CC BY
26
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.132.14-008.64:091.8
В.Ф. Мордовин, А.М. Русина, А.Ю. Фальковская, Н.Л. Афанасьева, Е.В. Федоренко, В.Ю. Усов
E-mail: rusinaam@sibmail.com
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ НАЗНАЧЕНИЕ БЕТА-БЛОКАТОРОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НА ОСНОВЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕЙРОВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ ТЕХНОЛОГИЙ
Учреждение рАМн нИИ кардиологии СО рАМн, г. Томск
ВВЕДЕНИЕ
Артериальная гипертензия - наиболее часто встречающееся заболевание, с которым приходится иметь дело врачам общей практики. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин - 40,4% [1]. Сосудистая система и вещество головного мозга наряду с сердцем, почками и сетчаткой глаза являются «органами-мишенями» АГ, причем функциональные и органические изменения головного мозга и связанная с ними симптоматика часто занимают ведущее место в клинической картине АГ. При этом чем раньше манифестирует артериальная гипертония, тем больше вероятность развития цереброваскулярных осложнений и когнитивных нарушений в последующем. В свою очередь церебровас-кулярные осложнения мозговой инсульт (МИ) и транзи-торная ишемическая атака (ТИА) значительно ухудшают качество жизни и прогноз у пациентов с АГ. МИ является одной из главных причин смертности и инвалидизации во всех развитых странах мира. Ежегодно в мире около 10 млн человек переносят МИ, а в России - более 450 тыс. [2]. По опубликованным данным, Россия занимает 2-е место в мире по частоте МИ, тогда как США - 27-е место, хотя распространенность АГ в этих странах примерно одинакова. В связи с этим особую актуальность приобретает повышение эффективности лечения больных с признаками хронической церебро-сосудистой недостаточности, направленного на снижение степени выраженности патологических церебральных изменений.
В настоящее время антагонисты кальция и бета-блокато-ры входят в группу основных классов препаратов, используемых для инициации и поддерживающего антигипертен-зивного лечения. Однако объективная оценка их влияния на
изменение степени выраженности признаков хронической гипертензивной энцефалопатии до настоящего времени остается чрезвычайно трудной клинической задачей. Распространенными методами количественной оценки кровотока в головном мозге являются радионуклидные исследования, такие, как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) с 99тТс-ГМПАО или 99тТс-ЭЦД, либо позитронная эмиссионная томография с H215O [3]. Однако в плане широкого практического клинического применения ОЭКТ и ПЭТ являются малодоступными для больных с АГ ввиду высокой себестоимости, малой распространенности установок и довольно большой временной длительности собственно исследования.
В связи с этим использование контрастированной рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и спиральной рентгеновской компьютерной томографии (СРКТ) приобретает особую актуальность. Метод дает возможность точного количественного определения концентраций рентгеноконтрастного препарата в сосудах и тканях и оценки тканевого кровотока в физиологических единицах (т.е. как мл/мин/100 г ткани), не ограничиваясь простым контрастированием гемодинамического просвета артерий. Следует однако отметить, что до настоящего времени не применялась рентгеноконтрастная компьютерная томография с комплексным определением показателей мозгового кровотока для оценки гипотензивной эффективности проводимой терапии.
Цель работы: определить особенности влияния бета-блокаторов и антагонистов кальция на структурно-функциональные проявления гипертензивной энцефалопатии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование было выполнено у 100 пациентов c эс-сенциальной артериальной гипертензией II стадии без тяжелой сопутствующей патологии, средний возраст которых был 51,0±9,5 лет, длительность АГ составляла 11,4±9,5 лет, офисные цифры АД - 160,8±15,7/97,6±8,9 мм рт.ст., уровень глюкозы крови натощак был 6,3±1,7 ммоль/л, уровень общего холестерина составлял 6,2±1,3 ммоль/л, креатинин крови был 80,2±13,9 мкмольл. Метопролол (эгилок-ретард, Egis, Венгрия) в дозе 25-100 мг был назначен 47 пациентам, фелодипин (фелодип, IVAX, Чехия) в дозе 2,5-15 мг назначался 29 больным и верапамил (изоптин SR 240, Knoll, Германия) в дозе 120-480 мг назначался 24 пациентам. Препараты назначались в виде монотерапии или в комбинации с гипотиазидом. Доза препаратов подбиралась индивидуально методом титрования в течение первых 3 месяцев лечения до достижения нормализации АД по данным суточного мониторирования. Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по всем клиническим и метаболическим параметрам. Исходно и через 6 месяцев терапии всем пациентам проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), магнитно-резонасная томография (МРТ) и контрастированная динамическая перфузионная спиральная РКТ (ДРКТ) головного мозга с количественным расчетом показателей мозгового кровотока.
