CC BY
160
© ВОЛОГДИН А. А., БАБСКИИ В.И., 2015 УДК 616-006.04-07-08
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА (СЫР-СИНДРОМ)
Вологдин А.А., Бабский В.И.
ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» Минобороны России
Для корреспонденции: Вологдин Андрей Анатольевич — канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. военно-полевой (военно-морской) хирургии Института усовершенствования врачей; е-mail: andrey-vologdin@yandex.ru
Опухоли без выявленного первичного очага (CUP-синдром) — гетерогенная группа злокачественных образований, у которых симптомы метастатического процесса проявляются раньше, чем симптомы первичной опухоли; при этом первичную опухоль невозможно определить существующими диагностическими методами. За последние годы, несмотря на постоянное расширение арсенала современных методов лучевой и инструментальной диагностики, число больных с СUP-синдромом остается практически на одном уровне и составляет, по данным ВОЗ, около 3—5% от всех онкологических заболеваний. Уникальная биология этих опухолей остается неизвестной. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что диссеминация процесса может происходить в отсутствие роста первичной опухоли из-за наследственно обусловленной агрессивности раковых клеток или изменения их свойств после попадания в орган-мишень. Обследование больных с CUP-синдромом при поиске первичного очага должно включать весь комплекс физикальных, инструментальных, лучевых, лабораторных и морфологических методов исследования и проводиться последовательно от простых к более сложным методам диагностики. Лечение больных с CUP-синдромом должно осуществляться с учетом объема поражения и морфологической верификации метастазов. Противоопухолевую терапию необходимо начинать сразу после установления диагноза, продолжая поиски первичной опухоли. При обнаружении первичной опухоли необходимо лечение основного очага и метастазов одновременно, что достоверно улучшает отдаленные результаты лечения.
Ключевые слова: опухоли без выявленного первичного очага; CUP-синдром; морфологическая диагностика; комбинированное лечение; выживаемость.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 64—70.
DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF MALIGNANT TUMOURS WITHOUT DETECTED PRIMARY SITE Vologdin A.A., Babsky V.I.
P.V. Mandryka Medical Education and Research Centre, Russian Ministry of Defense, Moscow, Russia Correspondence to: Andrey A. Vologdin — MD, PhD; е-mail: andrey-vologdin@yandex.ru
Tumours without detected primary site (CUP syndrome) make up a heterogenous group of malignant neoplasms in which symptoms of metastatic process appear earlier than symptoms of primary tumour that is impossible to identify by the existing methods. The number of patients with CUP syndrome remains practically unaltered (3-5% of all oncological patients, according to WHO statistics) despite marked extension of the range of modern instrumental and radiodiagnostic methods. Unique biological nature of these tumours awaits elucidation. The available data suggest that dissemination of the process may occur in the absence ofprimary tumour growth due to hereditary aggressiveness of cancer cells or alteration of their properties after penetration into a target organ. Comprehensive examination ofpatients with CUP syndrome for the search of the primary site must include a series of physical, instrumental, radiodiagnostic, laboratory and morphological studies on a simple-to-complex basis. The treatment of CUP syndrome must take into consideration the extent of the lesion and the necessity of morphological verification of metastases. Anti-tumour therapy should be started immediately after establishment of diagnosis while continuing the search for the primary site. Once the primary tumour is detected, the primary site and metastases must be treated simultaneously in order to improve the long-term results of therapy.
Key words: tumours without detected primary site; CUP syndrome; morphological diagnostica; combined treatment; survival.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (11): 64—70. (in Russian)
Опухоли без выявленного первичного очага (CUP-синдром) — гетерогенная группа злокачественных образований, у которых симптомы метастатического процесса проявляются раньше, чем симптомы первичной опухоли; при этом первичную опухоль невозможно определить существующими диагностическими методами [1, 2]. Эта патология в МКБ-10 выделена в отдельную нозологическую группу — С.80 (злокачественное новообразование без уточнения локализации). В зарубежной литературе указанная нозологическая форма часто встречается как СОТ-синдром — неизвестная (невыявленная) первичная опухоль (Carcinoma Unknown Primary — CUP), первичная метастатическая
болезнь [2—4]. Термин «CUP-синдром» предложен М. Nissenblatt в 1981 г. [5].
При СUP-синдроме метастазы опухоли могут проявляться поражением лимфатических узлов, костей, различных органов и тканей, а также их сочетанием. Первичная опухоль бывает настолько мала, что клинически себя не проявляет, и ее крайне трудно, а порой и невозможно выявить с помощью современных методов обследования [6].
