CC BY
285
DOI: 10.15690/onco.v3i1.1528
Н.И. Петрикова1, А.М. Ефременков1, Н.А. Сниткин1, Р.Б. Трунова2, Т.И. Бурлуцкая1
1 Детская областная клиническая больница, Белгород, Российская Федерация 2 Белгородское патологоанатомическое бюро, Белгород, Российская Федерация
Десмопластическая мелкокруглоклеточная
опухоль у ребенка
Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (ДМКО) — агрессивная злокачественная опухоль брюшной полости. Она встречается крайне редко и имеет плохой прогноз. В статье представлено клиническое наблюдение ребенка в возрасте 16 лет с поражением ДМКО малого таза, регионарных лимфатических узлов с отдаленными метастазами в легкие, печень, костный мозг. Общепринятых протоколов лечения ДМКО на сегодняшний день не существует. Нами предпринята попытка химиотерапии по протоколам, принятым для лечения других мелкокруглоклеточных опухолей — ММСЮ-99, VAC в консолидирующем режиме, однако на фоне терапии отмечено прогрессирование патологического процесса.
Ключевые слова: десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, дети, онкология. (Для цитирования: Петрикова Н.И., Ефременков А.М., Сниткин Н.А., Трунова Р.Б., Бурлуцкая Т.И. Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль у ребенка: обзор литературы и описание клинического случая. Онкопедиатрия. 2016;3(1):42-47.Doi: 10.15690/onco.v3i1.1528)
42
АКТУАЛЬНОСТЬ
Эпидемиология
Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (ДМККО) (Desmoplastic Small Round Cell Tumor, DSRCT) — высокоагрессивное злокачественное новообразование. Редкая встречаемость патологии, особенно в педиатрической практике, затруднения при ее диагностике, а также быстрый инвазивный рост и метастазирование во многом определяют высокую летальность при данном заболевании. Несмотря на интенсивную
и агрессивную терапию, медиана выживаемости колеблется от 17 до 25 мес, а пятилетняя — не превышает 20% [1, 2]. По данным ряда авторов, на сегодняшний день в мире официально зарегистрировано немногим больше 300 случаев ДМККО [1, 3, 4]. Средний возраст манифестации опухолевого процесса — 22 года (колеблется от 6 до 49 лет); соотношение мужчин и женщин — 4:1 [5-7]. По данным Н. ВепИаттапе и соавт., до 73% выявленных случаев приходится на возраст от 10 до 16 лет [1].
N.I. Petrikova1, A.M. Efremenkov1, N.A. Snitkitn1, R.B. Trunova2, T.I. Burlutskaya1
1 Children's Regional Hospital, Belgorod, Russian Federation 2 Belgorod Pathoanatomical Bureau, Belgorod, Russian Federation
Desmoplastic Small Round Cell Tumor
in the Child
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is a highly aggressive and malignant tumor that typically occurs in the abdomen. The prognosis for this rare type of soft tissue sarcoma remains extremely poor. The article presents the clinical follow-up of a 16 year-old girl with pelvic cavity-origin DSRCT with multiple-organ metastases: regional lymph node metastases, distant metastasis to the lungs, liver, and bone marrow. Current approved treatment protocols of DSRCT do not exist. We attempted to perform chemotherapy on protocols appropriate for the treatment of other small round cell tumors — VAC consolidation therapy; but the tumor has progressed.
Key words: desmoplastic small round cell tumor, children, oncology.
(Forcitation: Petrikova NI, Efremenkov AM, Snitkitn NA, Trunova RB, Burlutsckaya TI. Desmoplastic Small Round Cell Tumor in the Child. Onkopediatria. 2016;3(1):42-47. Doi: 10.15690/onco. v3i1.1528)
Клинические проявления
Опухоль обычно развивается в брюшной полости; поражение — множественное, включающее сальник, диафрагму, брыжейку тонкой и толстой кишки, ворота селезенки, тазовую брюшину. Встречаются данные о первичной внебрюшной локализации опухоли в грудной клетке, яичках, яичниках. В большинстве случаев метастазами поражается печень и легкие [4, 8].
Как и большинство интраабдоминальных опухолей, ДМККО может протекать бессимптомно в течение длительного периода времени и достигать достаточно больших размеров, приводя к канце-роматозу брюшины с развитием таких осложнений, как асцит, рвота, упорные запоры, кишечная непроходимость, потеря веса и др. Болевой синдром, как правило, весьма интенсивный [1, 3, 9].
