CC BY
273
Хроническая обструктивная болезнь легких
Двойная бронходилатация -
новая парадигма длительной терапии
хронической обструктивной болезни легких
С.Н. Авдеев, Н.В. Трушенко
Центральное место в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) занимают длительнодействую-щие бронходилататоры - длительнодействующие Р2-агонисты (ДДБА) и длительнодействующие антихолинер-гические препараты (ДДАХП). Комбинированное использование ДДБА и ДДАХП характеризуется синергией в отношении бронходилатирующего эффекта. В настоящей статье представлены данные о новом комбинированном препарате с 24-часовым действием, содержащем хорошо известный ДДАХП - тиотропия бромид и новый ДДБА - олодатерол. Проведенные на сегодняшний день клинические исследования доказали высокую эффективность тиотропия/олодатерола в уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, гиперинфляции легких и клинических симптомов заболевания, а также в улучшении качества жизни и повышении толерантности к физической нагрузке у больных ХОБЛ. По указанным параметрам тиотропий/олодатерол существенно превосходил монотерапию тиотропием и олодатеролом. Таким образом, появление на российском рынке этого препарата позволит существенно повысить эффективность терапии пациентов с ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, антихолинергические препараты, Р2-агонисты, комбинация, олодатерол, тиотропия бромид, Респимат.
Введение
Препаратами первой линии терапии у большинства пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) являются длительнодействующие бронходилататоры - длительно-действующие Р2-агонисты (ДДБА) и длительно-действующие антихолинергические препараты (ДДАХП) [1, 2].
Во многих исследованиях доказано, что дли-тельнодействующие бронходилататоры оказывают долгосрочный положительный эффект на функцию легких, уменьшают гиперинфляцию легких и одышку, повышают толерантность к физическим нагрузкам, улучшают качество жизни, а также снижают частоту обострений [1-3]. Кроме того, бронхолитические препараты могут уменьшать ремоделирование малых дыхательных путей, возникающее под действием табачного дыма [4].
В последние годы появляется всё больше данных, свидетельствующих в пользу того, что брон-холитическая терапия при ХОБЛ более значима,
Клинический отдел ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Сергей Николаевич Авдеев - профессор, рук. отдела. Наталья Владимировна Трушенко - канд. мед. наук, науч. сотр.
чем применение ингаляционных глюкокорти-костероидов (ИГКС), а для применения комбинаций ИГКС с бронхолитиком важно выделить группу больных, чувствительных к противовоспалительной терапии. Это делает перспективным совершенствование применения бронхоли-тиков разных классов [5].
Преимущества комбинации ДДАХП и ДДБА
Согласно руководству GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), при отсутствии улучшения на фоне монотерапии бронходилататором больному ХОБЛ следует назначить комбинацию ДДБА и ДДАХП [1]. В настоящее время убедительно доказано взаимно потенциирующее действие ß2-агонистов и анти-холинергических препаратов. Патогенетические механизмы этой синергии связывают с целым рядом факторов [6-8]:
1) взаимодействие на постсинаптическом уровне: активация ß2-адренорецептора ограничивает следующую за активацией М3-холино-ре цептора продукцию инозитолтрифосфата. А блокада М3-хо линорецептора сущест венно усиливает бронходилатацию под воздействием ß2-агонистов, блокируя активацию протеин-
киназы С и последующее фосфорилирование Р2-адренорецептора (ключевое событие в десен-ситизации Р2-адренорецепторов);
2) взаимодействие на пресинаптическом уровне: Р2-агонисты могут уменьшать высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель за счет влияния на Са2+-зависимые калиевые каналы;
3) дополняющий эффект: М-холинорецепторы расположены преимущественно в крупных и средних бронхах, их чувствительность сохранна во всех возрастных группах, они устойчивы к та-хифилаксии, в то время как Р2-адренорецепторы расположены преимущественно в средних и мелких бронхах, их чувствительность может быть снижена у лиц младших и старших возрастных групп, возможно развитие тахифилаксии. Таким образом, совместное применение ДДАХП и ДДБА обеспечит эффективную бронходилата-цию на протяжении всего респираторного тракта у пациентов всех возрастных групп независимо от длительности терапии [9].
Однако различия в начале и продолжительности действия многих лекарственных веществ из класса ДДАХП и ДДБА, а также различные устройства доставки делают их совместное применение в отдельных ингаляторах неудобным и сложно предсказуемым, особенно если учесть невысокий комплайнс при такой схеме лечения. Очевидны преимущества использования комбинации ДДАХП и ДДБА со схожими фармакоки-нетическими характеристиками в одном ингаляторе [9]. Заранее можно предположить, что использование подобных препаратов в дополнение к эффекту синергии от совместного назначения ДДАХП и ДДБА улучшит комплайнс и удовлетворенность пациентов терапией, а следовательно, повысит эффективность лечения [7].
