CC BY
175
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Внутривенный аналог простациклина илопрост (Иломедин®) в лечении пациента с болезнью Бюргера
И.Р. Гайсин1, З.Р. Багаутдинова2, Н.А. Бурлаева2, А.А. Трухина2, Д.Д. Столяров2,
Л.Р. Гибадуллина2, С.Г. Булдаков3
ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, 2БУЗ Удмуртской Республики «Республиканский клинико-диагностический центр Министерства здравоохранения Удмуртской Республики»,
3ООО «Медсервис», Ижевск
Болезнь Бюргера, или облитерирующий тромбангиит, — тяжелое инвалидизирующее системное заболевание сосудов. Представлен клинический случай облитерирующего тромбангиита у больного с ампутированными (на фоне сосудистой терапии) тремя конечностями. Курсовое внутривенное применение стабильного аналога простациклина илопроста (Иломедин®) позволяет сохранять единственную конечность.
Ключевые слова: болезнь Бюргера, внутривенный илопрост.
Контакты: Ильшат Равилевич Гайсин igaisin@mail.ru
Intravenous prostacyclin analogue iloprost (Ilomedin®) in the treatment of a patient with Buerger’s disease I.R. Gaisin1, Z.R. Bagautdinova2, N.A. Burlaeva2, A.A. Trukhina2, D.D. Stolyarov2, L.R. Gibadullina2, S.G. Buldakov3
1Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, 2Republican Clinical Diagnostic Center, Ministry of Health of the Udmurt
Republic, 3OOO «Medservis», Izhevsk
Buerger’s disease, or thromboangiitis obliterans, is a severe disabling systemic disease of vessels. The paper describes a case of thromboangiitis obliterans in a patient with three extremities amputated during vascular therapy. The course intravenous administration of the stable prostacyclin analogue iloprost (Ilomedin®) allows the only extremity to be preserved.
Key words: Buerger’s disease, intravenous iloprost. Contact: Ilshat Ravilevich Gaisin igaisin@mail.ru
Облитерирующий тромбангиит (синонимы: болезнь Бюргера, облитерирующий эндартериит, болезнь Вини-вартера—Бюргера, болезнь Фридлендера, мигрирующий тромбофлебит, болезнь Бильрота—Винивартера, гипер-пластический эндартериит, интермиттирующий облите-рирующий тромбангиит, невротический эндартериит, об-литерирующий артериоз) относится к системным заболеваниям сосудов с поражением артерий и вен конечностей, реже — головного мозга, почек, кишечника, сетчатки и протекает как хронический пролиферативный процесс с разрастанием интимы и сужением просвета сосудов вплоть до их закрытия [1]. При поражении периферических сосудов отмечается высокий риск ампутации, поражение сосудов внутренних органов значительно повышает смертность больных [2].
Заболевание было впервые описано Ц. Фридлендером (C. Friedla nder) в 1876 г. Немецкий врач А. Винивартер в 1879 г. обнаружил воспалительную пролиферацию интимы, тромбоз и облитерацию просвета артерий нижних конечностей, ампутированных по поводу спонтанной гангрены. Л. Бюргер (L. Buerger) в 1911 г. в Нью-Йорке отметил, что у молодых людей при заболевании артерий одновременно наблюдается мигрирующий тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей. В связи с вовлечением в патологический процесс всех сосудов Л. Бюргер назвал болезнь обли-терирующим тромбангиитом [3, 4].
В общей популяции встречаемость болезни Бюргера составляет 5 случаев на 100 тыс. населения, а по отношению ко всем заболеваниям периферических артерий — 0,5—5% [2]. Болеют преимущественно мужчины в возрасте 18— 30 лет, женщины составляют 2% от общего числа пациентов [5]. По данным других источников, возраст заболевших составляет 30—40 лет, а соотношение больных мужчин и женщин — 3,4:1 [2, 6, 7].
В настоящее время причины заболевания неизвестны, существуют следующие теории его происхождения [6, 8]:
1) инфекционно-токсическая (включая грибковую инфекцию, однако определенный агент выделить не удалось);
2) аллергическая (гиперергическая реакция на табачные продукты);
3) коагулопатическая (патология свертывающей системы крови);
4) атеросклеротическая (ювенильный атеросклероз).
