CC BY
104
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ КАК СРЕДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
УДК 616.12 DOI: 10.17816/RCF14258-64
© О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, В.В. Белянин, Н.В. Бучнева
ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, Оренбург, Россия
Поступила в редакцию 13.05.2016 Принята к печати 10.06.2016
Ключевые слова:_
хроническая болезнь почек; р-адреноблокаторы; карведи-лол; небиволол.
Резюме_
В обзоре обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований, посвященных выявлению нефро-протекторного действия р-адреноблокаторов 3-го поколе-
♦ Keywords: chronic kidney disease; p-blockers; car-vedilol; nebivolol.
♦ Abstract. The review discusses the results of preclinical and clinical trials on the identification of nephroprotec-tive action of p-blockers 3 generation carvedilol and nebivo-
введение
Современные рекомендации по диагностике и лечению гипертензивных больных с хронической болезнью почек (ХБП) рассматривают Р-адреноблокаторы как лекарственные средства третьей линии, которые добавляются к ингибиторам ренин-ангиотензиновой системы (РАС), диуретикам и/или блокаторам Са2+-каналов для дополнительного контроля целевых уровней АД [4, 20, 32]. Это касается прежде всего атенолола, метопролола, бисо-пролола и других селективных Р-адреноблокаторов 2-го поколения, антигипертензивный эффект которых связан преимущественно с кардиодепрессивным действием и резким снижением сердечного выброса, повышающим риск нарушения кровоснабжения и функции почек. Благодаря своему антигипертен-
ния карведилола и небиволола на моделях гипертонической и диабетической нефропатий и больных хронической болезнью почек. Сделано заключение, что небиволол и особенно карведилол, отличающиеся от своих предшественников дополнительными антиоксидантными и нефропротекторны-ми свойствами, могут быть препаратами выбора из группы р-адреноблокаторов для лекарственной терапии гипертензивных пациентов с хронической болезнью почек.
.2016
Accepted: 10.06.2016
lol on models of hypertensive and diabetic nephropathy and patients with chronic kidney disease. It was concluded that nebivolol and especially carvedilol differs from its predecessors additional antioxidant and nephroprotective properties may be the drugs of choice from p-blockers for drug therapy of hypertensive patients with chronic kidney disease.
зивному эффекту препараты этого ряда обладают также нефропротекторным действием, но по своей способности замедлять прогрессирование ХБП существенно уступают ингибиторам ангиотен-зин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторам АТ1-ангиотензиновых рецепторов (БРА) [9, 18].
В последнее время в клинической практике широкое распространение получили липофильные Р-адреноблокаторы 3-го поколения, которые отличаются от своих предшественников дополнительными благоприятными фармакологическими свойствами. Наибольший интерес среди них представляют карведилол и небиволол, которые не только улучшают кровоснабжение почек [17], но и препятствуют развитию в клубочках, проксимальных канальцах (ПК) и других структурах почечной ткани оксидативного стресса и связанного с ним воспалительного и фи-
BETA-ADRENOBLOCKERS OF THIRD GENERATiON AS MEDiCiNES FOR DRUG THERAPY OF PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE
© O.B. Kuzmin, V.V. Zhezha, V.V. Belyanin, N.V. Buchneva Orenburg State Medical University, Orenburg, Russia
For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(2):58-64 Received: 13.0!
бротического повреждения, ведущего к потере почечной функции [19, 28].
В обзоре обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований, посвященных экспериментальной оценке нефропротекторных свойств карведилола и небиволола и выяснению их клинической эффективности у больных ХБП различного происхождения.
карведилол
Карведилол представляет собой неселективный антагонист ß1-, ß2- и а1-адренорецепторов с выраженными сосудорасширяющими, антиоксидант-ными и антипролиферативными свойствами. Благодаря высокой липофильности и особенностям химической структуры, карведилол активно связывает в клетках и тканях супероксидные радикалы О2, Н2О2, NO , другие продукты оксидативного/нитроза-тивного стресса, превосходя по антиоксидантной активности ß1-адреноблокатор 2-го поколения ме-топролол более чем в 2,7 раза [16, 22]. По данным, полученным на крысах с моделью адъювантного артрита, карведилол, подавляя процессы оксидатив-ного стресса, оказывает также выраженное противовоспалительное действие, снижая в воспаленных тканях продукцию ПГЕ2, активного метаболита ци-клооксигеназы-2, и провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-6 [6].
