CC BY
315
Обзоры и лекции
©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.248+616-056.257]-092
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И ОЖИРЕНИЕ: ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ
В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, В. И. Трофимов
Кафедра госпитальной терапии им. акад. М. В. Черноруцкого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова
В последние несколько десятилетий во всем мире возрастает распространенность как бронхиальной астмы (БА), так и ожирения. Несмотря на ряд работ, посвященных анализу возможной связи этих заболеваний, понимание механизмов еще далеко не полное. При анализе ассоциации БА и ожирения необходимо учитывать, что оба заболевания начинаются в раннем детстве, когда существует воздействие специфических нутриентов и в целом материнского питания, паттерна колонизации кишечника (неонатального и раннего детского), массы тела при рождении и темпа ее увеличения в раннем детском возрасте, малоподвижного образа жизни, а также уровня адипокинов в раннем онтогенезе.
Накопленные данные свидетельствуют о том, что фенотип БА, которая сочетается с ожирением, имеет четко очерченные особенности (более тяжелое течение с более частыми обострениями и снижением контроля над заболеванием). При этом отмечается, что у больных с сочетанием БА и ожирения не наблюдается признаков выраженного клеточного воспаления. Выделяют несколько механизмов, определяющих особенность БА, связанной с ожирением: наличие таких коморбидных состояний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и апноэ во сне; системное воспаление, ассоциированное с ожирением (повышение уровня циркулирующих цитокинов, таких как интерлейкин 6, фактор некроза опухолей а); оксидативный стресс; гормоны ожирения (лептин, адипонектин, резистин). Таким образом, БА и ожирение имеют ряд общих потенциальных механизмов формирования. Среди них заслуживают внимания генетические факторы, системное воспаление, механические факторы и сопутствующие заболевания. Понимание общих механизмов, лежащих в основе формирования ожирения и БА, несомненно, будет способствовать разработке новых терапевтических стратегий.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, общие механизмы
BRONCHIAL ASTHMA AND OBESITY: COMMON MECHANISMS V.N. Mineev, T.M. Lalaeva, V.I. Trofimov
I.P.Pavlov State Medical University, Sankt-Peterburg
The prevalence of bronchial asthma and obesity has grown in the recent decades. The mechanisms of these pathologies remain unclear despite a number ofpublications on the relationship between the two diseases. Analysis of the association of BA with obesity should take into account that both diseases develop in young children undergoing effects of breast milk and specific nutrients, intestinal colonization pattern (neonatal and early childhood), body mass at birth and it growth rate, sedentary lifestyle, and adipokine level in early ontogenesis. The available data suggest that the phenotype of BA associated with obesity is characterized by a number of clear-cut peculiarities (more severe clinical manifestations with frequent exacerbaions and impaired control of the disease). Moreover, such patients show no signs of cellular inflammation. There are several distinct mechanisms characterizing obesity-associated BA, viz. co-morbid conditions such as gastroduodenal reflux disease, sleep apnea, obesity-associated systemic inflammation (elevated cytokine (IL-6, TNF-a) levels), oxidative stress, production of obesity hormones (leptin, adiponektin, resistin). Thus, BA and obesity have some common potential mechanisms, including genetic factors, systemic inflammation, mechanical factors, and concomitant diseases. Understanding the common mechanisms of these diseases will promote the development of new therapeutic strategies.
Key words: bronchial asthma, obesity, common mechanisms
Известно, что в последние несколько десятилетий во всем мире возрастает распространенность как бронхиальной астмы (БА), так и ожирения [1]. Несмотря на наличие ряда работ, посвященных анализу возможной связи этих заболеваний, понимание механизмов еще далеко не полное. Еще одно важное обстоятельство, которое необходимо учитывать при анализе сочетания БА и ожирения, это то, что оба заболевания начинаются в раннем детстве, когда существует воздействие специфических нутриентов и в целом материнского питания, паттерна колонизации кишечника (неонатального и раннего детского), массы тела при рождении и темпа ее увеличения в раннем детском возрасте, малоподвижного образа жизни, а также уровня адипокинов в раннем онтогенезе [1].
В достаточно полном обзоре [2], посвященном анализу ряда аспектов связи БА и ожирения, суммированы наиболее важные результаты исследований в этой области. Так, авторы выделили 6 трендов, характеризующих рассматриваемую связь [2].
1. Отмечено, что у взрослых больных БА чаще встречаются избыточная масса тела и ожирение.
2. Среди взрослых, как показано в проспективных исследованиях, как большая масса тела при рождении, так и больший темп ее увеличения в последующие годы повышают риск развития БА в будущем. Так, при метаанализе семи проспективных исследований [3] у взрослых было показано, что риск развития БА повышался в соответствии с исходным индексом массы тела (ИМТ). По сравнению с лицами с нормальной массой
J]
5 s
с; о со s fc
Я m О.