В патогенезе заболевания ведущую роль играет аутоиммунное воспаление с образованием антисосудистых антител и циркулирующих иммунных комплексов, повышение уровня иммуноглобулинов, уменьшение числа Т-лимфоцитов [9]. Происходит активизация системы комплемента с развитием воспаления в сосудистой стенке и вовлечением всех ее слоев. Первоначально отмечается фибриноидное набухание интимы с инфильтрацией ее лимфоцитами и плазматическими клетками. Вазоконст-
КЛИНИЧЕСКОЕ
рикция, повышение агрегации тромбоцитов и агломерации эритроцитов с формированием тромбов и высвобождением медиаторов воспаления способствуют нарушениям микроциркуляции [4]. Особенностью поражения сосудов при гистологическом исследовании является сег-ментарность — чередование пораженных участков со здоровыми. В последующем происходят замещение участков воспаления соединительной тканью и организация тромбов [10]. Клиническая картина характеризуется нарушением кровообращения и развитием хронического ишемического синдрома [7].
НАБЛЮДЕНИЕ
Дифференциальную диагностику болезни Бюргера следует проводить прежде всего с облитерирующим атеросклерозом. Его начало приходится на средний возраст (после 40 лет), течение постоянное, медленно прогрессирующее, имеются другие проявления атеросклероза (ИБС, гипертония и др.), поражение локализуется главным образом в крупных сосудах (см. таблицу). Из других заболеваний следует указать постэмболическую окклюзию берцовых артерий (острое начало заболевания в анамнезе, эмбологенный очаг), диабетическую ангиопатию (сахарный диабет, теплая стопа, присутствует пульс на артериях стопы), артерииты при аутоиммун-
Дифференциально-диагностическая характеристика облитерирующего атеросклероза нижних конечностей и облитерирующего тромбангиита [12]
Показатель
Облитерирующий атеросклероз
Облитерирующий тромбангиит
Провоцирующие моменты
Аллергический анамнез
Возраст
Внешний вид
Симметричность поражения ног
Перемежающаяся хромота
Окраска кожного покрова стопы
Нарушение трофики (гиперкератоз, дисгидроз, изменение роста волос и ногтей)
Характер и локализация гангрены
Отсутствие пульса на подколенной артерии + гангрена
Отсутствие пульса на бедренной артерии + гангрена
Пульсация брюшной аорты
Сопутствующие заболевания
Психические нарушения, наркомания Клиническое течение
Малоподвижный образ жизни, ожирение, курение*
Отсутствует*
Старше 40 лет
Старше своих лет
Наблюдается непостоянно
Переохлаждение*, инфекция*, травма конечностей, психическая травма, интоксикация
Имеется
Моложе 40 лет*
Моложавый*
Наблюдается часто*
Боль в покое, ночная боль Наблюдаются лишь при ишемии « »
Ш—ГУ степени
Высокая (боль в ягодичных мышцах) и низкая (боль в икроножных мышцах), возникает в поздних стадиях; приступы судорожных болей при ходьбе отсутствуют
Бледная
Умеренно выражены при I—III степени
Чаще сухая; развивается на пальцах, в пяточной области и на тыле стопы
Низкая, в ранних стадиях заболевания; судорожные боли при ходьбе*
Синюшняя вследствие прекапиллярного флебита (кисть*)
Значительно выражены*
Влажная; развивается на концевых фалангах пальцев*
Отсутствие пульса В 80% случаев В 60% случаев
на подколенной артерии
Наблюдается непостоянно
Наблюдается часто*
Отсутствие пульса В 30% случаев В 5% случаев
на бедренной артерии
Наблюдается непостоянно Отсутствует в 15—20% случаев
Наблюдается почти постоянно* Сохранена*
Систолический шум Определяется часто Отсутствует*
над бедренными артериями
Артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, ИБС
Развиваются редко, лишь при IV степени
Постепенное, сезонность отсутствует
Язвенная болезнь желудка, неврастения
Развиваются часто*
Периоды обострений и ремиссий связаны с определенными временами года*
Гиперхолестеринемия
Обнаруживается часто
Отсутствует*
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Показатель Облитерирующий атеросклероз Облитерирующий тромбангиит
Данные ангиографии:
поражение аортоподвздошного сегмента Обнаруживается часто Отсутствует*
извитость и расширение « » «
проксимальных сегментов
спазм проксимальных сегментов Отсутствует Обнаруживается часто
изменения бедренных артерий Неровность контуров, стеноз бифуркации Равномерное сужение
характер окклюзии Сегментарный Диффузный
форма культи (на дистальном участке Булавовидная Коническая
облитерации артерий)
коллатерали Крупные, прямые, хорошо развитые Мелкие, извитые, множественные
Примечание. * — наличие признака у больного.