Мониторирование АД осуществлялось системами полностью автоматического измерения артериального давления SpaceLabs 90207 (SpaceLabs, Inc., USA), ABPM -04 (Meditech, Hungary), CardioTens 0364 (Meditech Kit, Hungary), в основе работы которых лежит осциллометри-ческий метод измерения АД. Измерения проводились в
течение 24 часов с интервалами 15 мин во время бодрствования и 30 мин в ночной период. Определялись следующие параметры: среднесуточные (24 САД, 24 ДАД), среднедневные (день САД, день ДАД), средненочные (ночь САД, ночь ДАД) величины систолического и диастолического АД, индексы времени для систолического и диастолического артериального давления, вариабельность систолического и диастолического АД в разные периоды суток, степень ночного снижения систолического и диастолического артериального давления (СИ для САД, СИ для ДАД).
Ориентировочные нормальные значения АД днем составляли <135/85 мм рт.ст., ночью - 120/70 мм рт.ст. со степенью снижения АД в ночные часы 10-20%.
МР-томография проводилась на низкопольном магнитно-резонансном томографе «Magnetom-OPEN» («Siemens AG», Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Исследование проводилось в двух плоскостях (аксиальной и фронтальной) в режимах Т1 (TR = 450 ms, TE = 15 ms, а =700) и Т2 (TR = 6000 ms, TE = 117 ms). Толщина срезов составляла 5 мм.
Анализ томограмм заключался в определении наличия МРТ-признаков внутричерепной гипертензии (ВЧГ), нарушения ликвородинамики и участков цереброваску-лярной ишемии. Признаками ВЧГ являлись: перивент-рикулярный отёк (ПВО), расширение борозд коры головного мозга и субкортикальный отек (СКО). Нарушение ликвородинамики определялось в оценке размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков, тела третьего желудочка и субарахноидального пространств во фронтальных, париетальных и окципитальных областях.
Днамическая перфузионная СРКТ выполнялась как последовательность ежесекундных томосрезов толщиной по 5 мм на уровне тел боковых желудочков и базаль-ных ядер в течение 40 - 45 с после болюсного введения рентгеноконтрастного препарата (Визипак, «Никомед-Амершам», или Ультравист-370, «Шеринг-Байер»). При этом рентгеноконтрастный препарат вводился в объеме до 50 мл со скоростью 4-6 мл/с. Непосредственно вслед за этим немедленно выполнялась статическая РКТ - для оценки кровенаполнения, не меняя положения тела, на 60-75 с после введения контрастного препарата. На динамическом исследовании выделялась передняя мозговая артерия, обычно видимая на этих срезах из артериальных стволов лучше всего, и по изменению рентгенплотности (РП, ед. Хаунсфильда) изображения в ней строилась зависимость (РП-время), которая затем при количественных расчетах мозгового кровотока использовалась в качестве входной артериальной функции. Кривые (РП-время) затем автоматически строились по всем точкам изображения. По результатам свертки входной артериальной функции и повоксельно полученных таким образом кривых {РП-время} были получены карты пространственного распределения регионального мозгового кровотока (рМК, в абсолютных физиологических единицах, как мл/ мин/100 г ткани).
В частности, региональный мозговой кровоток (рМК, мл/мин/100 г ткани) рассчитывался исходя из очевидного соотношения среднего времени прохождения (СВП, с) болюса контраста через исследуемую область мозга и ее кровенаполнения и кровотока: СВП = рМОК/рМК. Поскольку в то же время величина рМОК соотносится с входной артериальной функцией как: 4
, а среднее время прохождения рентгеноконтраста в области ткани мозга по определению представляет собой отношение:
¡'С„ (T)di /
свп = Z,
/ JC„(r)rfr
, то по имеющимся данным оказывается возможным автоматически рассчитать величину рМК.