Диагностика
На госпитальном этапе на первое место выходит синдром пальпируемой опухоли, после чего для уточнения размера, локализации, структуры и топографии образования используются ультразвуковое исследование (УЗИ), спиральная компьютерная томографиия (СКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Для стадирования опухоли в обязательном порядке должны быть исследованы печень и легкие на наличие метастатического поражения [4, 8, 9]. В большинстве сообщений данное заболевание стадируется по общепринятой международной классификации стадий злокачественных новообразований (Tumor, Nodus, Metastasis, TNM), однако ряд авторов предпочитает использовать индекс перитонеального кан-цероматоза (Peritoneal Cancer Index, PCI), который предусматривает 4 стадии заболевания [3]. Ученые из Онкологического центра доктора Андерсона (MD Anderson Cancer Center, Техасс, США) предложили дополнить PCI с учетом наличия у пациента метастатического поражения печени и экстраабдоминальных метастазов [8].
Диагноз ДМККО основывается на данных гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов опухоли. При световой микроскопии между фрагментами коллагеновых волокон определяется большое количество мелких округлых клеток с гиперхромными ядрами [4]. При иммуноги-стохимическом исследовании может определяться экспрессия к эпителиальным (цитокератин, эпителиальный мембранный антиген), нейронспецифиче-ским (нейронспецифическая энолаза) и миогенным (десмин) маркерам. ДМККО связана с уникальной хромосомной транслокацией t(11:22) (p13, q12), которая приводит к нарушению экспрессии генов EWSR1 и WT1, что в конечном счете обеспечивает рост опухоли [3, 4, 10].
Протоколы лечения
Лечение ДМККО комплексное и включает полихимиотерапию (с/без трансплантации гемопоэти-
ческих стволовых клеток), лучевую терапию и оперативное вмешательство.
Большинство ретроспективных анализов показывает, что правильно проведенное циторедук-тивное оперативное лечение является залогом лучшей выживаемости [11]. Интраоперационно находят свое применение современные хирургические технологии, такие как радиочастотная аблация, гамма-нож, криоаблация, в некоторых случаях эффективна эмболизация питающего сосуда [3].
Известно, что ДМККО — химио- и радиочувствительный вид опухоли. Однако применение и изучение протоколов химиотерапии весьма ограничено из-за малой частоты встречаемости данного вида опухоли. В 1996 г. B.H. Kushner опубликовал данные исследования лечения пациентов по схеме HD-CAV (протокол Р6), предусматривающей 7 курсов химиотерапии с циклофосфамидом в дозе 4200 мг/м2, доксорубицином — по 75 мг/ м2, винкристином — по 1,4 мг/м2, чередующихся с этопозидом в дозе 500-1000 мг/м2 и ифосфами-дом — по 9-12 г/м2. У всех пациентов получен как минимум частичный ответ на индукционную терапию, однако двое пациентов умерли на фоне химиотерапии (ХТ), остальным проведена локальная лучевая терапия и ХТ (тиотепа — 900 мг/м2, карбоплатин — 1500 мг/м2) в миелоаблативных дозах с последующей поддержкой стволовыми клетками. Медиана выживаемости для всех пациентов составила 17 мес, для 7 больных, достигших полного ответа, — 22 мес [3, 4, 12].
Существует мнение, что при ДМККО ввиду высокой токсичности выше приведенной схемы целесообразней использовать протоколы, принятые для лечения других мелкокруглоклеточных опухолей, например саркомы Юинга. Хотя также имеются данные об их недостаточной эффективности [10, 13].
К текущему времени опубликованы результаты сравнительных исследований применения интра-операционной гипертермической химиотерапии (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC; или Continuous Hyperthermic Peritoneal Perfusion, CHPP), которая хорошо зарекомендовала себя при канцероматозе брюшины другой этиологии.
Описано применение интраоперационной ХТ с использованием цисплатина в дозе 100-150 мг/м2 [14, 15]. Суть метода заключается в следующем: в конце операции в брюшную полость устанавливаются трубки для подачи и удаления препарата и 7 температурных датчиков в область связки Трейца, правой доли печени, левого и правого верхнего и нижнего квадрантов живота и в области сигмовидной кишки. Затем в течение 90 мин проводится непрерывная перфузия цисплатина в брюшную полость в дозе 100 мг/м2 с температурой 40-42°C [14].