доклиническая оценка нефропротекторных свойств карведилола
К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований, посвященных оценке не-фропротекторных свойств карведилола в экспериментах на животных с моделями гипертонической, диабетической и других видов нефропатий.
Некоторые из них выполнены на спонтанно ги-пертензивных SHRSP-крысах, предрасположенных к инсульту, с тяжелой артериальной гипер-тензией (АГ), которая сопровождается быстро развивающейся протеинурической нефропатией. Назначение таким животным карведилола в течение 18 недель оказывало слабый антигипертензивный эффект, но снижало потерю белка с мочой более чем в 6,5 раза по сравнению с нелечеными крысами. Одновременно карведилол способствовал нормализации морфологической картины повреждения клубочков и ПК, подавляя в почечной ткани гиперэкспрессию мРНК профибротического цитокина TGF-ß и матриксных белков фибронектина и коллагенов I и III типов [7, 36].
Дополнительные данные об особенностях не-фропротекторного действия карведилола при гипертонической нефропатии были получены при оценке его влияния на процессы микрососудистого и канальцевого ремоделирования в почках спонтанно гипертензивных SHR-крыс с моделью гиперрени-
новой АГ, напоминающей один из фенотипов эссен-циальной АГ. Они подтвердили, что этот препарат не только замедляет увеличение объема мезанги-ального матрикса, но и препятствует прогрессирующему снижению объема клубочков и плотности гломерулярных и околоканальцевых капилляров, повышая активность VEGF (сосудистого эндоте-лиального фактора роста). Выяснилось также, что при длительном применении карведилол защищает клетки ПК от метаплазии, увеличивая в них экспрессию естественных антиоксидантов — тиоредокси-на-1 и пероксиредоксина-2 и подавляя активность каспазы-3, одного из ключевых ферментов, индуцирующих процессы клеточного апоптоза [15].
Карведилол препятствует также прогрессиро-ванию повреждения почек у крыс с субтотальной нефрэктомией, которая сопровождается развитием тяжелой протеинурической нефропатии, напоминающей конечную стадию ХБП. Сравнение его нефро-протекторного действия с иАПФ каптоприлом показывает, что карведилол при назначении в течение 6 недель почти в 2 раза слабее уменьшает у таких животных потерю белка с мочой, но превосходит его в способности снижать активность ренина и содержание креатинина в сыворотке крови. Оба препарата достоверно ослабляли морфометрические признаки повреждения клубочков, ПК и околоканальцевого интерстиция, но каптоприл по сравнению с карве-дилолом более эффективно предотвращал развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [10].
Недавно установлено, что карведилол является эффективным средством экспериментальной терапии ранних стадий диабетической нефропатии у крыс со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета (СД). Результаты исследования показали, что этот препарат спустя 4 недели лечения не только снижает в почках животных с диабетической не-фропатией содержание маркеров оксидативного стресса, но и оказывает выраженное противовоспалительное действие, подавляя в почечной ткани гиперэкспрессию провоспалительного цитокина TNF-a и циклооксигеназы-2, генерирующей ПГЕ2 и другие медиаторы воспалительной реакции. Одновременно у крыс с СД по сравнению с нелечеными животными снижается уровень сывороточного креатинина, возрастает почти в 3 раза клиренс креатинина и более чем в 2 раза снижается отношение альбумин/креатинин мочи. По данным электронной микроскопии карведилол практически полностью восстанавливает к этому времени толщину гломеру-лярной базальной мембраны и препятствует отщеплению ножек подоцитов, сохраняя их морфологическую структуру [26].