Расчет величин РМК выполнялся с помощью специально разработанного пакета прикладных программ обработки данных перфузионной СРКТ в формате Dicom3.0 StrokeTool (разработка, кодирование и оптимизация IIIII l-H.-J.Wittsack [4], Показатели кровотока анализировались раздельно для белого и серого вещества по артериальным бассейнам кровоснабжения головного мозга и отдельно - для области базальных ядер и области перивентрикулярной отечности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У контрольных здоровых лиц в количестве 10 человек без повышения артериального давления и без установленной соматической патологии нормальные показатели кровотока в физиологических абсолютных единицах (как мл/мин/100 г), полученные методом перфузионной ДРКТ, составили в перивентрикулярной области 27,6±8,9 мл/мин/100 г ткани, в области базальных ядер 98±22 мл/ мин/100 г. Величины мозгового кровотока при первичном обследовании пациентов с гипертонической болезнью составили в области базальных ядер - 51,2±17,3 мл/мин/100 г, в области перивентрикулярного отека -23,6±7,5 мл/мин/100 г. При исходном МР-исследовании расширение борозд коры головного мозга наблюдалось у 54% больных, расширение субарахноидальных пространств было у 96%, желудочки были расширены у 84% человек, перивентрикулярный отек наблюдался у 88% больных, субкортикальный отек был у 90% пациентов, фокальное повреждение белого вещества выявлено у 81%, а лакунарные инфаркты - у 4,5% больных.
По данным суточного мониторирования степень снижения артериального давления на фоне лечения метоп-рололом, верапамилом и фелодипином существенно не различалась. Препараты статистически значимо снижали АД во все периоды суток (табл. 1).
По результатам МРТ головного мозга через 6 месяцев терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином наблюдалась определенная положительная динамика признаков нарушения ликвородинамики в виде статистически незначимого уменьшения размеров латеральных желудочков, субарахноидальных пространств и III желудочка.
В то же время под влиянием терапии фелодипином и верапамилом отмечена выраженная положительная динамика признаков внутричерепной гипертензии: статистически значимое уменьшение перивентрикулярного отека и субкортикального отека, тогда как при лечении метопрололом статистически значимо уменьшился только субкортикальный отек (табл. 2).
По результатам перфузионной СРКТ головного мозга, в области перивентрикулярного отека на фоне терапии метопрололом и верапамилом наблюдалась тенденция
к увеличению мозгового кровотока, в то время как при лечении фелодипином отмечено статистически значимое улучшение мозгового кровенаполнения. Кровоток в области базальных ядер под влиянием верапамила и фело-дипина существенно не менялся, а под влиянием метоп-ролола статистически значимо уменьшился (табл. 3).
При оценке мозгового кровотока в зависимости от уровня АД установлено, что на фоне терапии метопрололом максимальное увеличение мозгового кровотока в области ПВО выявлено при уровне среднесуточного систолического АД по данным СМАД в пределах 125-130 мм рт.ст. (25,8±5,4 мл/ мин/100 г). При систолическом АД менее 125 мм рт.ст. и при САД более 130 мм рт.ст. происходило значимое уменьшение мозгового кровенаполнения в области ПВО (17,5±7,7 и 21,0±15,5 мл/мин/100 г соответственно). Значимых различий кровотока в зависимости от уровня диастолического АД на фоне терапии метопрололом не выявлено.
На фоне лечения верапамилом отмечено статистически значимое увеличение кровотока в области ПВО при систолическом АД менее 130 мм рт.ст. (46,0±10,0 мл/ мин/100 г) по сравнению с кровотоком при САД более 130 мм рт.ст. (31,4±0,8 мл/мин/100 г; р=0,03). Кровоток в области ПВО статистически значимо увеличивался при диастолическом АД менее 82 мм рт.ст. (38,4±10,7 мл/ мин/100 г) по сравнению с кровотоком при ДАД более 82 мм рт.ст. (32,0±7, мл/мин/100 г; р=0,04).
При лечении фелодипином значимое улучшение кровотока в области ПВО определялось при уровне САД по данным СМАД менее 125 мм рт.ст. А снижение диасто-лического АД ниже 82 мм рт.ст. приводило к статистически значимому увеличению кровотока в области ПВО (33,5±5,0 мл/мин/100 г) по сравнению с кровотоком при ДАД более 82 мм рт.ст. (26,0±4,2 мл/мин/100 г; р=0,03).
Кровоток в области базальных ядер в зависимости от уровня АД существенно не менялся.