В настоящей статье речь пойдет о новом комбинированном препарате, содержащем хорошо известный ДДАХП - тиотропия бромид и новый ДДБА - олодатерол в ингаляторе Респимат.
Характеристика монокомпонентов
Тиотропия бромид
Тиотропий принято рассматривать в качестве "золотого стандарта" современной терапии ХОБЛ. При применении тиотропия объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) увеличивается постепенно, достигая пика через 1-3 ч после ингаляции [10]. Время полудиссоциации (Т1/2) тиотропия от М3-холинорецептора составляет 36 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки [11]. Функциональная селективность по отношению к М1- и М3-холинорецепторам, низкая липофильность и, соответственно, низкая системная биодоступность (5-10% при пер-
оральном приеме) обеспечивают высокий профиль безопасности тиотропия [12].
Применение тиотропия уменьшает частоту обострений и связанную с ними частоту госпитализаций, снижает выраженность симптоматики и уменьшает потребность в короткодействующих бронходилататорах, улучшает общее состояние здоровья, параметры функции внешнего дыхания и увеличивает эффективность легочной реабилитации у больных ХОБЛ [1, 13].
В глобальном 4-летнем исследовании UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) впервые были получены доказательства уменьшения летальности больных ХОБЛ на фоне длительного приема тио-тропия - достоверное снижение относительного риска смерти на 13% (р < 0,05) [14]. Кроме того, по данным того же исследования, применение тиотропия у ранее нелеченых пациентов со II стадией ХОБЛ уменьшает скорость снижения ОФВр т.е. замедляет прогрессирование болезни [15].
Олодатерол
Олодатерол - новый ДДБА с быстрым началом действия и его продолжительностью не менее 24 ч. Время полувыведения олодатерола - 17,8 ч [16]. В клинических исследованиях отмечено уменьшение бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ в течение 5 мин после ингаляции оло-датерола, которое почти достигало своего максимума за сутки в течение первых 30 мин [17, 18].
Олодатерол исходно разрабатывался со схожими с тиотропием фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами для создания эффективной комбинации в одном ингаляторе [19]. Клинические исследования подтвердили, что бронходилатирующий профиль олодатерола Респимат в течение суток был сопоставим с таковым тиотропия ХандиХалер [20].
По клинической эффективности олодатерол не уступает формотеролу. При этом in vitro оло-датерол в меньшей степени, чем формотерол, вызывал десенситизацию ß2-адренорецепторов. Олодатерол также отличается большей функциональной селективностью в отношении ß2-адрено-рецепторов: он обладает высокой аффинностью и почти полной внутренней активностью по отношению к ß2-адренорецептору и низкой аффинностью и частичной активностью по отношению к ßj-рецептору [7].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом сравнительном исследовании A. Koch et al. было выявлено, что применение олодатерола способствовало достоверному уменьшению бронхиальной обструкции (увеличение площади под кривой ОФВ1 от
0 до 3 ч после ингаляции - AUC0-3) у больных ХОБЛ в сравнении с плацебо. Достоверных различий по влиянию на функциональные показатели между олодатеролом в дозах 5 и 10 мкг, ингалируемым однократно, и формотеролом 12 мкг, ингалируемым дважды в день, не выявлено [20].
J.A. van Noord et al. обнаружили дозозави-симый бронходилатирующий эффект олодате-рола со значительным увеличением ОФВ1 (на 70-119 мл) по сравнению с исходными значениями по меньшей мере через 24 ч после применения [21]. Существенное уменьшение бронхиальной обструкции на фоне терапии олодатеролом подтвердили и другие исследователи [18, 22, 23].
Применение олодатерола ассоциировалось с уменьшением симптомов и увеличением толерантности к физической нагрузке у больных ХОБЛ [20, 24]. G.T. Ferguson et al. выявили достоверное (р < 0,0001) уменьшение потребности в препаратах неотложной помощи при применении олодатерола как в дневной, так и в ночной период [22].
В настоящее время отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности инда-катерола и олодатерола. Однако проведен мета-анализ с непрямым сравнением этих препаратов, охвативший 8 исследований по олодатеролу и 10 -по индакатеролу. Анализ результатов затрудняли разная тяжесть состояния пациентов, включенных в исследования (в работах по индакатеролу пациенты с крайне тяжелой ХОБЛ исключались), а также различия в сопутствующей терапии другими бронходилататорами, которая чаще допускалась в исследованиях с олодатеролом. Тем не менее полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что олодатерол и инда-катерол обладают схожей эффективностью [25].