Злокачественные опухоли из невыявленного первичного очага (CUP-синдром), по данным разных авторов, составляют от 0,5 до 15% всех онкологических заболеваний [6—8, 9]. У мужчин CUP-синдром встречается
несколько чаще, чем у женщин. Средний возраст составляет 51 год у мужчин и 52 года у женщин, заболевание исключительно редко регистрируется в возрасте до 45 лет, редко — в возрасте от 45 до 50 лет, но затем, с увеличением возраста, кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [3, 6, 10, 9].
За последние годы, несмотря на постоянное расширение арсенала современных методов лучевой и инструментальной диагностики, количество больных с СиР-синдромом остается практически на одном уровне и составляет, по данным ВОЗ, около 3—5% всех онкологических заболеваний [1, 2]. Общая годичная выживаемость не превышает 25%, а 75% больных умирают, не дожив до этого срока, от прогрессирова-ния этого заболевания, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у 3 из 4 пациентов [4]. По частоте опухоли без выявленного первичного очага занимают 7- е место среди всех злокачественных новообразований и являются 4-й причиной смерти от них [3, 11]. Выявление первичного источника осуществляется при жизни только у 25% больных, а на аутопсии — не более чем у 70% [3, 10].
Уникальная биология этих опухолей остается неизвестной. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что диссеминация процесса может происходить в отсутствие роста первичной опухоли вследствие наследственно обусловленной агрессивности раковых клеток или изменения их свойств после попадания в орган-мишень [1]. Имеются 2 основные теории, объясняющие клинический феномен СиР-синдрома. Согласно первой теории, это метастазы гетерогенных опухолей, не имеющих клинических проявлений и не выявленных после углубленного поиска, включающего все возможные методы клинической, инструментальной и морфологической диагностики с обязательным использованием иммуногистохимических исследований. При рассмотрении проблемы в этом направлении научный поиск должен быть сосредоточен на разработке более совершенных диагностических технологий с целью выявления первичного очага опухоли. Вторая теория предполагает, что это отдельная группа опухолей, являющихся самостоятельной биологической единицей, со свойственными ей генетическими и фенотипическими особенностями. В этой ситуации выявление первичной опухоли отходит на второй план, а приоритетом становится идентификация биохимических и молекулярных мишеней для противоопухолевой терапии [2].
Согласно рекомендациям Б8МО (2010), стадирова-ние и соответствующая диагностика могут оказать помощь в выявлении небольшой группы пациентов с метастазом из невыявленного первичного очага, лечение которых приведет к ожидаемому результату. Этот диагноз требует гистологической оценки полученного при биопсии морфологического материала с последующим распределением по группам [2]:
• хорошо и умеренно дифференцированные адено-карциномы (АК);
• низкодифференцированные карциномы (включая низкодифференцированные АК);
• плоскоклеточный рак;
• недифференцированная опухоль;
• рак с нейроэндокринной дифференцировкой.
Проблема адекватного стадирования опухолей без
выявленного первичного очага далека от разрешения. Отсутствуют официально принятые клинические классификации. Наиболее приемлемой на сегодняшний день является классификация, предложенная И.Г. Комаровым и Д.В. Комовым [9]. В зависимости от локализации и распространенности метастатического поражения больных делят на группы:
• пациенты с изолированным поражением лимфатических узлов (единичным или множественным в пределах одного коллектора) — шейных, подмышечных, паховых, медиастинальных, забрюшинных;
• пациенты с изолированным поражением органов и тканей (единичным или множественным) — костей, легких, печени, мягких тканей, головного мозга;
• пациенты с поражением нескольких коллекторов лимфатических узлов, сочетанное поражение лимфатических узлов и / или органов.
Иммуногистохимическое исследование опухоли является обязательным исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага, в том числе и с целью исключения высокочувствительных к химиотерапии и потенциально курабельных опухолей, таких как лимфомы и герминогенные опухоли [1, 12]. В случае АК у мужчин необходимо определение уровня простатического специфического антигена (ПСА), а у женщин при метастазах в подмышечные лимфатические узлы — определение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона для выявления гормоночувствительных опухолей, подлежащих специфической терапии. Исследование экспрессии кератинов СК 7 и СК 20 позволяет определить первичный очаг заболевания, а хромогранина А и синаптофизина подтвердить нейроэндокринную дифференцировку опухоли [1].