Таким образом, карведилол эффективно защищает почки у SHRSP-крыс с тяжелой протеинурической нефропатией, гипертензивных крыс с субтотальной нефрэктомией, уступая в нефропро-текторной активности иАПФ каптоприлу, и животных
со стрептозотоциновой моделью СД. Имеются основания полагать, что нефропротекторное действие карведилола обусловлено не только его антигипер-тензивным эффектом, но и подавлением в почках оксидативного стресса и связанного с ним воспалительного повреждения почечной ткани. Не исключено, что при экспериментальной диабетической нефропатии в механизм его действия включается стимуляция экспрессии гена Bcl-2, индуцирующего в клетках почечной ткани продукцию семейства ми-тохондриальных Bcl-2-белков, обладающих антиок-сидантными и антиапоптическими свойствами [5].
Клиническая эффективность карведилола у больных хронической болезнью почек
Первоначальные сведения о нефропротекторной активности карведилола были получены в двух контролируемых исследованиях у больных эссенциаль-ной АГ с микроальбуминурией (МАУ).
Первое из них было посвящено сравнительной оценке влияния карведилола и ß1-адреноблокатора 2-го поколения атенолола на динамику МАУ у 140 больных эссенциальной АГ. Спустя 2 месяца лечения целевое АД было достигнуто у 88 % пациентов в группе карведилола и 82 % в группе атенолола. При этом потеря альбуминов с мочой в группе больных, лечившихся карведилолом, снизилась у 25 % и возросла у 2 %, в то время как аналогичные показатели в группе лиц, принимавших атенолол, составили соответственно 13 и 12 % [23]. В другом изучалась эффективность и безопасность применения карведилола у 876 пациентов с первичной АГ, из которых у 245 была выявлена исходная МАУ. Спустя 12 недель наблюдения у 54-60 % больных в группах пациентов, получавших разные дозы препарата, было отмечено уменьшение уровня МАУ с полным устранением потери альбуминов с мочой у 48-55 % обследованных лиц. Снижение МАУ не коррелировало с динамикой АД, что указывает на отсутствие прямой связи нефропротекторного действия карведилола с его антигипертензивным эффектом [14].
В одном из фрагментов исследования GEMINI, включавшем 1235 больных СД 2-го типа, оценивалась способность карведилола и метопролола устранять альбуминурию при добавлении к лекарственной терапии, включавшей иАПФ/БРА. С этой целью из числа участников были выделены группы карведилола (n = 338) и метопролола (n = 542), в которых у большинства пациентов, несмотря на назначение иАПФ/БРА, сохранялась МАУ, а у 2,6 % выявлялась альбуминурия > 300 мг/г креатинина. Спустя 5 месяцев в группе пациентов, лечившихся карведилолом, потеря альбуминов с мочой сократилась в среднем на 16,2 % (р = 0,003), в то время как у 6,6 % лиц с исходной альбуминурией < 30 мг/г креатинина к концу наблюдения была выявлена МАУ. Метопролол, в отличие от карведилола, не влиял у больных на исходно высокий уровень альбуминурии и менее эффективно препятствовал переходу «нормоальбуминурии»
в МАУ. К концу наблюдения в группе метопролола МАУ была выявлена у 11,1 % таких пациентов. Расчеты показали, что при назначении карведилола больным СД 2-го типа риск прогрессирования «нормоальбуминурии» в МАУ снижается по сравнению с лечением ме-топрололом на 47 % (р = 0,03) [8].
Карведилол оказался также препаратом, который при добавлении к лекарственной терапии, включающей иАПФ/БРА, эффективно снижает повышенные риски общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Данные о его клинической эффективности в этой категории пациентов были получены после метаанализа результатов исследований CAPRICORN и COPERNICUS. В первом из них оценивалась эффективность и безопасность назначения этого в-адреноблокатора в течение 1 года постинфарктным больным со сниженным сердечным выбросом, а во втором — у лиц с тяжелой систолической ХСН, длительное время лечившихся антагонистом альдостерона спироно-лактоном. Из участников этих исследований была выделена группа из 1273 больных ХСН с исходным средним уровнем СКФ 45,7 мл/мин/1,73 м2, что соответствует 3С стадии ХБП. Анализ результатов показал, что в этой группе пациентов относительные риски общей, сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ХСН снижаются к концу лечения по сравнению с группой плацебо до 0,76 (р = 0,007), 0,68 (р = 0,03) и 0,74 (р = 0,0009) соответственно. Риск достижения суммарной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу ХСН, снизился до 0,75 (р < 0,001). Карведилол хорошо переносился больными, но у пациентов с ХБП был отмечен незначительный прирост случаев гипотонии с преходящим увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови [33].