Олодатерол в дозах 5 и 10 мкг, ингалируемый через Респимат, хорошо переносился больными ХОБЛ. Основные нежелательные явления (НЯ), зафиксированные в большинстве исследований, соответствовали наиболее распространенным нежелательным событиям в исследованиях у больных ХОБЛ - обострения ХОБЛ, инфекция верхних дыхательных путей [18, 22].
В России олодатерол зарегистрирован под названием Стриверди Респимат и рекомендуется для поддерживающей терапии ХОБЛ с режимом дозирования по 2 ингаляции (2,5 мкг) 1 раз в сутки.
Клинические эффекты комбинированной терапии тиотропием/олодатеролом
Результаты доклинических исследований продемонстрировали преимущества комбина-
ции тиотропия и олодатерола по сравнению с монотерапией в отношении бронхопротекции (предупреждение ацетилхолининдуцированного бронхоспазма) и противовоспалительных эффектов [26, 27].
Важную информацию предоставили исследования ANHELTO 1 и 2, в которых установлены высокие эффективность и безопасность совместного применения тиотропия 18 мкг, ин-галируемого через ХандиХалер, и олодатерола 5 мкг, ингалируемого через Респимат. Согласно полученным результатам, комбинированное лечение тиотропием и олодатеролом в разных ингаляторах более эффективно уменьшает бронхиальную обструкцию и улучшает качество жизни у больных ХОБЛ, чем монотерапия тио-тропием [28].
Клинические исследования III фазы по комбинированному препарату тиотропий/олодатерол объединены в программу TOviTO, состоящую из 10 исследований, большая часть которых уже завершены [17].
Влияние на функцию внешнего дыхания
Ключевыми исследованиями программы TOviTO являются исследования TONADO 1 и 2, в которые было включено 5162 пациента с ХОБЛ. В исследованиях оценивалось влияние тио-тропия/олодатерола (в суточных дозах 2,5/5 и 5/5 мкг) в ингаляторе Респимат на функцию дыхания и качество жизни у больных ХОБЛ, а также безопасность препарата. Исследования продолжались в течение 52 нед, группы сравнения составляли больные ХОБЛ, получавшие монотерапию тиотропием (в суточных дозах 2,5 или 5 мкг) или олодатеролом (в суточной дозе 5 мкг) [19].
Согласно результатам TONADO 1 и 2, комбинация тиотропий/олодатерол в обеих дозировках в большей степени, чем компоненты препарата по отдельности, увеличивает AUC0 3 ОФВХ: в среднем на 241 и 256 мл (тиотропий/олодатерол 2,5/5 мкг в исследованиях TONADO 1 и TONADO 2 соответственно), на 256 и 268 мл (тиотропий/олодатерол 5/5 мкг), на 148 и 125 мл (тиотропий 2,5 мкг), на 139 и 165 мл (тиотропий 5 мкг), на 133 и 136 мл (олодатерол 5 мкг). Полученные различия были статистически и клинически значимы (р < 0,0001) [19].
Существенные различия были выявлены и по минимальному ОФВ1, определяемому перед ингаляцией сравниваемых препаратов. В исследованиях TONADO 1 и 2 была зафиксирована следующая динамика этого параметра: увеличение на 111 и 125 мл (тиотропий/олодатерол 2,5/5 мкг), на 136 и 145 мл (тиотропий/олодате-
ОТЕМТО1 ОТЕМТО 2 ОТЕМТО1 ОТЕМТО 2
_И Т 5мкг ■ Т + О2,5/5мкг ИТ+ 0 5/5 мкг_
Рис. 1. Изменение в сравнении с плацебо площади под кривой ОФВ1 в первые 3 ч после ингаляции (АиС0-3) (а) и минимального ОФВ1 (измеренного до ингаляций) (б) у больных ХОБЛ, в течение 12 нед получавших тиотропий (Т) 5 мкг/сут, тиотропий/олодатерол (Т + О) 2,5/5 или 5/5 мкг/сут (по [31]). * р < 0,0001 уб плацебо.
рол 5/5 мкг), на 83 и 62 мл (тиотропий 2,5 мкг), на 65 и 96 мл (тиотропий 5 мкг), на 54 и 57 мл (олодатерол 5 мкг) соответственно. Более выраженное увеличение минимального ОФВХ при лечении тиотропием/олодатеролом в сравнении с монотерапией было статистически значимым для обеих дозировок препарата (р < 0,05) [19].