Сегодня известно, что любой тип опухоли имеет свой молекулярный патогенез, строящийся на появлении нарушений в определенных генах. Для каждой опухоли характерны свои преимущественные повреждения конкретных генов. Таким образом, источник и тип новообразования можно определить или предположить по наличию характерных повреждений. К таким специфическим нарушениям можно отнести хромосомные аберрации, делеции, инсерции, транслокации, а также мутации в онкогенах или генах-супрессорах, приводящие к изменению синтеза белков [2].
В эпоху «геномной революции» появилось много новых диагностических тестов, способствующих выявлению первичной опухоли. Каждая ткань имеет в организме разную биологическую функцию и поэтому экспрессирует определенные гены, связанные с этой функцией. Такие специфические гены называют генами подписи. Наличие «генной подписи» в опухоли по-
зволяет отнести ее к определенному типу, многие виды эпителиальных опухолей сохраняют свою генетическую идентичность с «тканью происхождения» в период метастатической эволюции. Тканеспецифичность профиля генной экспрессии, определяемая с помощью микрочипной технологии, способствует определению первичного очага при CUP-синдроме [2].
В настоящее время существуют коммерчески доступные наборы для определения генного профиля опухоли с целью идентификации ее происхождения и определения тканевого источника опухоли с высокой точностью. В настоящее время в США используется микрочип Pathwork Diagnostics (Redwood City, США), состоящий из 1550 генов; в Европе имеет клиническое применение CUP-Print (Agendia BV, Нидерланды), состоящий из 1900 генов [13]. В случаях с недифференцированными или низкодифференцированными карциномами особое место занимают методы, основанные на определении микро-РНК, потому что ее экспрессия появляется на самых ранних этапах дифференцировки ткани и более специфична, чем экспрессия генов [2, 13]. На сегодняшний день количество молекулярно-биоло-гических исследований CUP-синдрома ограничено, и даже те, которые существуют, основаны на малых сериях клинических наблюдений. Молекулярные методы диагностики пока еще мало доступны для практического применения в силу методологической сложности и высокой стоимости.
В соответствии с рекомендациями RUSSCO (2014) у всех больных с СUP-синдромом необходимо выполнять определенный объем обследования: клинический и биохимический анализ крови, исследование крови на маркеры опухолевого роста, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов шеи, брюшной полости и малого таза, остеосцинти-графию, фиброгастродуоденоскопию, фиброколоно-скопию, определение уровня хорионического гонадо-тропина человека (ХГЧ), альфа-фетопротеина (АФП), простатического специфического антигена (ПСА) — у мужчин старше 40 лет, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием по показаниям, гистологическое исследование опухолевого материала с иммуногистохимическим исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага, что входит в минимальный объем обследования. Оптимальным методом исследования является использование КТ или МРТ. Необходимо исследовать следующие зоны: шею, грудную клетку, брюшную полость, малый таз. Все методики используются с применением внутривенного контрастирования. Возможно использование позитронно-эмиссионной томографии или позитронно-эмиссионной томографии/КТ для выявления очагов поражения и первичной опухоли. Возможно также использование молекулярно-генети-ческих методов для выявления первичной опухоли и прогнозирования эффективности терапии отдельными лекарственными средствами [12].
В настоящее время для лечения больных с СиР-синдромом в соответствии с рекомендациями Яи^СО (2014) выработаны следующие принципы.
1. Терапия строится на индивидуальной основе с учетом клинико-морфологических данных.
2. Выделяются отдельные подтипы, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей, но имеющие существенно более плохой прогноз и меньшую чувствительность к терапии.
3. Симптоматическая терапия показана всем категориям больных.
4. При выявлении в опухолевой ткани мутаций, определяющих эффективность таргетной терапии, возможно применение соответствующих лекарственных средств.
5. Оценка эффективности терапии проводится каждые 6—8 нед лечения.
6. Лечение продолжается в течение двух циклов после достижения максимального эффекта или достижения непереносимой токсичности.
Выделены следующие подтипы опухолей из невы-явленного первичного очага, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей [12, 14]: плоскоклеточный рак (ПКР); АК и низкодифференци-рованная карцинома (НДК); нейроэндокринная карцинома (НЭК); меланома.