Микрофлора кишечника
Пренатапьная диета
Взаимодействие генов и окружающей среды
Эпигенетические эффекты
Генетика
т
Другие
пренатальные
факторы
(медиаторы
воспаления,
адипокины,
курение)
Фетальное развитие
Развитие легких Соматическое развитие Масса тела при рождении Развитие иммунной системы
V
Диета новорожденного и грудное вскармливание Прибавка массы тела Колонизация кишечника ребенка микрофлорой
Механические факторы Воспаление Адипокины
Общие механизмы развития БА и ожирения в раннем онтогенезе [2].
тела у обследованных с избыточной массой (ИМТ 25— 29,9 кг/м2) вероятность риска развития БА повышалась на 38% (odds ratio — OR 1,38; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17—1,62), а у лиц с ожирением (ИМТ 30 кг/м2 и более) вероятность риска увеличивалась на 92% (OR 1,92; 95% ДИ 1,43—2,59).
3. У детей проспективные исследования выявили влияние избыточной массы тела и ожирения на риск развития БА. Метаанализ четырех исследований [4] показал, что у детей школьного возраста ИМТ более 85 перцентилей для соответствующего возраста и пола был связан с 50% повышением вероятности сравнительного риска развития БА в будущем (relative risk — RR 1,5; 95% ДИ 1,2—1,8). Кроме того, было показано, что у детей раннего возраста как с повышенным ИМТ, так и с высокой массой тела при рождении на 20% выше риск развития БА в будущем (RR 1,2; 95% ДИ 1,1—1,3). Вместе с тем влияние массы тела при рождении на развитие БА является, по-видимому, сложным процессом с учетом того, что существуют данные, свидетельствующие как о влиянии низкой массы тела при рождении [5], так и об отсутствии подобного влияния [6].
В этом отношении представляют интерес данные, полученные нами ранее (при опросе матерей больных БА) [7], свидетельствующие об особенностях раннего онтогенеза больных БА. Так, заболевание (БА) начиналось уже на первом году жизни, если больной рождался недоношенным, причем у матерей этих больных в анамнезе отмечали частые выкидыши.
4. Во многих исследованиях, посвященных связи БА и ожирения, отмечено влияние половых различий. Как видно из этих исследований, среди взрослых риск развития БА отчетливо увеличивается у женщин, хотя это отмечено не во всех работах, в частности авторы работы [8] считают, что риск у мужчин и женщин одинаков. У детей и подростков риск развития БА увеличивается у
лиц мужского пола, хотя, как и в исследованиях у взрослых, это отмечено не во всех работах.
5. В некоторых исследованиях [9] получены данные, свидетельствующие о том, что ожирение может ухудшать контроль над БА. Кроме этого, ожирение связано с более низким качеством жизни больных БА по сравнению с больными БА без ожирения [10], а также может влиять на эффективность лечения [11].
6. Исследования, касающиеся влияния уменьшения массы тела, поддерживают представление о том, что ожирение по крайней мере ухудшает симптомы, связанные с БА. В исследованиях больных с морбидным ожирением, которые подвергаются хирургическому лечению ожирения, получены впечатляющие результаты в отношении как ожирения, так и уменьшения таких параметров, как количество приступов БА, число госпитализаций, использование лекарств, а также тяжесть заболевания. Исследования другой группы больных с ожирением (без морбидного ожирения), применяющих только диету или диету с изменением других поведенческих привычек, также показали улучшение параметров легочной функции, уменьшение клинических проявлений БА, использования лекарств, количества обострений, что наступало вместе с уменьшением массы тела.
Несмотря на то что данные литературы свидетельствуют в пользу связи БА и ожирения, точная природа этой связи остается неясной. Неясно также, ведет ли повышение встречаемости ожирения к повышению встречаемости БА.
Следует отметить, что исследования по поиску первопричин здоровья и болезни в аспекте развития человека сфокусированы главным образом на ожирении, метаболическом синдроме и кардиоваскулярной патологии [12], хотя при БА и других респираторных расстройствах больные также подвержены влиянию факторов раннего детства [13]. Несмотря на трудности распозна-
Таблица 1. Гены, ассоциированные с БА и ожирением [2]
вания БА в раннем детстве, имеющие данные позволяют предположить, что около 50% всех случаев БА в детском возрасте диагностируют к 3 годам жизни, а 80% — к 6 годам [14]. Кроме того, возникновение представления [15] о наличии связи между массой тела при рождении и ожирением во взрослом состоянии привело к исследованиям, вскрывающим влияние факторов раннего периода жизни. Ряд факторов может быть общим как для БА, так и для ожирения и предрасполагать к экспрессии обоих фенотипов заболеваний, имеющих свое начало в раннем онтогенезе (см. рисунок).
В настоящее время постулировано, что БА и ожирение могут быть детерминированы общими генетическими механизмами [16]. Так, T. Hallstrand и соавт. [17] проанализировали 1001 монозиготную и 383 дизиготные пары близнецов одного пола, чтобы оценить значимость общей генетической причины, которая могла бы оценить связь между БА и ожирением. Авторы нашли, что значительная доля фенотипических вариаций при БА и ожирении является результатом генетического влияния. Более того, анализ выявил, что на 8% генетическая составляющая при ожирении такая же, как при БА. Хотя это кажется незначительным, это все же больше, чем 5% генетической составляющей влияния средовых факторов, общих для ожирения и БА.
