Бронхиальная астма тяжелого течения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Бронхиальная астма тяжелого течения

Н.Л. Шапорова, В.И. Трофимов, В.Н. Марченко

В статье подробно освещены морфологические, функциональные и клинические особенности бронхиальной астмы тяжелого течения. Показана необходимость дополнительных терапевтических стратегий у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Приведены данные клинических и наблюдательных исследований, доказывающих эффективность включения тиотропия бромида в комплексную терапию больных тяжелой бронхиальной астмой.

Ключевые слова: бронхиальная астма, ремоделирование дыхательных путей, тиотропия бромид.

Эпидемиология

Бронхиальная астма (БА) - хроническое персистиру-ющее воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором воспалительный процесс у генетически предрасположенных лиц приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению характерных респираторных симптомов. За последние несколько десятилетий БА стала одним из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний во всем мире. Считается, что в настоящее время этим заболеванием страдает более 300 млн. человек, и ежегодно около 255 тыс. пациентов в мире умирают от БА [1].

В современных международных и национальных рекомендациях по ведению больных БА определено, что основной целью лечения является достижение и поддержание полного контроля над заболеванием. В реальной клинической практике, по данным зарубежных авторов, число больных с неконтролируемой БА колеблется от 40 до 67% в различных странах [2]. В России, по результатам исследования НИКА, проведенного у 1 тыс. больных из 26 амбулаторных лечебных учреждений 12 городов страны, полный контроль заболевания наблюдался у 23% больных БА, частичный - у 35%, а у 42% пациентов имела место неконтролируемая БА. Следует отметить, что полный контроль был достигнут у 39% больных с легким течением заболевания, у 26% больных БА средней тяжести и только у 10% больных с тяжелым течением болезни [3].

Фенотип тяжелой БА

В настоящее время понятие тяжести течения заболевания неразрывно связано с понятием контроля. Тяжесть

течения определяется как сложность достижения контроля БА на фоне лечения и диктует объем терапии, необходимый для достижения контроля, а также как активность БА на фоне проводимого лечения [4]. Бронхиальная астма тяжелого течения имеет определенные клинические, функциональные и морфологические особенности, позволяющие говорить об особом фенотипе тяжелой БА [5-7]. К клиническим особенностям БА тяжелого течения относятся: постоянные выраженные симптомы БА (дыхательный дискомфорт, экспираторная и смешанная одышка), ограничение физической активности, частые ночные симптомы, частые обострения заболевания. К функциональным особенностям относятся: снижение пиковой скорости выдоха (ПСВ) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ниже 60% от должной величины и суточный разброс этих показателей более 30% от исходного уровня [8].

Многие авторы подчеркивают, что у части пациентов с БА тяжелого течения имеет место необратимая обструкция, возможно, связанная с длительно существующим воспалением и ассоциированная со структурными изменениями бронхолегочной системы [9]. При этом трансформация БА в хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) может происходить без осложнения бронхитом и бронхиолитом, а лишь за счет механизмов ремоделирования дыхательных путей. Ведущим звеном механизма ремоделирования является запуск цитокина - трансформирующего фактора роста р1, вырабатываемого макрофагами и гранулоцитами. Для его включения необходим специфический белок из семейства интегринов, вырабатываемый эндотелием. Гисто-морфологические исследования биопсийных материалов бронхов, полученных после смерти больных с БА тяжелого течения, показали наличие выраженного воспаления и архитектурной перестройки бронхов, связанной с утолщением их стенки. Кроме того, было показано, что при БА тяжелого течения наблюдается повышение объема мышечной массы как следствие гиперпластических и/или гипертрофических изменений. Это увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов вносит основной вклад в утолщение стенки бронхов, что является решающим фактором ремоделирования легких у больных БА тяжелого течения. При данной патоло-

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

Наталия Леонидовна Шапорова - профессор, зав. кафедрой общей врачебной практики (семейной медицины).

Василий Иванович Трофимов - профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого.

Валерий Николаевич Марченко - профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого.

с

гии, как и при ХОБЛ, морфологическая перестройка бронхолегочной системы, приводящая к необратимой обструкции, является следствием хронического воспаления [10].