При выявлении метастазов ПКР только одной группы лимфатических узлов у пациентов этой группы возможна длительная выживаемость при адекватной лечебной тактике. Больные с вовлечением шейных лимфатических узлов выше надключичной области должны получать полный курс лучевой терапии (ЛТ) на область от основания черепа до ключиц [12, 14]. Возможен другой вариант лечения: радикальная лим-фодиссекция с последующей ЛТ. ЛТ необходима для воздействия на возможные скрытые очаги в области головы и шеи. Выживаемость в этой группе такая же, как у больных с выявленным первичным очагом в области головы и шеи (от 35 до 59%). При изолированном поражении подмышечных лимфатических узлов первичным очагом, как правило, является рак легкого. Изолированное поражение паховых лимфатических узлов встречается редко. Больным этих двух групп показана регионарная лимфодиссекция с последующей ЛТ. При диссеминированном ПКР проводится системная химиотерапия (ХТ) по схемам, разработанным для рака головы и шеи и немелкоклеточного рака легкого. ПКР с генерализованным вовлечением лимфатических узлов почти всегда сочетается с поражением внутренних органов и практически не поддается лечению. Паллиативная ХТ у таких пациентов малоэффективна, показано симптоматическое лечение [12, 14].
У женщин с метастазами АК или НДК обязательны маммография и исследование органов малого таза, а также определение рецепторов гормонов и НЕЯ2-статуса. Если в результате обследования предпола-
гается первичная опухоль в молочной железе и имеет место поражение подмышечных лимфатических узлов, проводят лечение, как при раке молочной железы II— III стадии: иссечение лимфатических узлов с последующей ЛТ (на молочную железу и подмышечную область), проведение химио- и гормонотерапии. Мастэк-томия при этом не выполняется [12, 14].
У женщин с метастазами АК в брюшной полости проводится ХТ, как при раке яичников (комбинации на основе цисплатина), с включением на определенном этапе циторедуктивной операции.
У мужчин с метастазами АК или НДК обязательно определение сывороточной фосфатазы, ПСА, АФП, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для исключения рака предстательной железы и герминогенных опухолей. При повышении уровня ПСА проводится гормонотерапия, как при раке предстательной железы. При положительных реакциях на АФП и ХГ проводится лечение, как при герминогенных опухолях.
При метастазах НДК в верхних и средних лимфатических узлах шеи проводится лечение, как при опухолях головы и шеи.
При метастазах АК и НДК из невыявленного первичного очага применяют ХТ на основе цисплатина: ЕС (этопозид, карбоплатин), ЕР (этопозид, цисплатин), DС (доцетаксел, карбоплатин), РСЕ (паклитаксел, карбоплатин, этопозид), РС (паклитаксел, карбоплатин), GP (гем-цитабин, цисплатин). Эти комбинации дают до 60% объективных эффектов и до 20% полных ремиссий [14, 15]. Длительная выживаемость составляет около 13%. Комбинации на основе паклитаксела дают до 45% объективных эффектов, а комбинации доксорубицина с митоми-цином С — до 30%. При подозрении на герминогенную опухоль проводят лечение по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин), ЕР (этопозид, цисплатин) [14].
Течение высокодифференцированных НЭК с низкой пролиферативной активностью из невыявленного первичного очага соответствует течению нейроэн-докринных опухолей органов желудочно-кишечного тракта и проводится по принципам, разработанным для указанной локализации. При локальном поражении выполняется оперативное вмешательство или ЛТ. При распространенном процессе проводится ХТ с включением цисплатина — ЕР (этопозид, цисплатин), доксорубицина — САР (цисплатин, доксорубицин, циклофосфан) [12, 14].
Течение заболевания у больных низкодифференци-рованной НЭК невыясненной первичной локализацией напоминает по клиническому течению распространенный мелкоклеточный рак легкого. Основу лечения больных этой группы составляют режимы ХТ, включающие производные платины [12, 14].
У 5% больных с метастазами меланомы не удается выявить первичную опухоль. При локальном поражении метастазами одной группы лимфатических узлов заболевание расценивается как II стадия меланомы. Основным методом лечения этой группы пациентов является лимфодиссекция зоны поражения. При диссе-
минированной меланоме из невыявленного первичного очага проводится стандартная системная ХТ: комбинированная полихимиотерапия на основе дакарбазина, производные нитрозомочевины и комбинации с ципла-тином.
Материал и методы
Проанализированы результаты лечения 104 больных с CUP-синдромом (0,5% всех онкологических больных), госпитализированных в период с 1990 по 2010 г. Соотношение мужчин и женщин составило 3:1. Мужчин было 79 (76%), из них 73,4% были старше 50 лет. Возраст мужчин колебался от 19 до 93 лет, средний возраст составлял 60,2 ± 1,8 года (от 19 до 93 лет). Женщин было 25 (24%), из них 72% были старше 50 лет. Возраст женщин варьировал от 13 до 79 лет, средний возраст составлял 59,3 ± 2,9 года. При этом как у мужчин, так и у женщин наибольшее количество больных (35,6%) были старше 70 лет.