Еще один заслуживающий внимания метод лечения ДМККО — лучевая терапия (ЛТ). Тотальное
43
облучение таза и брюшной полости после операции и проведения полихимиотерапии (ПХТ) описано в ряде исследований. Так, C.C. Pinnix и группа ученых Онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк, США) описывают опыт применения ЛТ у 21 пациента с ДМККО [15]. Все пациенты получили по 7 курсов индукционной ПХТ по протоколу Р6, хирургическое лечение и ЛТ на область брюшной полости и таза в дозе 30 Гр. При наличии остаточной резидуальной опухоли применяли локальную ЛТ. В исследовании отмечено, что тотальная ЛТ ассоциируется со значительной гастроинтестинальной и гематологической токсичностью, которые проявлялись кишечной непроходимостью (у 7), стенозами уретры (у 2), острой лейкемией (у 1). Несмотря на интенсивное комплексное лечение, большинство пациентов — 16 (76%) из 21 — имели рецидив и умерли в результате прогрессирования заболевания. Только у двух пациентов удалось добиться стойкой ремиссии.
Группа исследователей под руководством V. Subbiah опубликовала данные о применении ЛТ с модуляцией интенсивности (Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT) у 8 пациентов после предоперационной ПХТ и оперативного лечения с HIPEC. Согласно выводам авторов, IMRT, в отличие от тотальной ЛТ, не оказывает выраженной гастроинтестинальной токсичности, имеет умеренную гематологическую токсичность (лишь 1 пациенту потребовалась трансфузия эритроцитарной массы; цитопения IV степени была отмечена в 1 случае) и может быть рекомендована пациентам, перенесшим агрессивное хирургическое лечение [16].
Неудовлетворенность результатами лечения ДМККО заставляет исследователей-онкологов искать новые пути в лечении. Одним из таких направлений является таргетная терапия. В настоящее время активно изучается эффективность таких таргетных препаратов, как лефлуномид (SU101), сунитиниб, иматиниб [17].
В качестве нового перспективного направления в лечении больных с данной опухолью рассматривают иммунотерапию, мишенью которой является экспрессирующийся на поверхности опухолевых клеток ДМККО опухолеспецифический ганглиозид GD2 [17].
Учитывая крайнюю редкость ДМККО, особенно в педиатрической практике, отсутствие патогно-моничной симптоматики, быстрый рост и метаста-зирование опухоли, диагностика и лечение пациентов вызывают большие трудности в практике детских хирургов, педиатров и онкологов.
Предлагаем вниманию собственное клиническое наблюдение.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
В декабре 2012 г. в Детскую областную клиническую больницу г. Белгорода поступила девочка Б., 16 лет, с жалобами на боли в поясничной
области, животе, умеренную общую слабость. Давность возникновения жалоб — около 1 мес. По месту жительства проводилась антибактериальная терапия без эффекта.
При поступлении состояние ребенка оценивалось как удовлетворительное. Кожные покровы обычного цвета, периферические лимфатические узлы не увеличены. Живот симметричен, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий; в подвздошных областях и над лоном определяются бугристые, каменистой плотности, неподвижные новообразования, пальпация вызывает умеренную болезненность. Выставлен предварительный диагноз: «Аппендикулярный инфильтрат».
При УЗИ брюшной полости и малого таза над маткой и мочевым пузырем несколько справа выявлено новообразование размерами 67x57x77 мм со слабовыраженной капсулой, повышенной эхогенности, неоднородное по структуре. Рядом визуализировалось подобное, меньших размеров образование, диметром 3-4 мм. Левый и правый яичники — без особенностей, возрастных размеров.
При поднаркозном осмотре в брюшной полости пальпаторно определялось множество плотных, малоподвижных узлов размерами от 1-2 до 3-4 см. При ректальном исследовании на высоте пальца — образование размером 10-12 см каменистой плотности, бугристое, перекрывающее просвет прямой кишки на 2/3.
Произведена пункция образования и костного мозга из 3 точек. Цитограммы характерны для злокачественной эмбриональной опухоли. Показатели гемограммы и биохимии крови в пределах возрастной нормы. Уровень альфа-фетопро-теина не повышен. Костный мозг не поражен.
При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки и живота в полости малого таза, в маточно-прямокишечном пространстве, отмечалось образование с нечеткими контурами, размерами 26x25x29 мм, неоднородной структуры за счет вкрапления кальция. Кпереди и слева от мочевого пузыря, интимно прилежа и частично компримируя стенку последнего, выявлялось узловое образование с довольно четкими контурами, размерами 32x25 мм, неоднородной структуры за счет кальцинации. Справа и слева от матки определялись узловые образования с четкими контурами, размерами 35x36 мм и 31x25 мм. Стенки прямой кишки имели нечеткие контуры (рис. 1-4). На уровне полости малого таза отмечались единичные узловые образования брюшины размерами до 15 мм. При исследовании в условиях болюсного контрастирования образование малого таза накапливало контраст до +52-64 ед.Н. В легких инфильтратив-ных изменений не выявлено.