Воспаление при тяжелом течении БА имеет свои особенности и отличия от воспалительного процесса при БА, не приводящей к тяжелым необратимым изменениям показателей функции внешнего дыхания (ФВД). При данной патологии ведущая роль в формировании воспаления принадлежит эозинофилам. В исследованиях М1. Бапг в! а1. убедительно показано, что уровень эозинофилии крови у больных БА тяжелого течения достоверно выше, чем у больных с легким течением заболевания, он отрицательно коррелирует с показателями ФВД и положительно - с тяжестью клинической симптоматики [11]. Дегрануляция эозинофилов сопровождается выделением высокоактивных протеинов: эозинофильного катионного протеина, эозинофильной пероксидазы, большого основного протеина. Кроме того, при БА тяжелого течения отмечено увеличение содержания в бронхиальном секрете интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), цитокина А5 (RANTES), эозинофильного нейротоксина, сывороточных белков, ответственных за повышение сосудистой проницаемости (альбумин, фибриноген), муциноподобных гликопротеидов, дезоксирибонуклеиновой кислоты, иммуноглобулина А (1дА), субстанции Р. Более высокому содержанию эозинофилов периферической крови соответствует повышение уровней катионных белков эозинофильных гранул, в частности эозинофильной пероксидазы, уровень которой у пациентов с БА тяжелого течения положительно коррелировал с выраженностью эозинофилии крови, тяжестью симптомов БА и отрицательно - с показателями ФВД. Только у больных БА обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранули-рованных эозинофилов и тяжестью течения БА. Повышение уровня эозинофилов соответствует более высокому уровню ИЛ-5, который является хемоаттрактантом для эозино-филов, в крови и бронхоальвеолярном лаваже пациентов с БА тяжелого течения [12]. У больных БА тяжелого течения в отличие от пациентов с более легким течением заболевания значительно возрастает роль нейтрофилов в развитии хронического воспаления. Так, было показано, что у пациентов с БА тяжелого течения содержание нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже и по данным эндобронхиаль-ной и трансбронхиальной биопсии в бронхиальной стенке было выше, чем у больных с нетяжелым течением болезни. Повышенному уровню нейтрофилов соответствовали более высокие концентрации эйкозаноидов, тромбоксана и лей-котриена В4 и более высокая активность нейтрофильной эластазы у пациентов с тяжелой БА. При этом у больных БА тяжелого течения повышен уровень ИЛ-8 (хемоаттрактанта

для нейтрофилов), который может являться маркером тяжести течения БА [13].

Более высокому уровню нейтрофилов и эозинофилов у больных БА тяжелого течения соответствует более высокая активность свободнорадикального воспаления у этих пациентов. Этому соответствуют данные о повышенной концентрации перекиси водорода в конденсате влаги выдыхаемого воздуха у пациентов с БА, причем была получена достоверная положительная связь между содержанием перекиси водорода и тяжестью течения БА.

Важно отметить, что при тяжелом течении БА в мокроте, бронхиальных смывах и бронхоальвеолярном лаваже обнаруживаются комплексы дедифференцированного эпителия. Это свидетельствует о том, что в этих случаях десквамации подвергается эпителий, не успевший завершить свою дифференцировку. Характерны изменения базальной мембраны: обычно она утолщена в 2-3 раза по сравнению с нормой, но местами она может быть прерывистой. Неоднократно описывали накопление в ней ^, 1дА и 1дМ, в то время как 1дЕ накапливается в подслизистом слое.

Таким образом, БА тяжелого течения приводит к необратимой обструкции бронхов, имеет определенные иммунологические, цитологические, морфофункциональные, нейро-гуморальные и клинические особенности, что и предопределяет особую тактику терапии пациентов с тяжелой БА [14].

Терапия тяжелой БА

Лечение больных тяжелой, рефрактерной к терапии БА представляет серьезную проблему. Больные БА тяжелого течения нуждаются в высоких дозах комбинированных препаратов: ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) + длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА), таких как серетид, симбикорт, фостер и др., а при их неэффективности возникает потребность в назначении системных глюкокортико стероидов.