Как известно, анализ сцепления является первым шагом в позиционном клонировании для идентификации генов, ассоциированных с болезнью. При проведении ряда исследований с использованием анализа сцепления были идентифицированы регионы в геноме, в которых находятся гены, ассоциированные с БА и ожирением. В частности, обнаружены регионы [18] перекрывания в положениях 5q, 6p, 11q, 12q. Именно эти регионы могут содержать гены, предрасполагающие к формированию обоих состояний.
Обнаружено множество генов-кандидатов, которые ассоциированы с БА, ожирением и их фенотипически-ми проявлениями, однако к настоящему времени лишь только 4 кандидатных гена ассоциированы как с БА, так и с ожирением (табл. 1).
Известно, что фактор некроза опухоли а (TNFa) является одним из ключевых факторов как провоспали-тельный и иммунорегуляторный цитокин при различных воспалительных и аутоиммунных состояниях. В некоторых исследованиях обнаружены ассоциации между полиморфизмом 308-G/A гена TNFa (TNF, 6p21.3) и БА [19], а также ожирением [20].
Лимфотоксин а, известный ранее как TNFß, принадлежащий к суперсемейству гена TNF, является провос-палительным цитокином, продуцируемым лимфоцитами, который выполняет множественные роли в регуляции иммунологических и воспалительных реакций. Вариант NcoI гена лимфотоксина a (LTA, 6p21.3), взаимодействующий с полиморфизмом 308-G/A гена TNF, ассоциирован с различными фенотипами, связанными
с БА [21], в то время как полиморфизм Т60К ассоциирован с окружностью талии и другими фенотипами метаболического синдрома [22].
Отметим также, что несколько вариантов гена рецептора витамина Б (УбЯ, 12q13) ассоциированы с фенотипами, связанными с БА [23]. В исследовании, в котором изучали полиА-повторы в 3'-нетранслируемой области этого гена и полиморфизм б8ш1 у женщин, находящихся в пременопаузе, обнаружена ассоциация этих параметров с массой тела и массой жира [24].
Что касается влияния увеличения массы тела в раннем онтогенезе, то показано, что независимо от массы тела при рождении нарастание ее у младенцев и у детей раннего детского возраста может оказывать влияние на развитие БА. В некоторых исследованиях показано, что нарастание массы тела в раннем онтогенезе независимо от массы при рождении ассоциировано с ожирением у взрослых [25, 26]. Вместе с тем влияние нарастания массы тела в раннем онтогенезе на риск развития БА и аллергических заболеваний является малоизученной областью исследований. Так, обследование 154 детей младенческого возраста при оценке легочной функции в первый месяц жизни и через 12 мес показало, что увеличение массы тела у младенцев обратно коррелировало с изменением легочной функции [27].
При обследовании 110 больных с атопическим дерматитом (многие из которых имели сопутствующую БА) выявлено, что в период раннего детства у этих больных отмечали избыточную массу тела и невысокий рост (по сравнению с нормальными величинами) [28]. В то же время 74 детей с очень низкой массой тела при рождении (1500 г и менее) быстрое раннее нарастание массы имело обратную ассоциацию с БА и чувствительностью бронхов к гипертоническому раствору натрия хлорида в возрасте 12 лет.
Вполне естественно, что, так как ожирение отражает дисбаланс между потреблением энергии и ее расходом, то ряд исследований были посвящены влиянию физической активности на риск развития ожирения [29] и БА [1]. Единого мнения относительно того, повышает ли сидячий образ жизни (за счет изменения легочной механики) риск развития БА, однако, нет. Сидячий образ жизни у детей и взрослых, кроме прямого влияния на расход энергии, может быть связан с плохим питанием.
Любопытно, что вне зависимости от своего потенциального влияния на уменьшение массы тела, физическая активность и устранение малоподвижного образа жизни могут уменьшать системное воспаление и снижать уровень циркулирующих адипокинов [30], потенциально связанных как с ожирением, так и с БА [31].
В настоящее время растет понимание того, что особенности питания могут иметь значение в развитии как БА, так и ожирения. Имеется обширная литература по диете при БА, в том числе и отечественная. В целом результаты научных наблюдений показывают, что антиок-сиданты (особенно витамины С и Е) и микроэлементы, такие как магний и селен, оказывают протективное влияние на распространенность заболевания и клинические проявления, хотя это влияние не во всех исследованиях подтверждается.
Важно, что клинические испытания добавок этих ну-триентов в пищу не оправдали надежд [32]. Одной из причин является то, что эти исследования выполняли у взрослых и детей старшего возраста, а критическим периодом для влияния диеты, как полагают, является пренатальный возраст, когда иммунная система и легкие находятся в онтогенетическом развитии [33].