При обследовании больных с CUP-синдромом применялся весь комплекс диагностических мероприятий с включением как физических, так и инструментальных, лучевых и морфологических методов исследования. Во всех случаях полное клиническое обследование дополнялось при необходимости осмотром оториноларинголога, гинеколога, уролога и других специалистов, обязательным проведением пальцевого ректального исследования. Стандартные лабораторные методы исследования применяли у всех больных в полном объеме, а отдельные лабораторные исследования — по специальным показаниям.
Основную роль в определении диагностической и лечебной тактики у рассматриваемого контингента больных играют морфологические методы диагностики. Цитологическое исследование выявило злокачественную природу опухолевого процесса у 61,5% больных, гистологическая структура опухоли определена у 58,7%, цитологическое и гистологическое исследование выполнено одновременно у 57,5% больных. В общей сложности морфологическое подтверждение диагноза злокачественного поражения получено у 79,8% больных. Применение современных методов морфологической диагностики с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимических исследований позволяет точнее определить тканевую и органную принадлежность очагов метастатического поражения.
Применение комплекса диагностических мероприятий позволило в процессе лечения выявить первичный очаг опухоли у 12,5% больных. Чаще всего источником метастазирования являлся рак легкого и яичников.
Тактика обследования рассматриваемого контингента больных строилась с учетом локализации метастазов, их морфологической структуры и была направлена на выявление первичной опухоли.
При обследовании органов грудной клетки рентгенография при необходимости дополнялась КТ. Обязательным являлось рентгенологическое и эндоскопическое исследование органов желудочно-кишечного
тракта. Инструментальные методы обследования проводились с пункционной или инцизионной биопсией тканей, подозрительных на опухолевое поражение. При наличии у больных гематогенных метастазов тщательно обследовались органы, злокачественные опухоли которых метастазируют преимущественно по этому типу: легкие, почки, молочная железа, яичники и предстательная железа. Широко использовались также ради-онуклидные методы диагностики: сцинтиграфия костей скелета, щитовидной железы, лимфатических узлов.
Алгоритм диагностического поиска необходимо вырабатывать в каждом конкретном случае с учетом локализации метастатического поражения, закономерностей метастазирования, морфологического строения метастазов. Применение дорогостоящих методов исследования (КТ, МРТ, ангиография) должно осуществляться после предварительного отбора на основании данных, полученных другими диагностическими методами. Определение опухолевых маркеров необходимо проводить с учетом локализации метастатического поражения и результатов морфологического исследования.
В зависимости от локализации очагов метастатического поражения были выделены 4 группы больных: 1-я группу составили 42 (40,4%) больных с генерализованным поражением различных органов, тканей и лимфатических узлов; 2-ю — 28 (26,9%) больных с поражением только лимфатических узлов; 3-ю — 22 (21,2%) больных с локализацией метастазов в отдельных органах и тканях; 4-ю — 12 (11,5%) больных с поражением костей скелета.
В лечении больных применяли все методы противоопухолевой терапии. Специальные методы лечения использовали у 72 (69,2%) больных. Наиболее часто — у 43 (41,3%) больных — использовали комбинированное и комплексное лечение. ХТ применяли у 14 (13,5%) больных, только хирургическое лечение — у 8 (7,7%), ЛТ в самостоятельном виде — у 7 (6,7%). Необходимо подчеркнуть, что более чем у 1/3 (30,8%) больных проводили только симптоматическую терапию.
Хирургические (75%) и комбинированные (39,5%) методы лечения наиболее часто применяли при поражении лимфатических узлов. ХТ и ЛТ наиболее часто использовали у больных с генерализованным поражением различных органов, тканей и лимфатических узлов — 57,1 и 42,8% соответственно. Более чем у 1/2 (53,1%) больных, у которых проводили симптоматическую терапию, было генерализованное поражение различных органов, тканей и лимфатических узлов.
Результаты и обсуждение
В результате лечения ремиссии достигнуты у 46 (63,9%) больных, из них у 24 (33,3%) полные. Лечение оказалось неэффективным у 26 (36,1%) больных, из них у 14 (19,4%) удалось добиться лишь стабилизации опухолевого процесса продолжительностью от 3 мес до 1 года.