Тиотропий/олодатерол достоверно улучшал функцию легких независимо от того, получали ли больные ИГКС до или в период наблюдения, а также ДДБА и ДДАХП до включения в исследование [19, 29]. Важно отметить, что улучшение функции легких на фоне терапии тиотро-пием/олодатеролом было еще более выраженным у пациентов со II стадией ХОБЛ, что подтверждает обоснованность раннего назначения комбинированной бронхолитической терапии пациентам с ХОБЛ [29].
Важным этапом в изучении эффективности тиотропия/олодатерола явилось рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное исследование VIVACITO. Его целью было изучение 24-часового профиля функции внешнего дыхания при лечении препаратом тиотропий/олодатерол (2,5/5, 5/5 мкг) в сравнении с плацебо и монотерапией тиотропи-ем или олодатеролом. Основной конечной точкой исследования была АиС0-24 ОФВГ По ОФВХ в течение 24 ч были выявлены существенные (р < 0,0001) различия между группой тиотро-пия/олодатерола 5/5 мкг и группой тиотропия 5 мкг (разница в 110 ± 14 мл); группой тиотро-пия 2,5 мкг (127 ± 14 мл), группой олодатерола
(115 ± 14 мл) и группой плацебо (280 ± 14 мл; 95% ДИ 25,2-30,9) [30].
По данным исследования VIVACITO, комбинированная терапия препаратом тиотропий/оло-датерол в обеих дозировках также существенно увеличивала минимальный ОФВХ (до ингаляций) и максимальный ОФВ1 (на пике действия препарата): при дозе 5/5 мкг минимальный ОФВХ увеличивался на 201 ± 15 мл, а максимальный ОФВХ - на 411 ± 16 мл; при дозе 2,5/5 мкг -на 196 ± 15 и 422 ± 16 мл соответственно. Эти изменения были статистически достоверны (р < 0,0001) как в сравнении с группой плацебо, так и в сравнении с монотерапией олодатеролом и тиотропием [30].
В 12-недельных исследованиях ОТЕМТО 1 и 2 было подтверждено достоверное уменьшение бронхиальной обструкции на фоне терапии тио-тропием/олодатеролом в сравнении с плацебо и монотерапией тиотропием (рис. 1) [31].
В настоящее время большое внимание уделяет ся способности бронхолитической терапии не только улучшать показатели спирометрии, но и влиять на выраженность гиперинфляции легких, так как именно с легочными объемами наиболее тесно связаны кардинальные симптомы ХОБЛ - одышка и сниженная толерантность к физической нагрузке [32, 33].
Помимо показателей спирометрии в исследовании VIVACITO изучалась динамика показателей бодиплетизмографии в ответ на 6-недельный курс терапии тиотропием/олодатеролом. Согласно полученным результатам, тиотропий/оло-
(а)
0,2 0,1 о
Ч -0,1
н о
е -0,2
ni
к s
| -0,3
и к
« -0,4 -0,5 -0,6 -0,7
Время с момента ингаляции, ч
(б)
Время с момента ингаляции, ч
02:30
22:30
§ О
0,2 ОД о -0,1 -0,2 -0,3 -0,4 -0,5 -0,6 -0,7 -0,8
02:30
22:30
**#
I Плацебо ■ О 5 мкг ■ Т 2,5 мкг I Т 5 мкг
-0,9 I-
■ Т+ 0 2,5/5 мкг Т + О 5/5 мкг
Рис. 2. Изменение функциональной остаточной емкости (ФОЕ) (а) и остаточного объема легких (ООЛ) (б), определяемое при бодиплетизмографии спустя 2 ч 30 мин и 22 ч 30 мин после ингаляции (по [30]). * р < 0,05, ** р < 0,0001 уб плацебо; # р < 0,05, ## р < 0,01 уб монотерапии.
датерол достоверно уменьшал гиперинфляцию легких. Функциональная остаточная емкость уменьшалась в среднем на 587 и 547 мл при лечении тиотропием/олодатеролом в дозах 5/5 и 2,5/5 мкг соответственно. Остаточный объем на пике действия тиотропия/олодатерола 5/5 мкг уменьшался на 605 мл в сравнении с плацебо, кроме того, увеличивалась емкость вдоха (рис. 2). Все полученные различия были достоверны (р < 0,05) при сравнении как с плацебо, так и с монотерапией тиотропием и олодатеролом [30].