Ген Положение Вариант, ассоциированный с фенотипами БА Вариант, ассоциированный с фенотипами ожирения
Р2-Адренергического ре цептора (ADRB2) 5q31-32 Arg16 Gln27
Фактора некроза опухолей a (TNF) 6p21.3 308-G/A 308^^
Лимфотоксина a (LTA) 6p21.3 NcoI T60N
Рецептора витамина D (VDR) 12q13 Множественные варианты ПолиА-повтор в 3'-не-транслируемой области и полиморфизм BsmI
О. Беуегеих и соавт. [34] изучили пролиферативные ответы ТЪ-клеток в популяции мононуклеаров пуповин-ной крови у 223 новорожденных в Абердине (Шотландия), которые были участниками программы &ЕЛТОК. Авторы обнаружили, что более интенсивный прием матерями витамина Е был связан с меньшим пролифера-тивным ответом мононуклеаров пуповинной крови на тимофеевку луговую и домашнюю клещевую пыль по сравнению с показателями у матерей, которые получали меньшее количество витамина Е. Отдаленное наблюдение за этими детьми на большой когорте (более 100 детей) выявило, что прием витамина Е в высоких дозах больше был связан со сниженным риском развития БА у детей в возрасте до 5 лет [35]. В другой когорте детей из Бостона Л. Л. Ьйощиа и соавт. [36] также обнаружили, что прием матерями антиоксидантов (витамина Е и цинка) в более высоких дозах был связан с уменьшением риска развития затрудненного дыхания у 1290 детей 2-летнего возраста. Последующие исследования когорты из Абердина показали, что у детей, матери которых потребляли больше яблок и рыбы в период беременности, имелась меньшая склонность к затрудненному дыханию.
Известно, что витамин Б является как нутриентом, так и гормоном, важным для иммунологической регуляции. Дефицит витамина Б широко распространен, и недавно было постулировано, что этот дефицит вносит вклад в увеличение числа случаев БА [37].
В обоих когортных исследованиях (Абердин, Бостон) прием матерями витамина Б в период беременности обратно коррелировал с симптомами затрудненного дыхания у детей в возрасте от 3 до 5 лет.
В некоторых исследованиях проанализированы связи БА у детей и атопии с употреблением матерями пищи, обогащенной га-3 жирными кислотами (например, рыбы), но эти исследования были ограничены ретроспективными воспоминаниями о диете в период беременности (например, матерям приходилось вспоминать о диете в период беременности, бывшей 5—20 лет назад) [38, 39].
Специфические нутриенты, которые связаны с БА, связаны также и с ожирением. Во многих исследованиях к настоящему времени документировано, что дети и взрослые с ожирением имеют более низкие концентрации антиоксидантов, включая витамины Е и С, каро-тиноиды и селен [40]. Это может являться результатом сниженного потребления этих нутриентов [41], но может быть также обусловлено повышенным системным оксидативным стрессом и специфическим оксидатив-ным стрессом, связанным собственно с жировой тканью у больных с ожирением, который ведет к усиленному окислительному катаболизму этих нутриентов. Обнаружено, что ожирение является фактором риска развития низкого уровня циркулирующего витамина Б [42].
В целом считают, что имеется связь между массой тела при рождении и развитием впоследствии ожирения и БА, причем пренатальное питание играет роль в развитии обоих этих состояний. Однако механизмы, обусловливающие влияние пренатального питания на развитие БА и ожирение, могут различаться. Современные данные предполагают, что специфические нутриенты в пренатальном периоде (например, антиоксиданты, жирные кислоты и витамин Б) могут влиять на БА и аллергические заболевания с помощью эффектов в отношении формирования иммунной системы и развития легких [43].
Предполагается, что питание плода внутриутробное может влиять на риск развития в последующем ожирения из-за нарушений центральных эндокринных регуляторных систем и нарушений программирования развития фетальной жировой ткани [44]. Общие или
отдельные эпигенетические механизмы пренатального влияния нутриентов, вносящих вклад в развитие как БА, так и ожирения, еще далеки от окончательного понимания.
Весьма интересный аспект рассматриваемой проблемы — это кишечная микрофлора при БА и ожирении. Желудочно-кишечный тракт взрослого человека является средой обитания для 100 триллионов микроорганизмов. Этот кишечный микробиом (микрофлора) рассматривается в качестве микробного органа, расположенного внутри организма хозяина и выполняющего множество функций, начиная от потребления, сохранения и перераспределения энергии и заканчивая защитой от опасных патогенов, а его состав является важным детерминантом здоровья человека [45], включая аллергические заболевания и ожирение.
У людей желудочно-кишечный тракт при рождении стерилен. Природа событий микробной колонизации кишки у человека полностью не раскрыта. Множество факторов, по-видимому, детерминирует колонизацию кишки в раннем онтогенезе — это бактериальные характеристики, такие как свойства клеточной поверхности, характеристики клеток слизистых оболочек, срок беременности, способ родов и тип вскармливания.