Сравнивая методы лечения больных с СиР-синдромом, следует отметить, что все они, за исключением ЛТ, были эффективными. Наиболее эффектив-
ными оказались комбинированная и комплексная терапия, а также хирургическое лечение, при применении которых ремиссии получены у 76,7 и 87,5% больных, из них у 37,2 и 75% соответственно (р < 0,05) — полные. Необходимо подчеркнуть, что хирургическое лечение использовали у 2/3 больных с преимущественно локальным поражением метастазами лимфатических узлов, а комбинированную и комплексную терапию у 1/3 больных назначали при генерализованном поражении. При применении ХТ ремиссии получены у 42,8% больных, из них у 14,2% — полные, и более чем у '/2 (57,2%) больных лечение оказалось неэффективным. Лишь у 28,6% больных удалось добиться стабилизации опухолевого процесса продолжительностью от 4 мес до 1 года. Обращает на себя внимание, что ЛТ в самостоятельном виде у всех больных оказалась неэффективной. Это объясняется тем, что она назначалась с паллиативной целью у большинства больных: у 42,8% больных с генерализованным поражением внутренних органов, тканей и лимфатических узлов и приблизительно у 28,6% больных с поражением костей скелета.
Установлено, что ремиссии до 6 мес независимо от метода лечения сохранялись у большинства больных: при хирургическом у 100%, при комбинированном и комплексном у 80,6%, при ХТ у 77,6% больных. Наиболее длительные ремиссии наблюдались после комбинированного и комплексного лечения, причем у 31,3% больных — после лечения продолжительностью более 3 лет. После хирургического лечения 3-летних ремиссий было в 2 раза меньше (у 16,6% больных), чем после комбинированной и комплексной терапии (р < 0,05). После ХТ 3-летних ремиссий не было ни в одном случае; 5-летней ремиссии (у 24,8% больных) удалось достигнуть только после комбинированного и комплексного лечения. После комбинированной и комплексной терапии длительность ремиссий более 6 лет достигнута у 18,8% больных. Следует отметить, что ремиссии более 3 лет при применении комбинированных методов лечения сохранялись после ХТ и ЛТ у 4 из 5 больных.
При сравнении общей выживаемости больных в зависимости от метода лечения установлено, что 3-летняя общая выживаемость больных, которым проводилась комбинированная и комплексная терапия (40,3%), в 1,5 раза выше, чем у больных, у которых проводилось хирургическое лечение (26,6%; р < 0,05). Наибольший показатель общей выживаемости после хирургического лечения составил 3 года 4 мес. Показатель 5- и 10-летней общей выживаемости достигнут только после комбинированного и комплексного лечения (29,7 и 24,3% соответственно). Общая выживаемость у больных после ЛТ и симптоматической терапии составила не более 1 года и была приблизительно на одном уровне: при симптоматическом лечении 29,2%, при ЛТ 21,2% (р < 0,05). Это объясняется тем, что ЛТ у большинства больных назначали с паллиативной целью.
Применение комплекса диагностических мероприятий позволило выявить первичный очаг опухоли у 13
(12,5%) больных в процессе динамического наблюдения и лечения. Чаще всего источником метастазирова-ния являлся рак легкого и яичников.
Следует отметить, что первичная локализация опухоли выявлена у 22 (21,1%) больных, из них у 13 (12,5%) в процессе динамического наблюдения и лечения, у 9 (8,7%) на аутопсии.
Первичная локализация опухоли, выявленная при жизни, распределялась следующим образом: в яичниках и в легком — по 3 случая, в носоглотке, ротоглотке, щитовидной, предстательной и молочной железе, гортани и желудке — по 1 случаю. Мужчин было 8 (62%), все были старше 50 лет. Возраст мужчин колебался от 58 до 77 лет, средний возраст составлял 67,4 ± 1,2 года. Женщин было 5 (48%), из них 60% были старше 50 лет. Возраст женщин колебался от 47 до 74 лет, средний возраст составлял 58,2 ± 1,8 года.
У большинства (84,6%) больных морфологически верифицирован рак, из них у 9 (69,2%) АК и у 2 (15,5%) плоскоклеточный рак. Злокачественный карциноид с локализацией в легком выявлен у 1 (7,7%) больного. Опухоль не верифицирована только в 1 (7,7%) случае при локализации в легком из-за тяжести состояния больного. Следует отметить один клинический случай: пациент с железистым раком носоглотки, у которого в процессе лечения выявлен метахронный рак предстательной железы. В результате комбинированного лечения достигнута полная ремиссия обоих заболеваний.