Эти исследования показывают, что карведилол успешно препятствует прогрессированию альбуминурии у лиц с эссенциальной АГ, существенно превосходя в этом отношении атенолол. Становится также очевидным, что этот препарат способен, в отличие от метопролола, дополнительно ослаблять потерю альбуминов с мочой у больных СД 2-го типа при добавлении к лекарственной терапии, включающей иАПФ/БРА. Согласно данным, полученным при ретроспективном анализе крупномасштабных исследований CAPRICORN и COPERNICUS, кар-ведилол, добавляемый к лекарственной терапии «сверху» ингибиторов РАС, снижает у больных ХБП с систолической ХСН риски общей, сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ХСН. Вместе с тем пока остается неясным, может ли этот в-адреноблокатор при добавлении к иАПФ/БРА оказывать нефропротекторное действие и способствовать улучшению клинических исходов у лиц с 2С и более тяжелыми стадиями ХБП недиабетического и диабетического происхождения.
небиволол
Небиволол является высокоселективным Р1-ад-реноблокатором с выраженным сосудорасширяющим действием, обусловленным стимуляцией эн-дотелиальных Р3-адренорецепторов, повышением активности NO-синтазы и увеличением выделения оксида азота (N0) из эндотелиальных клеток сосудов [24]. В почках небиволол вызывает характерный функциональный сдвиг, который проявляется в ди-латации сосудов, увеличении клубочковой фильтрации, почечного кровотока, диуреза и выделения с мочой натрия и других электролитов [1, 17].
Небиволол, подобно карведилолу, обладает выраженными антиоксидантными свойствами, препятствуя при оксидативном/нитрозативном стрессе активации НАДФ(Н)-оксидазы и генерации в тканях супероксидных ионов О2, Н2О2, а также образованию 3-нитротирозина — маркера, отражающего повышенную продукцию пероксинитрита ^N00 ), обладающего цитотоксическим действием [11, 21]. По другим данным, небиволол, напротив, активируя N0-синтазу и продукцию N0, может способствовать в условиях ишемии-реперфузии почек повышенному образованию 0N00 , увеличивая риск повреждения клеток почечной ткани [34].
Доклиническая оценка нефропротекторных свойств небиволола
К настоящему времени опубликованы результаты многочисленных исследований, в которых не-фропротекторные свойства небиволола оценивались в экспериментах на животных с различными моделями гипертонической нефропатии. Большинство из них выполнены на трансгенных Ren2-крысах с тяжелой ренинзависимой АГ с высоким уровнем ангиотензина-2 в крови и быстро развивающейся гипертонической нефропатией, обусловленной ок-сидативным повреждением почечной ткани.
В ряде таких работ оценивалось влияние небиво-лола на процессы повреждения клеток ПК, лежащие в основе развития и прогрессирования тубулоинтер-стициального фиброза почечной ткани. Введение Ren2-крысам этого препарата в дозе, снижающей АД, в течение 3 недель оказывало выраженный анти-гипертензивный эффект, который сопровождался подавлением в коре почек активности НАДФ(Н)-оксидазы и связанной с ней продукции 02 и Н202, восстановлением содержания в почечной ткани белков — маркеров нефрина и мегалина, отражающих соответственно повреждение подоцитов и клеток ПК, и существенным ослаблением ультраструктурных признаков ремоделирования канальцевых клеток и окружающей их соединительной ткани. Одновременно у животных отмечалось существенное снижение альбуминурии и выделения с мочой NAG ^-ацетил-бета-Р)-глюкозаминидазы) — наиболее активного лизосо-мального фермента ПК, который является маркером тубулоинтерстициального повреждения почек [19, 35].