Влияние на клинические симптомы
В исследованиях TONADO 1 и 2 было установлено, что тиотропий/олодатерол 5/5 мкг в большей степени влияет на качество жизни больных ХОБЛ, чем тиотропий и олодатерол по отдельности. Это подтверждалось статистически значимым улучшением качества жизни по SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire - респираторный вопросник клиники святого Георгия): динамика в группе комбинированной терапии была больше на 1,69 ± 0,55 балла по сравнению с олодатеролом 5 мкг (95% доверительный интервал (ДИ) -2,78 ... -0,61) и на 1,23 ± 0,55 балла по сравнению с тиотропием 5 мкг (95% ДИ -2,31 ... -0,15). Клинически значимое улучшение качества жизни (уменьшение суммы баллов
по SGRQ по крайней мере на 4 балла) на 24-й неделе лечения было достигнуто у 57,5 и 53,2% пациентов, принимавших тиотропий/олодатерол в дозах 5/5 и 2,5/5 мкг, у 49,6 и 48,7% пациентов, принимавших тиотропий в дозах 2,5 и 5 мкг соответственно, у 44,8% пациентов, принимавших олодатерол 5 мкг. Выявленные различия между больными ХОБЛ, получающими тиотропий/оло-датерол и находящимися на монотерапии, были достоверны для всех сравнений (р < 0,05), кроме сравнения тиотропий/олодатерол 2,5/5 мкг vs тиотропий 2,5 мкг [19].
В объединенных данных исследований TONADO 1 и 2 на фоне лечения тиотропием/оло-датеролом также определялось статистически достоверное уменьшение одышки по шкале TDI (Transition Dyspnea Index - транзиторный индекс одышки) в сравнении с монотерапией тио-тропием и олодатеролом [19]. Исследователи подчеркивают, что в исследования TONADO 1 и 2 вошли больные ХОБЛ с более тяжелым течением заболевания, чем, например, в исследования по изучению эффективности комбинации индака-терол/гликопирроний [19, 34, 35]. Это следует учитывать при сравнении полученных данных с результатами других исследований.
На фоне лечения тиотропием/олодатеролом в обеих дозировках также отмечалось уменьшение
я о
5
6 К S и
Рн о
И PQ
Н
&ЕГ
S о 3 о
N
о И
3 I g §
Щ о
а ®
W к
4 А 0!
а и
3,00 2,85 2,70 2,55 2,40 2,25 2,10 1,95 1,80 1,651
¿к*':?'**'*'*'
II_I_I_I_I_I_I_L
J_I_I_L
12 16 20 24 28 32 Срок лечения, нед
36
40
j_I
44
48
52
- Т + О 5/5мкг -А--Т + 02,5/5мкг - 0--Т5мкг »T 2,5 мкг ......♦.....0 5мкг
Рис. 3. Частота использования (количество ингаляций в сутки) короткодействующих бронходилататоров на фоне терапии тиотропием/олодатеролом 5/5 мкг/сут, тиотропием/олодатеролом 2,5/5 мкг/сут, тиотро-пием 5 мкг/сут, тиотропием 2,5 мкг/сут, олодатеролом 5 мкг/сут (по [19]).
потребности в препаратах неотложной помощи в сравнении с монотерапией тиотропием и олодатеролом (рис. 3).
Кроме того, в исследованиях TONADO 1 и 2 определялась тенденция (недостоверная) к снижению частоты обострений в группе тиотро-пия/олодатерола по сравнению с группой тио-тропия и достоверное преимущество перед группой олодатерола (p < 0,05), хотя заключение о влиянии комбинации на частоту обострений по результатам этих исследований делать преждевременно, поскольку их дизайн не был предназначен для оценки этой конечной точки [19].
Ограничением исследований TONADO 1 и 2 является отсутствие в них группы плацебо, что связано с включением в эти исследования крайне тяжелых больных ХОБЛ, а также их большой продолжительностью (52 нед). В то же время именно сравнение с плацебо позволяет определить, являются ли эффекты бронходилатационной терапии, в первую очередь влияние на клинические симптомы и качество жизни, клинически значимыми. Учитывая изложенное, существенный интерес представляют результаты двух крупных многонациональных двойных слепых пла-цебоконтролируемых исследований OTEMTO 1 и 2, в которых оценивалась эффективность тио-тропия/олодатерола в дозах 2,5/5 и 5/5 мкг/сут в сравнении с терапией тиотропием 5 мкг/сут и плацебо. В OTEMTO 1 и 2 не включались больные с крайне тяжелой стадией ХОБЛ, а их продолжительность составила 12 нед, что позволило провести сравнение с группой плацебо [31].