Учитывая отсутствие дифференцировки опухоли, была выполнена биопсия метастатического узла на брюшине.
44
г 0J 1! 1В96 Ii »i № JJ»
Vi. SJWfll
W. im meto
щи л! er^üKvVni
Рис. 1. Опухолевый узел с петрификатами кпереди и слева от мочевого пузыря
При гистологическом и иммуногистохимиче-ском исследовании: участок злокачественной мел-кокруглоклеточной опухоли с формированием опухолевыми клетками солидно-тубулярных структур среди фиброзированной хорошо представленной стромы. В плане дифференциальной диагностики мелкокруглоклеточных опухолей выполнены реакции на гладкомышечный актин, кальдесмон, CD34, НМВ45, десмин, эпителиальный мембранный антиген, виментин, FLI-1, CD99, S-100, цитокератин АЕ1/АЕ3, хромогранин А. Выявлены слабопозитивная ядерная реакция на FLI-1, выраженная коэк-спрессия цитокератина АЕ1/АЕ3, эпителиального мембранного антигена и десмина; определялась умеренно позитивная реакция в большей части клеток на виментин. Морфологическая картина с
Рис. 2. Опухолевые узлы справа и слева от матки
учетом особого иммунофенотипа (двойная эпите-лиально-рабдоидная дифференцировка) соответствовала десмопластической мелкокруглоклеточ-ной опухоли. Блоки и стекла были пересмотрены в патологическом отделении опухолей человека ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, диагноз подтвержден. В дальнейшем пациентка неоднократно консультировалась в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с целью корректировки схем лечения.
Далее пациентка была переведена в онкогема-тологическое отделение, где получила ПХТ по протоколу ММСЮ-99 (этопозид, ифосфамид). На фоне которой отмечалась положительная динамика: пальпаторно опухолевые узлы уменьшились. При сцинтиграфии костей скелета участков гиперфик-
45
сации радиофармпрепарата в костную ткань не отмечалось, лишь повышенное физиологическое накопление в ростковых зонах. Пациентке было проведено 5 курсов ПХТ по протоколу винкристин, адриамицин, циклофосфан (Vincristine, Adriamycin, Cyclophosphamide, VAC), которые сопровождались гематологической токсичностью 4-й степени. На фоне лечения отмечалась слабая положительная динамика: пальпаторно и по данным УЗИ образование уменьшилось. При МСКТ отмечено незначительное уменьшение размеров образования в области малого таза, а также метастазов в легких, печени, брюшине.
Девушка была направлена в НИИ ДОГ для оценки возможности оперативного лечения, однако в связи с минимальной регрессией опухоли было принято решение о проведении 2 курсов ПХТ по схеме: холоксан, вепезид, карбоплатин. Положительной динамики также не наблюдалось, поэтому было принято решение провести очередной курс ПХТ по схеме VAC.
В ноябре 2013 г. по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) определялись очаги патологического накопления радиофармпрепарата в области опухоли в малом тазу справа размерами до 3 см, в VII сегменте печени, в одиночном петрифицированном забрюшинном лимфатическом узле на уровне почечных ножек размерами до 0,8 см. В паренхиме легких очаговых образований не выявлено. В междолевой плевре — единичные очаговые уплотнения около 0,2 см. Таким образом, наблюдалось отсутствие динамики размеров опу-
холи. Была предпринята попытка провести десятый курс ПХТ по схеме винкристин, доксорубицин, ифосфамид и одиннадцатый с использованием ифосфамида и этопозида. На фоне лечения состояние ребенка ухудшалось, по данным ПЭТ (январь 2014 г.) была диагностирована отрицательная динамика: опухолевое поражение малого таза, параректальной клетчатки справа, печени, брюшины, парастернальных лимфатических узлов.
Далее было проведено 4 курса ПХТ, включавшей препараты винкристин, иринотекан, темодал. Суммарно пациентка получила 15 курсов ПХТ, но, несмотря на проводимое лечение, было отмечено прогрессирование заболевания с дальнейшим летальным исходом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Поскольку на настоящий момент не существует общепринятых схем лечения данного заболевания, нами была предпринята попытка лечения по протоколам, применяемым у пациентов с другими формами мелкоклеточных сарком — ММСЮ-99 и VAC. В нашем наблюдении указанные протоколы оказались малоэффективными, как и предпринятая попытка использования схем с винкристином, иринотеканом, темодалом. Лучевые методы лечения не применялись из-за распространенности опухолевого процесса.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Benhammane H, Chbani L, Ousadden A, et al. Desmoplastic small round cell tumor of the abdomen: A case report and literature review of therapeutic options. Health. 2012;4(4):207-211.