В последние годы всё большее значение в таких случаях приобретает таргетная терапия, нацеленная на угнетение отдельных звеньев основного механизма патогенеза БА - воспаления. К такого рода препаратам относится ома-лизумаб (ксолар), содержащий рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против 1дЕ. Механизм действия этого препарата обусловлен связыванием циркулирующих 1дЕ независимо от их специфичности; таким образом, снижается активность аллергического воспаления в бронхиальном дереве.

Всё большую роль в лечении аутоиммунных заболеваний играет антицитокиновая терапия. Проведенные большие многоцентровые плацебоконтролируемые исследования по использованию моноклональных антител (меполи-зумаб, лебрикизумаб, тралокинумаб) у больных тяжелой, неконтролируемой БА показали высокую эффективность исследованных препаратов в отношении уменьшения числа обострений заболевания, улучшения показателей функции дыхания и качества жизни по сравнению с плацебо [15-17].

2

о

CL

ш

о

с

<

40

30

20

10

-10

р = 0,26

р< 0,001

2

О

Q.

О

ш

о

50

40

30

20

10

-10

р = 0,05

р < 0,001

0,20

0,15

§ 0,10 О

<

0,05

0

-0,05

р = 0,003

р = 0,004

0,21

I 0,14

Ч

S

z“ 0,07

р = 0,78

р = 0,01

р = 0,004

I-------------------1

I ТБ ■ Двойная доза ИГКС Салметерол

Рис. 1. Изменения показателей ФВД и увеличение доли дней контролируемой БА (А^^) по сравнению с исходными значениями (ОФВ1 измерен до бронходилатации) (по [18]).

В настоящее время считается доказанной целесообразность включения в комплексную терапию пациентов с БА тяжелого течения тиотропия бромида (Спирива).

Так, S.P. Peters et al. в двойном слепом перекрестном исследовании, проведенном у 210 пациентов с БА, сравнивая целесообразность добавления тиотропия бромида (ТБ) к терапии ИГКС с добавлением ДДБА салметерола или удвоения дозы ИГКС, показали, что включение ТБ в базисную терапию БА привело к достоверно более значимому повышению показателей ФВД (как утренней, так и вечерней ПСВ (р < 0,001)) (рис. 1) и достоверно более существенному улучшению клинической симптоматики (по уровню контроля) по сравнению с удвоением дозы ИГКС (р = 0,01) [18].

В двух более поздних идентичных по дизайну рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях в параллельных группах, выполненных A.M. Huib et al., в которых изучали эффективность добавления ТБ к комбинированной терапии (ИГКС и ДДБА) больных БА в сравнении с плацебо, было убедительно показано, что включение ТБ в комплексное лечение пациентов с тяжелой БА, неконтролируемой, несмотря на высокие дозы комбинированных препаратов, удлиняло время до первого обострения и обеспечивало стойкое улучшение показателей ФВД [19].

В рамках выполненных исследований на протяжении 24 нед было обследовано в общей сложности 912 пациентов с БА, средний возраст которых составил 53 года, а средняя величина ОФВ1 равнялась 62% от должной вели-

чины. В обоих исследованиях при добавлении ТБ был получен достоверно более значимый прирост показателей ФВД по ОФВ1 по сравнению с плацебо (в исследовании № 1 -86 ± 34 мл (р = 0,01), в исследовании № 2 - 154 ± 32 мл (р < 0,001)) (рис. 2).

Добавление ТБ достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения по сравнению с плацебо (282 и 226 дней соответственно), с общим уменьшением относительного риска тяжелых обострений на 21% (отношение рисков 0,79; 95% доверительный интервал 0,62-1,00; р = 0,03). Смертельных исходов не было. Побочные эффекты оказались одинаковыми в группах ТБ и плацебо.