По данным перекрестных исследований, состав кишечной микрофлоры различается у младенцев с атопи-ей и без атопии [46]. По сравнению с «неатопическими» «атопические» младенцы имеют более низкое количество лактобацилл, бифидобактерий и бактероидов и более высокие уровни капроновой кислоты (маркер Clos-tridium difficile) [47].
В одном из исследований [48] среди 66 детей в возрасте от 3 до 5 лет не было обнаружено никаких различий в уровнях бифидобактерий или лактобактерий между детьми с наличием или отсутствием атопическо-го затрудненного дыхания. В некоторых проспективных исследованиях была изучена связь между кишечной микрофлорой в раннем онкогенезе и последующим развитием БА. Так, среди 76 финских детей жирнокислотный профиль бактериальной клетки и уменьшенное соотношение бифидобактерий и клостридий (выявленное с помощью in situ hybridization) в образцах кала в возрасте 3 нед было связано с аллергенной сенсибилизацией в возрасте 1 года [49].
В исследовании, включающем 324 младенцев из трех крупных европейских городов, прослеженных с момента рождения до возраста 18 мес, не обнаружено связи времени кишечной колонизации 11 бактериальными группами, а также отношения строго анаэробных к факультативным анаэробным бактериям в культурах, полученных из образцов кала детей в неонатальном периоде, ни с экземой, ни с пищевой аллергией [50].
В другом исследовании, включающем 957 младенцев из Голландии, выявлено, что присутствие C. difficile в образцах кала, взятых у детей в возрасте 1 мес (применен метод полимеразной цепной реакции в реальном времени), было связано с повышенным риском развития атопического дерматита, рецидивирующего затрудненного дыхания и аллергической сенсибилизацией в возрасте 2 лет [51].
Результаты изучения влияния пробиотиков также поддерживают важность кишечной микрофлоры при аллергических заболеваниях. Так, в исследовании, включающем 32 младенцев с семейным анамнезом атопии, лечение лактобациллами [52] снижало к возрасту 2 лет наполовину риск развития экземы, но не риск аллергической сенсибилизации. В недавнем исследовании с включением 925 пар мать—младенец пренатальное назначение пробиотиков и постнатальное назначение пробиотиков и пребиотиков уменьшало встречаемость атопической экземы (но не оказывало влияния на другие
Влияние ожирения на легочную механику: Коморбидные состояния:
снижение функциональной остаточной емкости легких (FRC) дислипидемия гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
снижение дыхательного объема апное во сне
закрытие дыхательных путей сахарный диабет 2-го типа артериальная гипертензия и ее осложнения, периброн-хиальный отек, эндотелин
Системное воспаление: Общие этиологические факторы:
цитокины (TNFa), ^-6 внутриматочные факторы
хемокины (эотоксин, моноцитарный хемотоксический про-теин-1 (MCP-1) генетические факторы внешние воздействия (например, солнца)
свободные радикалы диетические факторы (например, антиоксиданты, ш-3 жирные кислоты)
острофазовые агенты
эндотелиальный фактор роста
Гормоны, регулирующие энергетический обмен:
лептин
адипонектин
висфатин
аллергические заболевания или аллергическую сенсибилизацию) [53].
С этих позиций представляет интерес мысль P. Barnes
[54], который, рассматривая на рубеже XX и XXI веков лечебные стратегии будущего в отношении аллергических заболеваний, обсуждал возможную лечебную роль йогуртов, содержащих Lactobacillus acidophilus.
Кишечная микробиота также вовлечена в патогенез ожирения. В серии исследований на мышиной модели
[55] показано, что кишечная микрофлора участвует в регуляции энергетического гомеостаза. Позднее эта же группа исследователей обследовала 12 больных с ожирением, которые были отобраны для применения либо низкокалорийной диеты с ограничением жиров, либо низкокалорийной диеты с ограничением углеводов. Для мониторирования состава кишечной микрофлоры у этих больных в течение 1 года применили секвенирование 168-рибосомальных генов РНК в образцах кала [56]. В начале исследования больные с ожирением имели более низкое содержание Bacteroidetes и более высокое — Firmicutes, чем обследованные контрольной группы без ожирения, что было сходно с данными, полученными на мышиной модели [56]. После курса диетотерапии сравнительная распространенность Bacteroidetes повысилась, в то время как распространенность Firmicutes снизилась. Кроме того, повышенная распространенность Bacteroidetes коррелировала с процентом уменьшения массы тела [57].
Что касается адипокинов, таких как лептин и адипо-нектин, продуцируемых главным образом адипоцитами, то они рассматриваются в настоящее время в качестве медиаторов иммунного ответа и воспаления [58]. Они могут играть роль в развитии БА и аллергических заболеваний [31]. Полагают, что лептин является центральным медиатором воспаления при ожирении, регулируя активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, ТЪ1/ГЪ2-баланс, привлечение и активацию моноцитов и макрофагов [59].