Результаты ОТЕМТО 1 и 2 подтвердили, что тиотропий/олодатерол клинически значимо улучшает качество жизни у больных ХОБЛ. Сумма баллов по SGRQ уменьшилась при лечении тиотропием/олодатеролом 5/5 мкг по сравнению с плацебо на 4,89 ± 1,02 балла (95% ДИ -6,90 ... -2,88) и 4,56 ± 0,99 балла (95% ДИ -6,50 ... -2,63) в исследованиях ОТЕМТО 1 и 2 соответственно (р < 0,0001) и по сравнению с лечением тиотропием - на 2,49 ± 1,01 балла (95% ДИ -4,47 ... -0,51; р = 0,01) и 1,72 ± 0,97 балла (95% ДИ -3,70 ... -0,26; р = 0,08) соответственно. Тиотропий/олодатерол 2,5/5 мкг также достоверно по сравнению с плацебо улучшал качество жизни в обоих исследованиях, но достоверных различий при сравнении с тиотропием 5 мкг выявлено не было. Улучшение качества жизни по SGRQ в сравнении с плацебо превысило пороговое значение минимальной клинически значимой разницы для этого вопросника (4 балла) [31].
Результаты исследований ОТЕМТО 1 и 2 продемонстрировали существенное уменьшение одышки у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропием/олодатеролом 5/5 мкг: увеличение оценки по шкале ТБ1 на 2,05 ± 0,27 балла в исследовании ОТЕМТО 1 и на 1,2 ± 0,27 балла в исследовании ОТЕМТО 2 по сравнению с плацебо (р < < 0,0001), а также на 0,61 ± 0,27 и 0,58 ± 0,27 балла по сравнению с тиотропием 5 мкг (р < 0,05). Важно подчеркнуть, что данные изменения в сравнении с плацебо также являются клинически значимыми (порог минималь-
ной клинической значимости для шкалы TDI -1 балл) [31].
Это подтверждает, что улучшение функциональных показателей на фоне терапии тиотро-пием/олодатеролом сопровождается существенным для пациентов уменьшением клинических симптомов ХОБЛ.
Влияние на толерантность к физической нагрузке
Важной вехой в изучении клинической эффективности препарата тиотропий/олода-терол является рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование TORRACTO. Исследование продолжалось 12 нед, в нем оценивалось влияние препарата тиотропий/олодатерол Респимат в дозах 2,5/5 и 5/5 мкг/сут на способность выполнять физическую нагрузку на велоэргометре у 390 больных ХОБЛ. На фоне комбинированной терапии тио-тропием/олодатеролом в дозе 5/5 мкг увеличивалось время до достижения порога переносимой физической нагрузки при выполнении теста на 14% в сравнении с плацебо (527,5 и 463,6 с соответственно; р = 0,021). При использовании тиотропия/олодатерола в дозе 2,5/5 мкг этот показатель увеличился на 9% в сравнении с плацебо (503,5 и 463,6 с соответственно; р = 0,142). На 12-й неделе лечения тиотропием/олодате-ролом уменьшалась одышка после завершения теста, оцениваемая по шкале Борга (для тиотро-пия/олодатерола 5/5 мкг р = 0,06, а для дозы 2,5/5 мкг р = 0,022). Выявленное повышение толерантности к физической нагрузке сопровождалось достоверным увеличением емкости вдоха (тиотропий/олодатерол 5/5 мкг - на 234 мл, в дозе 2,5/5 мкг - на 207 мл в сравнении с плацебо, р < 0,0001) [36].
Противовоспалительные эффекты комбинированной терапии тиотропием/олодатеролом
В ряде исследований, проведенных in vitro, было продемонстрировано усиление противовоспалительного действия тиотропия и олода-терола при их совместном применении. Тио-тропий уменьшает нейтрофильное воспаление при ХОБЛ, а добавление к нему олодатерола усиливает этот эффект [37]. Кроме того, совместное применение олодатерола и тиотро-пия уменьшало активацию STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1 - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 1) в клетках эпителия дыхательных путей, что, в свою очередь, уменьшало оксидативный стресс. Эта комбинация также снижала уровень
ТИ17-лимфоцитов, участвующих в процессах системного воспаления при ХОБЛ [38]. Совместное применение олодатерола и тиотропия также более эффективно снижало высвобождение ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) и ИЛ-8, трансформирующего фактора роста в1 [7].
Профиль безопасности тиотропия/олодатерола
Согласно результатам исследований ТОМЛБО 1 и 2, длившихся 52 нед, частота развития НЯ была сходной между группой пациентов, принимавших тиотропий/олодатерол, и группой больных, получавших монотерапию тиотропием или олодатеролом. Большинство НЯ относилось к категории легкой и средней степени тяжести. Во всех группах наиболее часто возникали обострения ХОБЛ и инфекции верхних дыхательных путей. В общей сложности только 6,4% зафиксированных НЯ могли быть связаны с лечением. Сухость во рту, типичное НЯ при терапии ДДАХП, встречалась менее чем у 2% пациентов [19].