Нефропротекторное действие небиволола было выявлено и в опытах на SHR-крысах с моделью тяжелой солечувствительной АГ, вызванной избыточным потреблением поваренной соли. Назначение таким животным небиволола в антигипертензив-ных дозах не оказывало заметного влияния на АД, но спустя 5 недель более чем в 3 раза снижало повышенную потерю белка с мочой, способствовало восстановлению сниженного клиренса креатинина и почти в 2 раза увеличивало общий почечный кровоток, хотя и не восстанавливало его до нормального уровня. В клубочках и ПК, несмотря на активацию N0-синтазы и повышенную генерацию N0, отмечено достоверное по сравнению с нелечеными крысами снижение содержания 3-нитротирозина, что указывает на подавление процессов оксидативного/ нитрозативного стресса в почечной ткани. Одновременно в околоканальцевом интерстиции отмечены четкие морфологические признаки ослабления тубулоинтерстициального фиброза почек [31].
Небиволол оказался также эффективным средством экспериментальной терапии N0-дефицитной гипертонической нефропатии, возникающей у крыс при длительном применении L-NAME, одного из ингибиторов N0-синтазы. Данные, полученные в экспериментах на таких крысах, показали, что этот Р1-адреноблокатор по своей нефропротекторной активности при назначении в течение 6 недель в эквивалентных антигипертензивных дозах практически не уступает антагонисту АТ1-ангиотензиновых рецепторов олмесартану. Небиволол, подобно этому ингибитору РАС, препятствовал активации НАДФ(Н)-оксидазы, повышал активность суперок-сиддисмутазы, защищающей клетки от высокотоксичных кислородных радикалов, и нормализовал содержание Н202 в почечной ткани. Одновременно оба препарата эффективно снижали концентрацию креатинина в сыворотке крови, отражающую степень нарушения функции почек, хотя относительно слабо влияли на уровень потери белка с мочой [25].
Похожие результаты были получены и при изучении нефропротекторных свойств небиволола у трансгенных Zucker-крыс с моделью врожденного СД 2-го типа, у которых быстро развивается тяжелая диабетическая нефропатия с повышенным выделением с мочой альбуминов. Назначение таким животным небиволола в течение 3 недель также сопровождалось существенным ослаблением в коре почек повышенной активности НАДФ(Н)-оксидазы, генерации продуктов свободнорадикального окисления кислорода и других признаков оксидативного повреждения клубочков и клеток ПК, включая снижение содержания в ткани почек нефрина и мегалина. Сравнение нефропротекторной активности небиволола и атенолола подтвердило, что небиволол значительно превосходит этот препарат по способности устранять альбуминурию, снижать выделение с мочой маркеров оксидативного стресса и подавлять экспрессию в почечной ткани профибротиче-
ских цитокинов TGF-ß1, MCP-1 (моноцитарный хемо-таксический белок-1) и PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1), участвующих в склеротическом повреждении клубочков и ПК [30].
Вместе с тем небиволол по сравнению с БРА ол-месартаном практически не оказывает благоприятного влияния на быстро прогрессирующую тяжелую протеинурическую нефропатию у крыс с субтотальной нефрэктомией, хотя спустя 6 недель экспериментальной терапии ослабляет в 1,44 раза потерю белка с мочой. В этих условиях небиволол, в отличие от олмесартана, снижающего величину протеину-рии в 3,65 раза, теряет способность оказывать анти-гипертензивный эффект, не влияет на продукцию NO в почечной ткани и маркеры оксидативного/ни-трозативного стресса и не препятствует появлению в ткани почек крыс морфологических изменений, характерных для прогрессирующего гломерулоскле-роза и тубулоинтерстициального фиброза [29].