В отношении пренатального периода и периода раннего онтогенеза уровни как адипонектина, так и лептина весьма существенно различаются в пуповинной крови и грудном молоке [60]. В исследовании, включающем бо-
лее 700 младенцев, выявлено, что уровни лептина в пу-повинной крови связаны с повышенной массой тела при рождении, массой тела при рождении по отношению к внутриутробному возрасту плода и индексом массо-ростовых соотношений (ponderal index), в то время как адипонектин был связан только с массой тела при рождении [60]. В исследовании [61] показано, что уровни адипонектина в пуповинной крови были прямо связаны с наличием затрудненного дыхания у 2-летних детей, матери которых имели атопию. Вместе с тем не выявлено связи уровней адипонектина в пуповинной крови у детей с затрудненным дыханием, матери которых не имели атопии; уровни лептина в пуповинной крови также не были связаны с затрудненным дыханием.
S. Shore [62], обсуждая роль лептина как провоспали-тельного гормона, подчеркивает, что он является независимым предиктором развития БА. В этом отношении интересны, в частности, исследования N. Guler и соавт. [63], которые рассматривают высокий уровень лептина в плазме как предиктивный фактор для развития БА у детей, особенно у мальчиков, независимо от ИМТ.
Интерес аллергологов, пульмонологов, астмологов к адипокинам, в частности к лептину, связан со следующими обстоятельствами.
Во-первых, лептин играет большую роль в нормальном развитии легких, выступая как медиатор дифферен-цировки липофибробластов в нормальные фибробласты и синтеза фосфолипидов легочного сурфактанта.
Во-вторых, как уже было упомянуто, лептин играет важную иммуномодуляторную роль, обусловливая, в частности, провоспалительный эффект наряду с такими провоспалительными молекулами, как TNFa, интер-лейкин 6 (IL-6), трансформирующий фактор роста pi и С-реактивный белок [64].
В-третьих, появились публикации, рассмотренные нами выше, в которых указывается на взаимосвязь между ожирением, атопией и БА.
И, наконец, в-четвертых, ингибирование лептиновой сигнализации может стать многообещающей перспективной лечебной стратегией, как это обсуждается с точки зрения замедления прогрессирования атеросклероза
у больных с ожирением и повышенным уровнем лепти-на в крови [65].
Нами ранее изучен уровень лептина в плазме крови при БА в сопоставлении его с клиническими особенностями заболевания [66]. Показано, что у больных с аллергической БА, а также у лиц с внелегочными аллергическими заболеваниями наблюдается высокий уровень лептина.
Также интересным фактом явилось обнаружение достоверной корреляционной связи между уровнем лепти-на и наличием эпидермальной и лекарственной сенсибилизации у больных БА с ИМТ 25 кг/м2 и более. Кроме этого, обнаружена достоверная корреляционная связь между уровнем лептина и эозинофилией в мокроте.
Представляют интерес также полученные нами данные [66], свидетельствующие о корреляционной связи уровня лептина как с наличием кардиологических заболеваний и их комбинаций у больных БА, так и с осложнениями (острый инфаркт миокарда, инсульт). При этом указанная связь с лептином имеется вне зависимости от ИМТ. Этот вывод представляет интерес, так как механизмы влияния ожирения на формирование и течение БА, несомненно, множественны и включают влияние других адипокинов, биомеханических факторов ожирения на легочную функцию, влияние половых гормонов, влияние сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, и ряд других, суммированных в недавнем обзоре [31] (табл. 2).
Совсем недавно было высказано достаточно категоричное мнение о том, что ожирение является независимым фактором риска развития БА [67].
Накопленные данные свидетельствуют о том, что фенотип БА, которая сочетается с ожирением, имеет четко очерченные особенности [68]. Прежде всего подобная БА имеет более тяжелое течение, что проявляется более частыми обострениями и снижением контроля над заболеванием. При этом отмечено, что у больных с сочетанием БА и ожирения не наблюдается признаков
выраженного клеточного воспаления. Именно этим фактом объясняют сравнительную резистентность к глюко-кортикоидам у больных. Постулируется [68] несколько механизмов, определяющих особенность БА, связанной с ожирением: наличие таких коморбидных состояний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и апное во сне; системное воспаление, ассоциированное с ожирением (повышение уровней циркулирующих цитокинов, таких как 1Ь-6, ТЫРа; оксидативный стресс; гормоны ожирения (лептин, адипонектин, резистин).
Понимание общих механизмов, лежащих в основе формирования ожирения и БА, несомненно, будет способствовать разработке новых терапевтических стратегий [62].
Таким образом, БА и ожирение имеют ряд общих потенциальных механизмов формирования, среди которых заслуживают внимания генетические факторы, системное воспаление, механические факторы и сопутствующие заболевания.
Так как эти состояния имеют свое начало в раннем онтогенезе, возможно даже в пренатальном периоде, будущие исследования должны строиться с участием как педиатров, так и других специалистов, занимающихся аллергическими заболеваниями.
Исходя из известных данных литературы, уже сейчас врачам, наблюдающим за беременными и младенцами с точки зрения риска развития БА, следует обратить внимание пациентов на улучшение качества питания, мони-торирование массы тела и на понимание вреда сидячего образа жизни с тем, чтобы снизить риски, связанные с ожирением.