В лечении больных использовали все методы противоопухолевой терапии. Комбинированное лечение было превалирующим и применялось у 6 (46,2%), ХТ — у 2 (15,4%) и хирургическое лечение — у 1 (7,7%) больного. Симптоматическая терапия проводилась у 4 (30,7%) больных: с инфильтративной формой рака желудка, осложненного кровотечением тяжелой степени, раком легкого в стадии генерализации, раком гортани в стадии генерализации и злокачественным карцинои-дом легкого.
В результате лечения ремиссии достигнуты у 8 (88,8%) больных, из них у 4 (44,4%) полные, лечение без эффекта у 1 (11,2%) больного.
Следует отметить, что 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных с выявленной первичной локализацией опухоли составила 45 и 37% соответственно. Общая выживаемость — 3- и 5-летняя — 53,1 и 48,4% соответственно.
Обращает на себя внимание, что 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость после комбинированного и комплексного лечения в группе больных с выявленной первичной локализацией опухоли была выше, чем при невыявленном первичном очаге, и составила 45,1, 40,2 и 31,3, 24,8% соответственно (р<0,05). При этом 3- и 5-летняя общая выживаемость после комбинированного и комплексного лечения в группе больных с выявленной первичной локализацией опухоли (54,6 и 50,3%) была в 1,5 раза выше, чем при невыявленном первичном очаге (40,3 и 29,7%; р<0,05).
Первичная локализация опухоли выявлена на аутопсии в 9 (8,7%) случаях, из них в 4 случаях рак поджелудочной железы, в 2 случаях рак легкого, рак предстательной железы, нейрофибросаркома средостения, злокачественная фиброзная гистиоцитома забрюшин-ного пространства — по 1 случаю.
Заключение
Обследование больных с CUP-синдромом при поиске первичного очага должно быть комплексным, включать весь набор физикальных, инструментальных, лучевых, лабораторных и морфологических методов исследования и проводиться последовательно от простых к более сложным методам диагностики. Следует отметить, что главную роль в выработке тактики дальнейшего обследования пациентов с метастазами злокачественных опухолей без установленного первичного очага играют результаты морфологического исследования, а ключевым методом диагностики CUP-синдрома является иммуногистохимическое исследование.
При этом следует отметить, что ключом к разгадке феномена CUP-синдрома, вероятно, является исследование генома опухоли. Тканеспецифичность профиля генной экспрессии, определяемая с помощью микрочиповой технологии, способствует определению первичного очага опухоли. Развитие молекулярно-биологи-ческих методов диагностики может способствовать не только пониманию патогенеза и законов развития опухолей без выявленного первичного очага, но и определению молекулярных мишеней для более эффективной целевой терапии.
Комбинированное и хирургическое лечение является наиболее эффективным: ремиссии получены у 76,7 и 87,5% больных соответственно. При использовании химиотерапии ремиссии достигнуты менее чем у '/2 (42,8%) больных. При проведении одной лучевой терапии ремиссии не получены вовсе. Наиболее длительные (более 3 лет) ремиссии наблюдались после комбинированного и комплексного лечения (31,3%). При применении хирургического лечения 3-летних ремиссий оказалась в 2 раза меньше (16,6%). В результате химиотерапии 3-летних ремиссий получить не удалось.
Лечение больных с CUP-синдромом должно проводиться с учетом объема поражения и морфологической верификации метастазов. Противоопухолевую терапию необходимо начинать сразу после установления диагноза, продолжая поиск первичной опухоли. При обнаружении первичной опухоли необходимо лечение основного очага и метастазов одновременно, что достоверно улучшает отдаленные результаты (безрецидивная и общая выживаемость при выявлении первичной опухоли в 1,5 раза выше, чем при невыявленном первичном очаге). Хирургическое лечение целесообразно применять при локальном метастатическом поражении железистым или плоскоклеточным раком периферических лимфатических узлов с последующей лучевой терапией.
ЛИТЕРАТУРА
REFERENCES
1. Клинические рекомендации ESMO по диагностике и лечению рака без выявленного первичного очага (РНПО). В кн.: Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (RSMO). М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2010: 348—52.
2. Левицкая Н.В., Lewitzki V., Комаров И.Г., Немцова М.В., Под-дубная И.В. CUP-синдром: современный взгляд на проблему (обзор литературы). Современная онкология. 2013; 15(1): 41—5.
3. Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: mussing primary or mussing biology. Oncologist. 2007; 12: 418—25.
4. Wouw A.J., Jansen R.L., Speel E.J. The biology of the unknown primary tumor: a literature review. Ann. Oncol. 2013; 14: 191—6.
5. Nissenblatt МЛ. Carcinoma with unknown primary tumor: unknown primary tumor (CUP-syndrome). South. Med. J. 1981; 74: 1497—502.
6. Вологдин А.А. Лечение больных со злокачественными новообразованиями без установленной первичной локализации опухоли: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2002.
7. Гафур-Ахунов М.А. Метастазы злокачественных опухолей в лимфатические узлы без выявленного первичного очага: (клиника, диагностика и лечение): Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1992.
8. Подрегульский К.Э. Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невы-явленного первичного очага: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 1992.
9. Комаров И.Г., Комов Д. Д. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / Давыдов М.И., Вышковский Г.Л. и др.; под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. М.: РЛС-2000; 2004: 692—5.
10. Hillen H.F. Cancer of unknown primary tumours review. Postgrad Med. J. 2000; 76: 690—3.
11. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site: 20 questions to be answered. Ann. Oncol. 2010; 21 (7): 303—7.
12. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общество онкологов-химиотерапевтов; 2014.
13. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012; 379: 1428—35.
14. Манзюк Л.В., Снеговой А.В. Метастазы злокачественных опухолей из невыявленного первичного очага. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Пере-водчиковой, В.А. Горбуновой. 4-е изд. М.: Практическая медицина; 2015: 376—82.
15. Hainsworth J.D. et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemci-tabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site. A randomisized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium trial. Cancer J. 2010; 16: 70—5.
1. ESMO Clinical Recommendation on Cancer Diagnosis and Treatment of CUP. In: Minimal Clinical Recommendations ofЕSMO. Мoscow: The N.N. Blokhin RONTS publishing group; 2010: 348— 52. (in Russian)
2. Levitskaya N.V., Lewitzki V., ^marc^ I.G., Nemtsova M.V., Poddubnaya I.V. CUP-syndrome: modern approaches (review). Sovremennaya onkologiya. 2013; 15(1): 41—5. (in Russian)
3. Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: mussing primary or mussing biology. Oncologist. 2007; 12: 418—25.
4. Wouw A.J., Jansen R.L., Speel E.J. The biology of the unknown primary tumor: a literature review. Ann. Oncol. 2013; 14: 191—6.
5. Nissenblatt МЛ. Carcinoma with unknown primary tumor: unknown primary tumor (CUP-syndrome). South. Med. J. 1981; 74: 1497— 502.
6. Vologdin А.А. Treatment of Patients with CUP-syndrome: Diss. Мoscow; 2002. (in Russian)
7. Gafur-Akhunov М.А. Metastases of Malignant Tumors in Lymph Nodes without Established Primary Tumor (Simptoms, Diagnosis and Treatment): Diss. Moscow; 1992. (in Russian)
8. Podregul'skiy ^E. Modern Approaches to Complex Examination and Treatment of Patients with Metastatic Cancers from Unknown Primary Lesion: Diss. Moscow; 1992. (in Russian)
9. Komarov I.G., Комоv D.D. Metastases of carcinomas with unknown primary tumor. Encyclopedia of Clinical Oncology: Manual for Practitioners / Eds МЛ. Davydov, G.L. Vyshkovskiy. Мoscow: RLS-2000; 2004: 692—5. (in Russian)
10. Hillen H.F. Cancer of unknown primary tumours review. Postgrad. Med. J. 2000; 76: 690—3.
11. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site: 20 questions to be answered. Ann. Oncol. 2010; 21 (7): 303—7.
12. Practical Recommendations on Medical Treatment of Malignant Tumors (RUSSCO) / Ed. УМ. Моiseenko. Мoscow: Society for oncologists-chemotherapists; 2014. (in Russian)
13. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012; 379: 1428—35.
14. Manzyuk L.V., Snegovoy A.V. Metastases of carcinomas with unknown primary tumor. In: Manual on Chemotherapy of Tumors / Eds N.I. Perevodchikova, V.A. Gorbunova. 4th Ed. Мoscow: Prakticheskaya meditsina, 2015: 376—82. (in Russian)
15. Hainsworth J.D. et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site. A randomisized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium trial. Cancer J. 2010; 16: 70—5.
Поступила (received) 31.03.15