В последние годы растет понимание, что достоверные данные об эффективности и безопасности лекарственных препаратов могут быть получены только в ходе применения препарата в широкой клинической практике. В отличие от клинических исследований, которые проводятся в искусственных, жестко контролируемых условиях, исследования реальной клинической практики (Real World Evidence (RWE)) - это исследования в реальной “жизни” препарата после того, как он вышел в продажу. Помимо более объективной оценки эффективности и безопасности препаратов, принимаемых обычными пациентами в реальной жизни, исследования RWE позволяют оценить эффективность различных методов лечения, стоимость лечения, а также выявить неудовлетворенные медицинские потребности пациентов. Поэтому в постмаркетинговом скрининге рутинной практики применения лекарственных средств, в

Время после приема, ч

-о- ТБ 5 мкг -о- Плацебо

Рис. 2. Изменение ОФВ1 по сравнению с исходным в группах ТБ и плацебо в динамике (на фоне комбинированной терапии ИГКС + ДДБА) (по [19]). а - исследование № 1, б -исследование № 2. * р < 0,01, ** р < 0,001.

ФЖЕЛ ОФВ, КБД

■ Исходно ■ Через 1 мес ■ Через 2 мес

Рис. 3. Динамика показателей ФВД при добавлении ТБ в комплексное лечение пациентов (по результатам наблюдательного исследования) (из [20]). ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, КБД - коэффициент бронходи-латации.

частности путем наблюдательных исследований, заинтересованы все, кто озабочен проблемой фармакотерапии.

Подобное наблюдательное исследование по изучению эффективности применения ТБ (Спирива) у больных БА тяжелого течения было проведено в России, в Санкт-Петербурге, на базе пульмонологического отделения городского диагностического центра. Поскольку наблюдательные исследования проходят только в рамках разрешенной терапии, в исследование включались пациенты с БА в сочетании с ХОБЛ или с факторами риска ХОБЛ. Критерием включения являлась недостаточная эффективность проводимой терапии, соответствовавшей современным международным рекомендациям по лечению БА и ХОБЛ. В результате проведенного наблюдательного исследования авторы показали высокую эффективность включения ТБ в терапию данной группы пациентов с БА (в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска ХОБЛ). Существенное улучшение симптомов, объективных и функциональных показателей (рис. 3) отмечалось уже через 1 мес после включения препарата в комплексное лечение, в дальнейшем их положительная динамика сохранялась [20].

В заключение необходимо отметить, что ведение пациентов с БА тяжелого, плохо контролируемого течения требует индивидуального подхода к лечебной тактике, связанного с особенностями фенотипа тяжелой БА. В комплексную терапию таких пациентов должны включаться дополнительные методы лечения, одним из которых может быть ТБ, что логично обосновывается патогенетическими особенностями фенотипа тяжелой БА и доказано по результатам клинических и наблюдательных исследований.

Список литературы

1. Braman S.S. // Chest. 2006. V. 130. P. 4.

2. Demoly P. et al. // Eur. Resp. Rev. 2010. V. 19. № 116. P. 150.

3. Архипов В.В. // Пульмонология. 2011. № 6. С. 87.

4. Reddel H.K. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. V. 180. P. 59.

5. Vrugt B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. V. 98. № 5. Pt. 2. P. S22.

6. Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. 315.

7. Long A.A., Fanta C.H. // Allergy Asthma Proc. 2012. V. 33. P. 305.

8. Куликов Е.С. и др. // Вестник РАМН. 2013. № 3. С. 15.

9. Sköld C.M. // Clin. Respir. J. 2010. V. 4. Suppl. 1. P. 20.

10. Vrugt B. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 15. P. 1014.

11. Sanz M.L. et al. // Allergy. 1997. V. 52. № 4. P. 417.

12. Chan V. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. № 4. P. 379.

13. Wenzel S.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. V. 186. № 6. P. 501.

14. Slager R.E. et al. // Clin. Chest Med. 2012. V. 33. № 3. P. 431.

15. Pavord J.D. et al. // Lancet. 2012. V. 308. P. 651.

16. Corren J. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. P. 1088.

17. Piper E. et al. // Eur. Resp. J. 2013. V. 41. P. 330.

18. Peters S.P. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 18. P. 1715.

19. Kerstjens H.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. № 13. P. 1198.

20. Рубаник Т.В. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 1. С. 26. л