ных ревматических заболеваниях, радикулярный синдром и тромбофлебит при варикозной болезни [4, 11].
Приводим клиническое наблюдение.
Больной Т., 28 лет, наблюдается в кардиоревматологиче-ском отделении № 1 БУЗ УР «РКДЦ» МЗ УР с ноября 2011 г. При поступлении просьба ампутировать единственную руку из-за постоянной боли жгучего и режущего характера в дистальных фалангах III и IV пальцев левой кисти (купируются трамадолом); некроз дистальных фаланг III и IVпальцев левой кисти, снижение аппетита и массы тела. Температура тела нормальная.
Считает себя больным с 15лет (1998 г.), когда появились покраснение и уплотнения по ходу сосудов нижних конечностей, боль и слабость в ногах, связанные с переохлаждением и перенесенным фурункулезом. Консультирован ангиохирургом, поставлен диагноз облитерирующего тромбангиита. С осени
1998 г. назначена сосудистая терапия (алпростадил, смесь Караванова, реополиглюкин), несмотря на которую в январе
1999 г. (16лет) по поводу острого тромбоза правой подколенной артерии произведена ампутация правой нижней конечности до средней трети бедра. В апреле 2004 г. (21 год) — ампутация левой нижней конечности до средней трети бедра. В 2007 г. (24 года) по поводу язвенно-некротического процесса в фалангах кистей произведена ампутация до средней трети правого предплечья. Проведены грудные и поясничные симпа-тэктомии с обеих сторон (1999, 2001, 2007 гг.).
С декабря 2010 г. (27лет) беспокоят трещины в области ногтевых фаланг левой кисти. Постоянно находится на сильнодействующих обезболивающих препаратах (трамадол, в стационаре промедол). Пользуется протезами ног. Увлекается фотографией, Интернетом. Оптимист. Вредные привычки: курит с 1997 г. (14 лет) по 1 сигарете в месяц, с 1999 г. (16 лет) — по 10 сигарет в день, во время настоящего наблюдения — до 2—3 сигарет в день.
Объективно: ампутационные культи нижних конечностей на уровне средней трети обоих бедер и средней трети правого предплечья. Левая кисть багрово-красного цвета, холодная на ощупь. Отсутствует дистальная фаланга II пальца левой кисти с явлениями некроза ампутированной культи. Некроз дистальных фаланг III и IV пальцев левой кисти. Язвенный дефект в области пястно-фалангового сустава III пальца левой кисти. В области левого локтевого сустава и верхней трети правого предплечья — признаки гиперкератоза (рис. 1—3).
Динамика лабораторных параметров. 2007г.: л. 6,8 ■ 109, эр. 4,2 ■ 1012, Hb 136 г/л; тр. 207109, СОЭ 4 мм/ч (по Панчен-кову), АЛТ15 Е/л, АСТ19 Е/л, мочевина 3,2 ммоль/л, креати-нин 59 мкмоль/л, ПТИ 83%, холестерин 3,0 ммоль/л, тр. 1,1
ммоль/л; 2012 г.:л. 8,5 ■ 109, эр. 4,27■ 1012, НЬ 131 г/л; тр. 291 ■ 109, СОЭ 18 мм/ч (по Westergren).