Таким образом, рассмотренные нами исследования, свидетельствующие об общих этиологических и патогенетических факторах формирования БА и ожирения, открывают путь для дальнейшего, более полного и разностороннего изучения этих распространенных и опасных заболеваний, а также для разработки наиболее ранних профилактических мероприятий.
Сведения об авторах:
Минеев Валерий Николаевич — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии; е-таД:ттуп@8рти.ге8гги Лалаева Т. М. — ассистент каф. госпитальной терапии. Трофимов В. И. — зав. каф. госпитальной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ford E. S. The epidemiology of obesity and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 897—909.
2. Litonjua A., Gold D. R. Asthma and obesity: Common early-life influences in the inception of disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121: 1075—1084.
3. Beuther D. A., Sutherland E. R. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 661—666.
4. Flaherman V., Rutherford G. V. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma. Arch. Dis. Child. 2006; 91: 334—339.
5. Brooks A. M., Byrd R. S., Weitzman M. et al. Impact of low birth weight on early childhood asthma in the United States. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2001; 155: 401—406.
6. Taveras E. M., Camargo C. A. Jr., Rifas-Shiman S. L. et al. Association of birth weight with asthma-related outcomes at age 2 years. Pediatr. Pulmonol. 2006; 41: 643—648.
7. Минеев В. Н., Жихарев С. С., Замаховская Е. С., Лот-ман А. Э. Некоторые особенности раннего онтогенеза больных бронхиальной астмой. В кн.: Тезисы докладов XI Всесоюзного съезда детских врачей. М.; 1982. 311.
8. Beuther D. A., Weiss S. T., Sutherland E. R. Obesity and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174: 112—119.
9. Lavoie K. L., Bacon S. L., Labrecque M. et al. Higher BMI is associated with worse asthma control and quality of life but not asthma severity. Respir. Med. 2006; 100: 648—657.
10. van Gent R., van der Ent C. K., Rovers M. M. et al. Excessive body weight is associated with additional loss of quality of life in children with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 591—596.
11. Peters-Golden M., Swern A., Bird S. S. et al. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur. Respir. J. 2006; 27: 495—503.
12. Vickers M. H., Krechowec S. O., Breier B. H. Is later obesity programmed in utero? Curr. Drug Targets. 2007; 8: 923—934.
13. Maritz G. S., Morley C. J., Harding R. Early developmental origins of impaired lung structure and function. Early Hum. Dev. 2005; 81: 763—771.
14. Sherman C. B., Tosteson T. D., Tager I. B. et al. Early childhood predictors of asthma. Am. J. Epidemiol. 1990; 132: 83—95.
15. Parsons T. J., Power C., Logan S., Summerbell C. D. Childhood predictors of adult obesity: a systematic review. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999; 23 (Suppl. 8): S1—S107.
16. Weiss S. T. Obesity: insight into the origins of asthma. Nature Immunol. 2005; 6: 537—539.
17. Hallstrand T. S., Fischer M. E., Wurfel M. M. et al. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample of twins. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116: 1235—1241.
18. Tantisira K. G., Weiss S. T. Complex interactions in complex traits: obesity and asthma. Thorax 2001; 56 (Suppl. 2): 64—73.
19. Aoki T., Hirota T., Tamari M. et al. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis. J. Hum. Genet. 2006; 51: 677—685.
20. Sookoian S. C., Gonzalez C., Pirola C. J. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome. Obes. Res. 2005; 13: 2122—2131.
21. Randolph A. G., Lange C., Silverman E. K. et al. Extended haplotype in the tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172: 687—692.
22. Hamid Y. H., Urhammer S. A., Glumer C. et al. The common T60N polymorphism of the lymphotoxin-alpha gene is associated with type 2 diabetes and other phenotypes of the metabolic syndrome. Diabetologia 2005; 48: 445—451.
23. Wjst M., Altmuller J., Faus-Kessler T. et al. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway. Respir. Res. 2006; 7: 60.
24. Grundberg E., Brandstrom H., Ribom E. L. et al. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women. Eur. J. Endocrinol. 2004; 150: 323—328.
25. Eriksson J., Forsen T., Osmond C., Barker D. Obesity from cradle to grave. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27: 722—727.
26. Stettler N., Stallings V. A., Troxel A. B. et al. Weight gain in the first week of life and overweight in adulthood: a cohort study of European American subjects fed infant formula. Circulation 2005; 111: 1897—1903.
27. Turner S., Zhang G., Young S. et al. Associations between postnatal weight gain, change in postnatal pulmonary function, formula feeding and early asthma. Thorax 2008; 63: 234—239.
28. Ellison J. A., Patel L., Kecojevic T. et al. Pattern of growth and adiposity from infancy to adulthood in atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2006; 155: 532—538.
29. Spear B. A., Barlow S. E., Ervin C. et al. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007; 120 (Suppl. 4): S254—S288.
