обеспечиваются отдельные категории граждан». http7/www.roszdravnadzor.ru/l/upload/fll0S/1124361426-7O945-9O71 .doc, http^/www.roszdraviiadzor.ru/l/uploadfflles/1117805273.50716-32679.xls, accessed 26.09.2005
о о
OJ
J
го
.сх
На основании результатов обследования был установлен диагноз: ХОБЛ, II стадия; бронхиальная астма средней тяжести в фазе затихающего обострения; ДН 1; хроническое лёгочное сердце, НК 1. Пациенту была назначена базисная комбинированная ингаляционная терапия ИГКС и р?-адреноагонистом длительного действия (бу-десонид + формотерол 160/4,5 мкг по две дозы два раза в день), рекомендованы ингаляции короткодействующего комбинированного бронходиля-татора (беродуала) по потребности.
В результате трёх недель лечения у пациента уменьшилась одышка, прекратились эпизоды спастического кашля по ночам, однако сохранялась потребность в дополнительных ингаляциях беродуала до 6 раз в сутки. 10.11.2006 г.: ФЖЕЛ - 3 л (93 %), ОФВ1 - 1,4 л (56 %). В связи с недостаточной эффективностью базисной ингаляционной терапии и стойким сохранением спирометрических признаков бронхиальной обструкции были дополнительно назначены ингаляции тиотропиума (Спиривы) по 18 мкг один раз в сутки, рекомендованы ингаляции сальбу-тамола по потребности.
После полутора месяцев ингаляционной терапии бронходилятаторами формотеролом и тио-тропиумом в сочетании с ИГКС будесонидом пациент отметил уменьшение одышки, улучшение переносимости физической нагрузки. Потребность в дополнительных ингаляциях сальбута-мола сократилась до двух раз в сутки. Показатели ФВД значительно улучшились по сравнению с исходными: 28.11.2006 г. ФЖЕЛ - 3,7 л (115 %), ОФВ1 - 1,6 л (66 %). Воодушевлённый достигнутым улучшением, пациент самостоятельно прекратил ингаляции тиотропиума и уменьшил количество ингаляций будесонида + формотерола до двух в день. Спустя две недели он отметил нарастание одышки, появление постоянного непродуктивного кашля, который мешал ему читать лекции студентам. Классические признаки инфекционного обострения ХОБЛ отсутствовали, ночные симптомы БА не возобновились, однако спирометрия выявила значительный регресс показателей ФЖЕЛ - 2,3 л (72 %) и ОФВ1 - 1,1 л (45 %). Пациенту было рекомендовано восстановить базисную ингаляционную терапию в прежнем объёме, и при контрольном визите спустя месяц он сообщил о заметном уменьшении одышки, кашля. Спирометрические показатели также отчётливо улучшились: ФЖЕЛ - 3,2 л (99 %) и ОФВ1 - 1,5 л (62 %).
Комментарий
В обоих приведённых наблюдениях у пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА первое заболевание (ХОБЛ) можно было расценить как преобладающее. Несмотря на выраженный прирост показателя ОФВ1 после ингаляции р2-адреноагониста короткого действия, свойственный БА, последующая базисная ингаляционная терапия ИГКС и р2-адрено-агонистами длительного действия в сочетании с коротко действующим р2-адреноагонистом в первом случае и комбинацией р2-адреноагониста с ан-
тихолинергиком короткого действия во втором на протяжении 1,5-2 месяцев оказалась недостаточной. Только после присоединения к базисной терапии тиотропиума у обоих пациентов были достигнуты значительное уменьшение симптомов, сокращение потребности в бронходилататорах короткого действия и улучшение проходимости бронхов по данным ОФВ1. Во втором наблюдении результаты редукции пациентом адекватной базисной терапии ХОБЛ и БА с отменой тиотропиума и последующего её восстановления также продемонстрировали эффективность сочетания длитель-нодействующих бронхорасширяющих средств разных фармакологических групп и ИГКС в подобных ситуациях.
Литература
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких. Пересмотр 2003 г. М.: Атмосфера, 2003. 96 с.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. М.: Атмосфера, 2002. 160 с.
3. Tashkin D.P., Cooper C.B. The Role of Long-Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD // Chest. 2004. V. 125. P. 249-51.
4. van Noord J. A., Aumann J.L., Janssens E. etal. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD // Chest. 2006. V. 129. P. 509-517.
5. attotuwa K.L., Gizycki M.J., Ansari T.W. et al. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. P. 1592-96.
6. Alsaeedi A., Sin D.D., McAlister F.A. The effects of inhaled corticos-teroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials // Am. J. Med. 2002. V. P 59-65.
7. Sutherland E.R., Allmers H., Ayas N.T. et al. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Thorax. 2003. V. 58. P. 937-41.
8. HighlandK.B., Strange C., Heffner J.E. Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2003. V. 138. P. 969-73.
9. Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled study // Lancet. 2003. V. 361. P. 449-56.
10. Cazzola M., Ando F., Santus P. еtal. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD Pulm // Pharmacol. Ther. 2006. [Epub ahead of print].
11. Westby M., Benson M., Gibson P. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. V. 3. CD003269.
12. Gosens R., BosI.S., Zaagsma J., Meurs H. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 1096-102.
13. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bronchodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention of airway remodeling // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V 1. P. 60-67.
14. Terzano C., Petroianni A., Ricci A. еt al. Early protective effects of tiotropium bromide in patients with airways hyperresponsiveness // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2004. V. 8. P. 259-64.
15. O'Connor B.J., Towse L.J., Barnes P.J. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 876-80.
16. Fardon T., Haggart K., Lee D.K., Lipworth B.J. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma // Respir. Med. 2006. [Epub ahead of print].