Иммунологическое обследование. 26.04.07: титр комплемента 33,3 Ед, СН 50 (при норме 35—40), ЦИК отр., IgA 1,79 г/л, ^М 0,83 г/л, 8,07 г/л, СРБ 0,9 мг/дл, РФ отр..; 23.03.11 г.: СРБ отр.; 02.11.11 г.: волчаночный антикоагулянт отр., антифосфолипидный скрининг ^О 2,14Ед/мл (при норме <10), ^М 1,85 Ед/мл (при норме <10), титр комплемента С3 1,47 (при норме 0,9—1,8), С4 0,31 (при норме 0,1—0,4), ЦИК 7,0 (при норме до 20,0), IgA 2,26 г/л, ^М 0,8 г/л, ^012,94 г/л, СРБ 2,34мг/дл, РФ отр, АСЛ-О 255,7МЕ/мл.
Анализ мочи 03.05.07 г.: уд. вес 1020, белок 0, л. 5—8, эр.0;14.04.12 г.: уд. вес 1025, белок 0, л. 1—2, эр.0.
Иммунограмма 10.03.11: Т-сеік (СБ3+СБ19+), Т-Неірек (СБ3+СБ4+), Т-суМохіс (СБ3+СБ8+), ІЯІ (СБ4+/СБ8+), Б-сеШ (СБ3-СБ19+), NК-сеік (СБ3-СБ56+16), Т-ЫК-сеШ (СБ3+СБ56+СБ16+),БиЫеРо$ (СБ4+СБ8+); положительные результаты (в %): 60,4 (норма 55,0—83,0), 40,2 (норма
28.0—57,0), 19,1 (норма 10,0—39,0), 2,1 (норма
1.00-3,60),10,3 (норма 6,00-19,00), 28,1 (норма 7,00-31,00), 0,1 (норма 0,00-6,00), 0,1 (норма 0,10-1,50); клетки, ед/л: 2181 Н, РС (норма 700-2100), 1560 Н, РС (норма 300-1400),741 РС (норма 200-900),373 РС (норма 100-500),1015Н, РС (норма 90- 600),41, РС (норма 7-165), 21, РС (норма 5-16).
УЗИ общей сонной артерии 16.03.11: толщина интимы-медиа справа - 0,6 мм, слева - 0,5 мм, в бифуркации общей сонной артерии справа - слева - 0,7мм, в брахиоцефальном стволе - 0,8 мм. Дифференциация на слои не нарушена.
УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) артерий верхних конечностей 28.11.11: брахиоцефальный ствол, устья 1-го и 2-го сегментов подключичной артерии справа, подключичной артерии слева и подмышечной артерии слева свободно проходимы, стенки не утолщены. Облитерация просвета подключичной артерии справа в 3-м сегменте и подмышечной артерии. Артерии правого плеча заполняются посредством коллатералей. Облитерация просвета левой плечевой артерии на всем протяжении с сохранением внутреннего просвета диаметром до 1,5мм с участком окклюзии в верхней трети плеча и ретроградным заполнением в средней и нижней трети плеча. Лучевая артерия заполняется в верхней и нижней трети предплечья, в средней трети - окклюзия. Передняя межкостная артерия проходима на всем протяжении, кровоток по ней коллатеральный, участвует в заполнении лучевой артерии и ладонной и пальцевой дуг.
УЗИс ЦДКбрюшной аорты и ее ветвей 25.04.12: брюшная аорта и ее ветви проходимы на всем протяжении, инти-
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 1. Больной Т., 28 лет
Рис. 2. Левая кисть багрово-красного цвета, холодная на ощупь. Отсутствие дистальной фаланги IIпальца с некрозом. Язвенный дефект в области пястно-фалангового сустава IIIпальца
Рис. 3. Некроз дистальных фаланг III и IVпальцев левой кисти
ма неравномерно утолщена от 1,2 до 1,4 мм, дифференциация на слои незначительно нарушена. В супраренальном отделе диаметр брюшной аорты - 14,4 мм, на уровне почечных артерий - 12,8 мм, перед бифуркацией - 11,6 мм; кровоток магистральный, систолическая скорость - 48,0 см/с, без особенностей. Почечные артерии справа и слева проходимы, кровоток без особенностей. Чревный ствол четко не лоциру-ется из-за повышенной пневматизации кишечника. Диаметр общей подвздошной артерии справа - 8,6 мм, слева - 8,0 мм; наружные, внутренние подвздошные артерии проходимы с обеих сторон, кровоток магистральный, систолическая скорость - 100,0 см/с, без особенностей.