Оценивая изменение перивентрикулярного отека в зависимости от интенсивности мозгового кровенаполнения на фоне терапии фелодипином, установлено, что при кровотоке в области ПВО более 35 мм/мин/100 г отмечается статистически значимое уменьшение перивентрикулярно-го отека по сравнению с кровотоком менее 35 мл/мин/100 г (ПВО 2,8±1,2 мм и 2,0±0,5 мм соответственно; р=0,03).
При лечении метопрололом и верапамилом значимых различий по выраженности перивентрикулярного отека в зависимости от кровотока отмечено не было.
Чтобы выяснить, при каком уровне снижения АД происходит максимальное увеличение мозгового кровотока, пациенты были поделены на группы в зависимости от выраженности снижения АД. На фоне терапии метопроло-лом и верапамилом максимальное увеличение мозгового кровотока наблюдалось при снижении систолического АД на 16-20 мм рт.ст., а при лечении фелодипином - на 1625 мм рт.ст. При снижении АД менее чем на 16 мм рт.ст. или, наоборот, при интенсивном снижении АД более 25 мм рт.ст. на фоне терапии препаратами определялось статистически значимое уменьшение мозгового кровотока.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время при назначении гипотензивной терапии особое значение придается способности лекарственных средств снижать частоту возникновения церебральных осложнений артериальной гипертонии. Проведенные крупные многоцентровые исследования (STONE, INSIGHT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, Syst-Eur, РОСА и др.) доказали способность дигидропиридиновых антагонистов кальция снижать риск развития сердечнососудистых осложнений у больных АГ [5, 6, 7]. Недигид-ропиридиновые антагонисты кальция по частоте развития сердечно-сосудистых осложнений были сопоставимы с диуретиками [8] и бета-блокаторами [9], а в исследовании NORDIL частота развития инсульта в группе больных, получавших дилтиазем, была достоверно меньше по сравнению с вышеуказанными препаратами. Ранее доказанная эффективность бета-блокаторов в плане улучшения отдаленного прогноза (исследования STOP-Hypertension, MAPHY) была поставлена под сомнение новыми данными крупных исследований LIFE [10] и ASCOT [11], что в значительной степени активизировало дискуссию о целесообразности назначения бета-блокаторов для лечения АГ. Если рассматривать антигипертензивные препараты именно по способности предупреждать МИ, то большинство исследователей отдают предпочтение 3 классам препаратов: дигидропиридиновым АК, антагонистам рецепторов ангиотензина и диуретикам [7]. По данным ли-
Таблица 1
Динамика показателей артериального давления по данным СМАД на фоне терапии метопрололом,
верапамилом и фелодипином
Показатели АД Метопролол Верапамил Фелодипин
Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев
24САД, мм рт.ст. 141,6±10,8 127,5±7,5* 144,0±13,0 127,4±5,5* 144,6±8,0 128,5±6,4*
24ДАД, мм рт. ст. 85,2±9,5 76,1±6,9* 90,2±9,6 78,8±4,0* 87,9±7,9 78,7±6,6*
День САД, мм рт.ст. 147,7±10,2 132,1±8,3* 149,3±12,1 131,0±6,2* 148,9±8,8 133,1±7,0*
День ДАД, мм рт.ст. 90,5±9,3 80,5±7,9* 95,4±13,6 82,1±9,3* 91,7±9,2 82,6±7,8*
Ночь САД, мм рт.ст. 131,5±15,3 118,9±8,0* 131,3±16,8 119,5±6,5* 135,5±11,4 119,4±8,6*
Ночь ДАД, мм рт.ст. 74,9±10,1 67,6±7,0* 78,8±9,6 70,0±5,0* 79,6±9,8 70,5±8,0*
Примечание: *- статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).
Таблица 2
Динамика признаков ВЧГ на фоне терапии метопрололом, верапамилом, фелодипином
Признаки ВЧГ Метопролол Верапамил Фелодипин
Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев
ПВО, мм 2,69±0,7 2,51±0,9 2,2±0,7 1,5±0,9* 2,5±0,9 2,0±0,8*
СКО, мм 2,1±0,5 1,4±0,6* 2,0±0,6 1,0±0,6* 2,0±1,0 1,1±0,7*
Примечание: *- статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).