В исследовании VIVЛCITO частота любых НЯ составила 46,4% для плацебо, 37,7% - для олодатерола 5 мкг/сут, 39,4% - для тиотропия 2,5 мкг/сут, 44,2% - для тиотропия 5 мкг/сут, 36% - для комбинации тиотропий/олодатерол 2,5/5 мкг/сут и 37,4% - для тиотропия/олодатерола 5/5 мкг/сут. Таким образом, достоверных различий между группами выявлено не было. Наиболее частыми НЯ были назофарингит и ухудшение течения ХОБЛ [30].
Достоверных различий по частоте развития НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы между пациентами, получавшими тио-тропий/олодатерол, и группами сравнения в указанных исследованиях не выявлено. В исследованиях ОТЕМТО частота развития сердечно-сосудистых НЯ при использовании тиотропия/олодатерола оказалась даже ниже, чем при использовании плацебо (группа тиотро-пия/олодатерола - 0-3,0%, группа тиотропия -1,0-1,5%, группа плацебо - 2,0-3,9%) [31].
Незаконченные исследования
На сегодняшний день не все исследования из программы ТОу1ТО закончены и опубликованы. Так, еще не опубликованы результаты исследования ЕМЕИ01Т0, в котором сравнивается влияние на функциональные показатели препаратов тиотропий/олодатерол и флутиказона пропио-нат/салметерол. Изменение физической активности в повседневной жизни (результаты шаттл-теста, ежедневное измерение пройденного расстояния, скорости ходьбы) на фоне лече-
ния препаратом тиотропий/олодатерол изучается в исследовании PHYSACTO. А исследование DYNAGITO должно ответить на вопрос о влиянии комбинации на частоту обострений ХОБЛ в сравнении с монотерапией тиотропием [17].
Устройство доставки и комплайнс
Общепризнано, что залогом успешной ингаляционной терапии служат не только свойства лекарственного препарата, но и выбор оптимальной системы его доставки. Средством доставки тиотропия/олодатерола является хорошо известный в России ингалятор Респимат - устройство, позволяющее получать "мягкий" водный аэрозоль (soft-mist), функционирующее за счет механической энергии пружины [13].
К основным особенностям устройства Респимат относятся [7, 13, 39, 40]:
• генерация медленно перемещающегося (со скоростью примерно 1 м/с) и длительно существующего (примерно 1,5 с) аэрозольного облака;
• высокая фракция мелких частиц (75% частиц <5,8 мкм);
• отсутствие пропеллента и носителя (водный раствор);
• высокая легочная депозиция (>50%);
• стабильная доставка в легкие одинаковых доз в течение всего срока использования;
• простая техника ингаляции;
• отсутствие зависимости от инспираторного усилия и функции легких пациента;
• счетчик доз, блокирующий использование ингалятора после израсходования картриджа.
Перечисленные особенности устройства Рес-пимат обеспечивают высокую депозицию действующего вещества в легких и низкую - в ротоглотке, снижают вероятность развития парадоксального бронхоспазма, вызываемого вспомогательными веществами, позволяют снизить дозу активных компонентов, обеспечивают хорошую координацию и уменьшают вероятность ошибок при выполнении ингаляции. Это, в свою очередь, существенно повышает эффективность ингаляционной терапии и приверженность к ней больных ХОБЛ.
В своей обзорной статье о приверженности больных ХОБЛ к лечению A. Sanduzzi et al. выделили три основных фактора, определяющих комплайнс при ингаляционной терапии [41]:
• устройство доставки;
• кратность приема;
• скорость начала действия.
За счет удобства дозирования (прием 1 раз в сутки), применения вместо двух ингаляторов одного, простой ингаляционной техники, а также быстрого наступления бронходилатирую-
щего эффекта использование препарата тиотро-пий/олодатерол Респимат должно улучшить комплайнс у больных ХОБЛ.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день результаты крупных клинических исследований уже доказали преимущества использования комбинации тиотропий/олодатерол в улучшении функциональных показателей, повышении качества жизни и уменьшении клинических симптомов в сравнении как с плацебо, так и с монотерапией тиотропием или олодатеролом.
Комбинация тиотропий/олодатерол зарегистрирована в 2015 г. в США и ряде стран Европы. Сейчас эта комбинация зарегистрирована и в России под названием Спиолто Респимат для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ. Спиолто выпускается в устройстве Респимат, одна ингаляционная доза содержит 2,5/2,5 мкг тиотропия/олодатерола. Рекомендованный режим дозирования Спиолто Респимат - по 2 ингаляции 1 раз в сутки. Применение комбинации тиотропий/олодатерол позволит повысить эффективность лечения больных ХОБЛ.