УЗИ с ЦДК артерий левой верхней конечности 25.04.12: устья 1-го и 2-го сегментов подключичной артерии и подмышечная артерия верхней конечности слева свободно проходимы, стенки не утолщены, диаметром 6,1 мм в подключичной
артерии и 5,1—4,6 мм в подмышечной артерии, кровоток магистральный с признаками выраженного спазма. На уровне нижней трети подмышечная артерия стенозирована до 70% (диаметр — 3,9 мм, проходимый просвет — 1,3 мм). С границы верхней трети плечевой артерии кровоток коллатерального типа (диаметр — 4,1 мм, проходимый просвет — 2,1—1,6 мм). Лучевая артерия в верхней средней трети предплечья и локтевая артерия в верхней трети предплечья заполняются колла-терально (диаметры — 2,1 мм, проходимый просвет — 0,06—0,04 мм), ниже кровоток не лоцируется. Кровоток в межкостной артерии лоцируется на всем протяжении коллатерального типа.
Диагноз: облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), хроническое прогрессирующее течение, IV стадия. Окклюзия переднего бедренного сегмента справа, субокклюзия слева. Ампутационные культи обеих нижних конечностей на уровне средней трети бедер, правой верхней конечности на уровне средней трети предплечья, II пальца левой кисти на уровне средней фаланги. Стеноз левой подмышечной и обеих плечевых артерий. Окклюзия артерий левого предплечья. Трофические язвы левой кисти. Хроническая артериальная недостаточность левой верхней конечности Пб стадии.
В ноябре 2011 г. проведено лечение: пульс-терапия ме-тилпреднизолоном (Метипред®) 1000 мг 7.11, 500 мг 14 и 15.11, циклофосфамидом (Циклофосфан®) 600 мг 15.11; ал-простадил (Вазапростан®) 20 мкг N 5 и 40 мкг N 5; метил-преднизолон (Метипред®) 16 мг/сут внутрь; надропарин (Фраксипарин®) 0,3 мл подкожно 2раза в день; с 16.11 проведен курс из 10 внутривенных инфузий илопроста (Иломедин®) 20 мкг 1 раз в сутки через инфузомат. От продолжения противовоспалительной терапии больной отказался. В апреле 2012 г. получил 10 инфузий Иломе-дина® 20 мкг/сут через инфузомат, лечение ацеклофенаком (Аэртал®), омеп-разолом (Омез®).
Самочувствие больного улучшилось: уменьшились боли в дистальных фалангах III и III пальцев левой кисти, кисть потеплела, приобрела физиологическую окраску. По данным УЗИ с ЦДК артерий левой верхней конечности отмечена положительная динамика в виде увеличения проходимого просвета сосудов и усиления коллатерального кровотока. Положительный клинический эффект сохраняется в течение 10 мес наблюдения. В феврале 2013 г. проведен 3-й курс из 10 инфузий Иломедина® 20 мкг/сут через инфузомат. Пациент отказался от противовоспалительной терапии и перестал нуждаться в инъекциях наркотических средств. По данным УЗИ с УДК артерий левой верхней конечности отмечено отсутствие отрицательной динамики.