Таблица 3
Динамика мозгового кровенаполнения в области перивентрикулярного отека и базальных ядер под влиянием терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином
Кровоток мл/мин/100 г Метопролол Верапамил Фелодипин
Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев Исход 6 месяцев
Обл.ПВО 24,5±9,0 27,8±14,4* 29,9±8,2 36,2±8,4 23,6±7,5 31,3±5,7*
Обл. баз. ядер 61,0±17,0 54,9±15,8* 53,2±17,0 51,2±14,7 51,2±17,3 54,5±8,4
Примечание: *- статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05); ПВО - перивентрикуляр-ный отек.
тературы имеются единичные сообщения об уменьшении степени выраженности структурных признаков церебро-васкулярной недостаточности под влиянием лечения диуретиками и эналаприлом, а влияние бета-адреноблока-торов и антагонистов кальция на различные структурные признаки гипертензивной энцефалопатии остается практически неизученным.
В нашем исследовании впервые проведена объективная оценка гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на структурно-функциональные проявления гипертензивной энцефалопатии. Структурным изменениям, характерным для гипертензвивной энцефалопатии, выявляемым при МРТ-исследовании, придается очень большое значение, поскольку некоторые из этих признаков имеют неблагоприятное прогностическое значение, значительно повышая вероятность возникновения мозговых инсультов. Особенно большое предикторное значение придается выявлению лакунарных инфарктов и признаков перивентрикулярного отека [12, 13, 14].
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при сопоставимом гипотензивном эффекте выявлено значительное уменьшение перивентрикулярного отека на фоне терапии антагонистами кальция, а значимое увеличение мозгового кровенаполнения в области ПВО отмечено на фоне терапии фелодипином.
В нашем исследовании выявлено значимое увеличение мозгового кровотока при АД менее 125/82 мм рт.ст. на фоне терапии фелодипином, при АД менее 130/82 мм рт.ст. на фоне лечения верапамилом и при систолическом АД 125-130 мм рт.ст. при лечении метопрололом. Также определены границы снижения систолического АД (1625 мм рт.ст.), при которых улучшение мозгового кровотока было максимальным. Это еще раз подтверждает необходимость строгого контроля АД для профилактики сердечно-сосудистых осложнений АГ.
Результаты нашего исследования согласуются с результатами исследований НОТ (Hypertension Optimal Treatment) и FEVER (Felodipine Event Reduction Study). 6
В исследоваии НОТ [15] в качестве основного препарата использовался фелодипин, к которому при необходимости добавляли ингибитор АПФ или бета-адреноблокатор. Выявлено, что наименьшее число конечных точек (развитие инфаркта миокарда, инсульта, а также сердечно-сосудистая смертность пациентов с АГ) регистрировалось в группе наиболее интенсивного снижения АД.
В исследовании FEVER [16] больные с АГ первоначально получали гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг в день, через 1 месяц к лечению добавляли генерический фело-дипин (5 мг в день) либо плацебо. В основной группе САД было на 4,1 мм рт. ст., а ДАД - на 2 мм рт. ст. ниже, чем в контрольной группе. Но даже такое незначительное снижение АД способствовало высоко достоверному снижению вероятности мозговых инсультов на 27%.
Протективное влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на головной мозг подтверждается рядом экспериментальных исследований на крысах с использованием методов микроанатомии. При лечении крыс со спонтанной гипертензией антагонистом кальция никар-дипином наблюдалось положительное влияние на мозговые сосуды и на мозговую ткань: выявлено уменьшение мышечной оболочки (медии) интрацеребральных артерий среднего (диаметр 50-150 микрон) и малого (диаметр менее 50 микрон), увеличение просвета артерий без значимого влияния на артерии крупного размера. Кроме того, лечение никардипином увеличило количество нейронов в коре фронтальной и окципитальной области крыс и препятствовало гиперплазии и гипертрофии GFAP-им-мунореактивных астроцитов. Более того, никардипин увеличил количество нейронов в СА1-области гиппо-кампа и уменьшил количество и размеры астроцитов в белом и сером веществе головного мозга соответственно. Таким образом, препарат препятствовал повреждающим изменениям в артериях и собственно в тканях головного мозга из-за повышенного давления [17].
Влияние метопролола на головной мозг также оценено в условиях эксперимента. Установлено, что стимулято-
ры бета(1)- или бета^-адренорецепторов in vitro и только бета(2)-агонисты in vivo вызывают индукцию синтеза фактора роста и активацию астроцитов, основной источник питательных веществ в головном мозге, и тем самым обеспечивают нейропротекцию. Неселективные бета(1,2)-адреноблокаторы (пропранолол) и селективные бета(2)-блокаторы (ICI 118,551 и бутоксамин) подавляли нейропротекцию кленбутеролом против вызванной глютаматом гибели клеток гиппокампа, то время как селективный антагонист бета( 1 )-адренорецепторов метопролол эти защитные эффекты не подавлял. Примечательно, что зона инфаркта мозга у мышей была уменьшена после совместного лечения кленбутеролом и метопрололом в отличие от лечения только кленбутеролом [18].