30. Dekker M. J., Lee S., Hudson R. et al. An exercise intervention without weight loss decreases circulating interleukin-6 in lean and obese men with and without type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2007; 56: 332—338.
31. Shore S. A. Obesity and asthma: possible mechanisms. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121: 1087—1093.
32. Feary J., Britton J. Dietary supplements and asthma: another one bites the dust. Thorax 2007; 62: 466—468.
33. Weiss S. T. Diet as a risk factor for asthma. Ciba Found. Symp. 1997; 206: 244—257.
34. Devereux G., Barker R. N., Seaton A. Antenatal determinants of neonatal responses to allergens. Clin. Exp. Allergy 2002; 32: 43—50.
35. Devereux G., Turner S. W., Craig L. C. et al. Low maternal vitamin E intake during pregnancy is associated with asthma in 5-year-old children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174: 499—507.
36. Litonjua A. A., Rifas-Shiman S. L., Ly N. P. et al. Maternal antioxidant intake in pregnancy and wheezing illnesses at 2 years of age. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 903—911.
37. Litonjua A. A., Weiss S. T. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120: 1031— 1035.
38. Salam M. T., Li Y. F., Langholz B., Gilliland F. D. Maternal fish consumption during pregnancy and risk of early childhood asthma. J. Asthma 2005; 42: 513—518.
39. Calvani M., Alessandri C., Sopo S. M. et al. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy. Pediatr. Allergy Immunol. 2006; 17: 94—102.
40. Galan P., Viteri F. E., Bertrais S. et al. Serum concentrations of beta-carotene, vitamins C and E, zinc and selenium are influenced by sex, age, diet, smoking status, alcohol consumption and corpulence in a general French adult population. Eur. J. Clin. Nutr. 2005; 59: 1181—1190.
41. Gillis L., Gillis A. Nutrient inadequacy in obese and non-obese youth. Can. J. Diet Pract. Res. 2005; 66: 237—242.
42. Liel Y., Ulmer E., Shary J. et al. Low circulating vitamin D in obesity. Calcif. Tissue Int. 1988; 43: 199—201.
43. Devereux G. The increase in the prevalence of asthma and allergy: food for thought. Nature Rev. Immunol. 2006; 6: 869—874.
44. Budge H., Gnanalingham M. G., Gardner D. S. et al. Maternal nutritional programming of fetal adipose tissue development: long-term consequences for later obesity. Birth Defects Res. C. Embryo Today 2005; 75: 193—199.
45. Guarner F., Malagelada J. R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512—519.
46. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E., Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin. Exp. Allergy 1999; 29: 342—346.
47. Bottcher M. F., Nordin E. K., Sandin A. et al. Microflora-associated characteristics in faeces from allergic and nonallergic infants. Clin. Exp. Allergy 2000; 30: 1590—1596.
48. Murray C. S., Tannock G. W., Simon M. A. et al. Fecal microbiota in sensitized wheezy and non-sensitized non-wheezy children: a nested case-control study. Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 741—745.
49. Kalliomaki M., Kirjavainen P., Eerola E. et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 129—134.
50. Adlerberth I., Strachan D. P., Matricardi P. M. et al. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120: 343—350.
51. Penders J., Thijs C., van den Brandt P. A. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut 2007; 56: 661—667.
52. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076—1079.
53. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 192—198.
54. Barnes P. J. Therapeutic strategies for allergic diseases. Nature 1999; 402 (Suppl.): 31—38.
55. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027—1031.
56. Ley R E., Backhed F., Turnbaugh P. et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005; 102: 11070—11075.
57. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022—1023.
58. Lago F., Dieguez C., Gomez-Reino J., Gualillo O. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation. Nature Clin. Pract. Rheumatol. 2007; 3: 716—724.
59. Sutherland E. R. Obesity and asthma. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2008; 28: 589—602.
60. Weyermann M., Beermann C., Brenner H., Rothenbacher D. Adiponectin and leptin in maternal serum, cord blood, and breast milk. Clin. Chem. 2006; 52: 2095—2102.
61. Rothenbacher D., Weyermann M., Fantuzzi G., Brenner H. Adi-pokines in cord blood and risk of wheezing disorders within the first two years of life. Clin. Exp. Allergy 2007; 37: 1143—1149.
62. Shore S. A. Obesity and asthma: implications for treatment. Curr. Opin. Pulm. Med. 2007; 13: 56—62.
63. Guler N., Kirerleri E., Ones U. et al. Leptin: does it have any role in childhood asthma? J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 254—259.
64. Wellen K. E., Hotamisligil G. S. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J. Clin. Invest. 2003; 112: 1785—1788.
65. Beltowski J. Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis 2006; 189: 47—60.
66. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Берестовская В. С. и др. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме. Клин. мед. 2009; 7: 33—37.
67. Sood A. Obesity, adipokines, and lung disease. J. Appl. Physiol. 2010; 108: 744—753.
68. Lugogo N. L., Kraft M., Dixon A. E. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? J. Appl. Physiol. 2010; 108: 729—734.
Поступила 23.06.10