Обсуждение. Илопрост — химически стабильный аналог природного простациклина (простагландина Ь). Важными клиническими характеристиками илопроста являются сосудорасширяющий и антипролиферативный эффект, ингибирование агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов, защита эндотелия сосудов и усиление эндогенного фибринолитического потенциала [13, 14]. В ходе рандомизированного проспективного двойного слепого
КЛИНИЧЕСКОЕ
клинического исследования, в котором участвовало 133 пациента с критической ишемией конечностей, связанной с болезнью Бюргера, проводилось сравнение внутривенной терапии илопростом (0,5—2,0 нг/кг/мин 6 ч в сутки в течение 28 дней) с пероральным приемом 100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты (АСК) [15]. Частота ответов через 28 дней терапии, измеряемая по конечным точкам снижения боли в состоянии покоя, потребления анальгетиков и уменьшения площади трофических поражений кожи, в группе получавших илопрост составила 85%, в группе принимавших АСК — 17% (р<0,05). Частота ампутаций через 6 мес в группе илопроста была ниже, чем в группе АСК (6% против 18%) [15]. Применение внутривенного илопроста при облитерирующем тромбангиите приводило к значительному улучшению состояния трофических язв (как к полному заживлению, так и к умень-
НАБЛЮДЕНИЕ
шению их площади), а также к снижению болевого синдрома по сравнению с люмбальной симпатэктомией [16]. Поскольку в ходе контролируемых клинических исследований, посвященных лечению болезни Бюргера, ни одна другая фармакотерапия не дала схожий эффект, можно говорить, что внутривенная форма илопроста является стандартом лечения данной тяжелой формы воспалительных сосудистых заболеваний.
Заключение. Представленный клинический пример демонстрирует классический случай болезни Бюргера — тяжелого системного заболевания сосудов, приведшего у пациента к ампутации трех конечностей. Появление в арсенале лекарственных средств стабильного аналога простацик-лина — внутривенного илопроста — позволяет с большим основанием надеяться на возможность сохранения у больного единственной конечности.
1. Shionoya S. Diagnostic criteria of Buerger's disease. Int J Cardiol 1998;66 (Suppl):243-5.
2. Olin J.W. Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). N Engl J Med 2000;343(12):864-9.
3. Weber F.P. Non-syphilitic arteritis obliterans ("thromboangiitis" of Leo Buerger) with intermittent claudication of the left lower extremity. Proc R Soc Med 1913;6(Clin Sect):72-8.
4. Mills J.L. Buerger's disease in the 21st century: diagnosis, clinical features, and therapy. Semin Vasc Surg 2003;16:179-89.
5. Lie J.T. The rise and fall and resurgence of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Acta Pathol Jpn 1989;39:153.
6. Mills J.L., Porter J.M. Buerger's disease: a review and update. Semin Vasc Surg 1993;6:14-23.
7. Papa M.Z., Adar R. A critical look at
ЛИТЕРАТУРА
thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Vasc Surg 1992;5:1-18.
8. Makita S., Nakamura M., Murakami H. et al. Impaired endothelium-dependent vasorelaxation in peripheral vasculature of patients with thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). Circulation 1996;94:(Suppl II):206-11.
9. Eichhorn J., Sima D., Lindschau C. et al. Antiendothelial cell antibodies in thromboangiitis obliterans. Am J Med Sci 1998;315:17-23.
10. Adar R., Papa M.Z., Halpern Z. et al. Cellular sensitivity to collagen in thromboangiitis obliterans. N Engl J Med 1983;308:1113-6.
11. Shionoya S., Leu H.J., Lie J.T. Buerger's disease (thromboangiitis obliterans).
In: W.E. Stehbens, J.T. Lie (eds).
Vascular pathology. London: Chapman&Hall Medical, 1995:657-78.
12. Большая медицинская энциклопедия. В З0 т. АМН СССР. Гл. ред. Б.В. Петровский. М.: Советская энциклопедия, 1981;17:117.
13. Andreozzi G.M., Di Fino L., Li Fira M. et al. Iloprost, stable analogue of the prostacyclin, is able to improve the tissue resistance to ischaemia. Int Angiol 1994;1З(1):68—9.
14. Gryglewsky R.J., Stock G. (eds). Frostacyclin and its stable analogue iloprost. Springer 1987.
15. Fiessinger J.N., Schä fer M. Trial of ilo-prost versus aspirin treatment for critical limb ischemia of thromboangiitis obliterans. Lancet 1990;ЗЗ5:555—7.
16. Bozkurt A.K., Kö ksal C., Demirbas M.Y. et al. A randomized trial of intravenous ilo-prost (a stable prostacyclin analogue) versus lumbar sympathectomy in the management of Buerger’s disease. Int Angiol 2006;25(2):162—8.