Относительно антагонистов кальция группы фенилал-киламина экспериментальные исследования проводились у крыс со спонтанной гипертензией в условиях фокальной церебральной ишемии с использованием левемопамила. В условиях ишемии мозга оценивались размеры отека головного мозга с использованием магнитро-резонансной томографии и размеры некроза мозга с помощью микроанатомии. Установлено дозозависимое уменьшение отека с помощью МРТ и уменьшение зоны инфаркта при микроскопическом исследовании у крыс, получавших левемопа-мил по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о церебропротективных свойствах препарата [19].
ВЫВОДЫ
1. Метопролол, верапамил и фелодипин в равной мере статистически значимо снижали артериальное давление по данным суточного мониторирования АД.
2. Статистически значимое уменьшение перивентри-кулярного отека наблюдалось на фоне лечения фелоди-пином и верапамилом.
3. Использование перфузионной спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга выявило значимое улучшение мозгового кровенаполнения в области перивентрикулярного отека отмечено под влиянием фелодипина.
4. У больных с исходно низкими показателями мозгового кровотока и выраженным перивентрикулярным отеком головного мозга при назначении гипотензивной терапии предпочтение следует отдавать фелодипину. У пациентов с наличием перивентрикулярного отека и нормальным мозговым кровотоком целесообразно назначение верапамила. У пациентов с нормальными показателями мозговой перфузии и минимальным пе-ривентрикулярным отеком возможно назначение мето-пролола.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Артериальная гипертензия, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы. Москва. 2006.
2. Скворцова В.И. Эпидемиология цереброваскулярных нарушений и их связь с АГ. Руководство по артериальной гипертонии под ред. Е.И.Чазова. М., 2005; 784: 217-245.
3. Лишманов Ю.Б. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Томск STT, 2004, 394 с.
4. Wittsack H.-J. StrokeTool-CT. Manual. Koeln.: DigitalImageSolutions, 2006, 45 P.
5. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.
7. Марцевич С.Ю., Егоров В.А. Профилактика мозгового инсульта у больных артериальной гипертонией: возможности современной гипотензивной терапии. Consilium medicum. Т4, №10. 2006.
8. Rosei E.A., Dal Palu C., Leonetti G. et al. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J. Hypertens 1997; 15: 1337-1344.
9. Pepine C, Handberg EM, Cooper-deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2816.
10. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. For LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
11. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
12. Lechner H., Schmidt R., Bertha G. et al. Nuclear magnetic resonance image white matter lesions and risk factors for stroke in normal individuals // Stroke. 1988. V.19. №2. Р.263-265.
13. Мордовин В.Ф., Семке Г.В., Афанасьева Н.Л., Лу-кьяненок П.И., Карпов Р.С. Церебральная патология у больных с артериальной гипертонией. Диагностика и лечение. Томск: Изд-во ТГУ, 2007, 125 c.
14. Шахматов М.А. Суточное мониорирование артериального давления и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией. автореф. дисс... канд. мед. наук. - Томск, 1999. - 26 с.
15. Kiedlsen S.E., Hedner T., Jamerson K. Noor rahman, and lennart hansson. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects Hypertension 1998; 31: 1014-1020.
16. Liu L., Zhang Y., Liu G., et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005; 23: 2157-2172.
17. Amenta F., Strocchi P., Sabbatini M. Vascular and neuronal hypertensive brain damage: protective effect of treatment with nicardipine. J Hypertens Suppl. 1996 Oct; 14 (3): S29-35.
18. Junker V., Becker A., Huhne R. Stimulation of beta-adrenoceptors activates astrocytes and provides neuroprotection. Eur J Pharmacol. 2002 Jun 20; 446 (1-3):25-36.
19. Elger B., Seega J., Raschack M. Oedema reduction by levemopamil in focal cerebral ischaemia of spontaneously hypertensive rats studied by magnetic resonance imaging. Eur J Pharmacol. 1994 Mar 11; 254(1-2): 65-71.