Список литературы
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report 2015 // http://www.goldcopd.com
2. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 3. С. 15.
3. Decramer M. et al. // Lancet. 2012. V. 379. P. 1341.
4. Hizawa N. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015. V. 10. P. 1093.
5. Визель А.А., Визель И.Ю. // Пульмонология. 2013. № 5. С. 85.
6. Сazzola M., Molimard M. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. № 4. P. 257.
7. Cazzola M. et al. // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2015. V. 8. P. 529.
8. Трофимов В.И., Сорокина Л.Н. // Пульмонология. 2014. № 2. С. 91.
9. Авдеев С.Н. // Практ. пульмонол. 2014. № 3. С. 20.
10. Maesen F.P. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 639.
11. Coulson F.R., Fryer A.D. // Pharmacol. Ther. 2003. V. 98. P. 59.
12. Архипов В.В. // Практ. пульмонол. 2014. № 2. С. 32.
13. Авдеев С.Н. // Пульмонология. 2013. № 5. С. 70.
14. Tashkin D.P. et al.; UPLIFT Study Investigators // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1543.
15. Decramer M. et al.; UPLIFT investigators // Lancet. 2009. V. 374. P. 1171.
16. Casarosa P. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. V. 337. P. 600.
17. Muruganandan S., Jayaram L. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015. V. 10. P. 1179.
18. Feldman G.H. et al. // Springerplus. 2014. V. 3. P. 419.
19. Buhl R. et al. // Eur. Respir. J. 2015. V. 45. № 4. P. 969.
20. Koch A. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 697.
21. van Noord J.A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2011. V. 24. № 6. P. 666.
22. Ferguson G.T. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.
2014. V. 9. P. 629.
23. Ichinose M. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.
2015. V. 10. P. 1673.
24. Maltais F. et al. // Chest. 2013. V. 144. P. 748A.
25. Roskell N.S. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 813.
26. Bouyssou T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. A4445.
27. Dale P.R. et al. // Curr. Opin. Pharmacol. 2014. V. 16. P. 31.
28. ZuWallack R. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 1133.
29. Ferguson G.T. et al. // Adv. Ther. 2015. V. 32. P. 523.
30. Beeh K.-M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 32. P. 53.
31. Singh D. et al. // Respir. Med. 2015. V. 109. P. 1312.
32. Авдеев С.Н. // Пульмонология. 2006. № 5. С. 82.
33. Rossi A. et al. // Respir. Med. 2015. V. 109. P. 785.
34. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2013. V. 42. P. 1484.
35. Wedzicha J.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. V. 187. Abs. A2429.
36. Maltais F. et al. // Thorax. 2014. V. 69. Suppl. 2. P. A186.
37. Profita M. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1822. P. 1079.
38. Profita M. et al. // Immunobiology. 2014. V. 219. P. 392.
39. Прозорова В.К. и др. // Практ. пульмонол. 2014. № 4. С. 30.
40. Степанян И.Э. // Рус. мед. журн. 2012. № 6. С. 324.
41. Sanduzzi A. et al. // Multidiscip. Respir. Med. 2014. V. 9. P. 60.
Монография издательства "Атмосфера1
Интенсивна^ терапии в пульмонологии / Под ред. Авдеева С.И. (Серия монографий Российского респираторного общества; гл. ред. серии Чучалин Я.Г.)
Двухтомная монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с интенсивной терапией в пульмонологии. В первом томе представлены разделы, рассматривающие дыхательную недостаточность (ДН), ургентную кислородо-терапию, применение инвазивной и неинвазивной вентиляции легких при ДН, ингаляционную терапию, интенсивную терапию при обострении хронической обструктивной болезни легких, астматическом статусе, остром респираторном дистресс-синдроме, тяжелой внебольничной и нозокомиальной пневмонии. Во втором томе рассмотрены проблемы интенсивной терапии при аспирационной пневмонии и аспирационных синдромах, тяжелых формах гриппа, травмах грудной клетки, сепсисе, острой ДН при неинфекционных диффузных паренхиматозных заболеваниях легких, особенности интенсивной терапии при тромбоэмболии легочных артерий, кровохарканье и легочном кровотечении, плевральных выпотах, пневмотораксе, ДН при нервно-мышечных заболеваниях и многое другое. Т. 1, 304 с, ил. Т. 2. 312 с., ил. Для пульмонологов, терапевтов, хирургов, реаниматологов, клиницистов и врачей общей практики.
Эти и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru
или по телефону: (495) 730-63-51