2. Harmon RL, Sugarbaker PH. Prognostic indicators in peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer. Int Semin Surg Oncol. 2005;2(1):3.
3. Крячок И.А., Степанишина Я.А., Кущевой Е.В. и др. Десмопластическая мелкоклеточная опухоль: трудности и перспективы в диагностике и лечении. Онкология. 2014;16(4): 288-293.
4. Dufresne A, Cassier P, Couraud L, et al. Desmoplastic small round cell tumor: Current management and recent findings. Hindawi Publishing Corporation. Sarcoma. 2012. Article ID 714986:5.
5. Goldblum JR. Enzinger and Weiss's Soft Tissue Tumors / JR Goldblum, SW Weiss, AL Folpe. Elsevier Saunders. 2014. P. 1156.
6. Gerald WL, Ladanyi M, De Alava E, et al. Clinical, pathologic, andmolecularspectrumof tumors associated with t(11;22) (p13;q12): desmoplastic small round-cell tumor and its variants. J Clin Oncol. 1998;16(9):3028-3036.
7. Mackinnon AC. Pediatric Neoplasia: Advances in Molecular Pathology and Translational Medicine. Humana Press. 2012. P. 169-199.
8. Hayes-Jordan A, Green H, Fitzgerald N, et al. Novel treatment for desmoplastic small round cell tumor: Hyperthermic intraperitoneal perfusion. J Pediat Surg. 2010;45(5):1000-6.
9. Hayes-Jordan A, Anderson PM. The diagnosis and management of desmoplastic small round cell tumor: A review. Current Opinion in Oncology. 2011;23(4):385-389.
10. Mrabti H, Kaikani W, Ahbeddou N, et al. Metastatic desmoplastic small round cell tumor controlled by an anthracycline-based regimen: review of the role of chemotherapy. J Gastrointestinal Cancer. 2012;43(1):103-109.
11. Lal DR, Su WT, Wolden SL, et al. Results of multimodal treatment for desmoplastic small round cell tumors. J Pediatr Surg. 2005;40(1):251-255.
12. Kushner BH, LaQuaglia MP, Wollner N, et al. Desmoplastic small round-cell tumor: prolonged progression-free survival with aggressive multimodality therapy. J ClinOncol. 1996;14(5):1526-31.
46
13. Lopez-Gonzalez A, Cantos B, Tejerina E, Provencio M. Activity of trabectidin in desmoplastic small round cell tumor. Med Oncology. 2011;28:644-6.
14. Aguilera D, Hayes-Jordan A, Anderson P, et al. Outpatient and home chemotherapy with novel local control strategies in desmoplastic small round cell tumor. Sarcoma. 2008. Article ID 261589:9.
15. Pinnix CC, Fontanilla HP, Hayes-Jordan A, et al. Whole abdominopelvic intensity-modulated radiation therapy for desmoplastic small round cell
tumor after surgery. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2012;83(1):317-26.
16. Subbiah V, Murthy R, Anderson PM. [90Y]Yttrium microspheres radioembolotherapy in desmoplastic small round cell tumor hepatic metastases. J Clin Oncol. 2011;29(11):292-294.
17. Italiano A, Kind M, Cioffi A. Clinical activity of suni-tinib in patients with advanced desmoplastic round cell tumor: a case series. Target Oncology. 2013;8(3):211-3.
#
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Петрикова Наталья Ивановна, врач детский хирург, детский онколог хирургического отделения ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница»
Адрес: 308036, Белгородская область, Белгород, ул. Губкина, д. 44, тел.: +7 (4722) 55-35-87, e-mail: shatilo75@yandex.ru
Ефременков Артем Михайлович, кандидат медицинских наук, врач детский хирург хирургического отделения ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница»
Адрес: 308036, Белгородская область, Белгород, ул. Губкина, д. 44, тел.: +7 (4722) 55-35-87, e-mail: efremart@yandex.ru
Сниткин Николай Антонович, заведующий отделением гнойной хирургии ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница»
Адрес: 308036, Белгородская область, Белгород, ул. Губкина, д. 44, тел.: +7 (4722) 55-13-39
Трунова Римма Борисовна, заведующая отделением детской патологии ОГКУЗ «Белгородское патологоанатомическое бюро»
Адрес: 308036, Белгородская область, Белгород, ул. Губкина, д. 44, тел.: +7 (4722) 55-07-38
Бурлуцкая Татьяна Ивановна, заведующая отделением онкогематологии ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница»
Адрес: 308036, Белгородская область, Белгород, ул. Губкина, д. 44, тел.: +7 (4722) 73-94-12
47
#