Таким образом, ßj-адреноблокатор небиволол, способный дополнительно генерировать NO за счет активации NO-синтазы, оказывает выраженный не-фропротекторный эффект у трансгенных Ren2-крыс с ренинзависимой формой АГ, SHR-крыс с солечув-ствительной АГ, животных с экспериментальной гипертонической нефропатией, вызванной введением ингибитора NO-синтазы L-NAME и Zucker-крыс с моделью диабетической нефропатии СД 2-го типа. Нефропротекторное действие этого препарата, помимо антигипертензивного действия, заключается в подавлении в ткани почек процессов оксидатив-ного/нитрозативного стресса, которое обусловлено угнетением активности НАДФ(Н)-оксидазы и генерации продуктов свободнорадикального окисления кислорода. Одновременно небиволол, в отличие от антагониста АТ1-ангиотензиновых рецепторов олмесартана, не препятствует прогрессированию тяжелой нефропатии у крыс с моделью быстропро-грессирующей ХБП, вызванной субтотальной нефр-эктомией.
Клиническая эффективность небиволола у больных хронической болезнью почек
Сведения о применении небиволола для лекарственной терапии ХБП пока ограничены оценкой его клинической эффективности у пациентов с вазоре-нальной АГ, подвергшихся ангиопластике почечных артерий, и больных ХБП с систолической ХСН.
По данным, полученным в небольшом исследовании, включавшем 33 пациента с реноваскулярной АГ, назначение небиволола в течение 6 месяцев после операции реваскуляризации почечных артерий не влияет на выделение нитритов/нитратов с мочой по сравнению с контрольной группой больных, но способствует достоверному снижению протеи-нурии и повышает уровень СКФ с исходных 44,8 до 50,6 мл/мин/1,73 м2 [13].
Недавно по результатам исследования SENIORS проведен ретроспективный анализ эффектив-
ности и безопасности применения небиволола у пожилых больных ХБП с ХСН. В это исследование были включены 2112 лиц старше 75 лет с систолической ХСН разной тяжести. По величине исходной СКФ все участники были разделены на 3 группы со средними значениями СКФ 87,1, 64,2 и 43,3 мл/мин/1,73 м2. Эффективность терапии оценивалась спустя 21 месяц лечения по суммарной конечной точке, включавшей общую смертность и госпитализацию больных по поводу ХСН. Влияние небиволола на динамику СКФ не изучалось. Добавление этого Р1-адреноблокатора к обычной терапии, включавшей иАПФ/БРА, сопровождалось достоверным клиническим эффектом, который был примерно одинаково выражен во всех группах больных. Риск достижения конечной точки составил при этом 0,86 (р < 0,001) в группе лиц с относительно сохраненной функцией почек, 0,79 (р < 0,001) во 2-й группе и 0,84 (р < 0,001) в группе пациентов с СКФ 43,3 мл/мин/1,73 м2. Назначение небиволола пожилым больным ХСН с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 не ухудшало безопасность лечения, за исключением некоторого увеличения числа отказов от его приема из-за выраженной брадикардии [12].
Результаты этих работ свидетельствуют о том, что небиволол может препятствовать прогресси-рованию повреждения почек после операции реваскуляризации у пациентов с вазоренальной АГ. Добавление этого Р1-адреноблокатора к иАПФ/БРА снижает также риски общей смертности и повторной госпитализации у пожилых больных ХБП С2-С3 стадий с систолической ХСН. Возможность благоприятного влияния небиволола при добавлении к иАПФ/БРА на прогрессирование ХБП и сердечнососудистые исходы у больных с другими нефропати-ями недиабетического и диабетического происхождения не исследована.
заключение
Клинические исследования показывают, что у ги-пертензивных больных с С3 стадией ХБП, несмотря на длительную терапию иАПФ/БРА, сохраняется повышенная активность симпатической нервной системы, которая существенно увеличивает риск общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений [27]. Сохранение у таких лиц гиперактивности симпатической нервной системы, способствующей дальнейшему прогрессированию повреждения почек, является основанием для включения в их лекарственную терапию ß-адреноблокаторов, которые оказывают выраженное антигипертензив-ное, антиангинальное и противоаритмическое действие. Представленные в обзоре данные предполагают, что для лечения гипертензивных больных с ХБП, получающих иАПФ/БРА, препаратами выбора из этой группы лекарственных средств могут быть ß-адреноблокаторы 3-го поколения небиволол
и особенно карведилол, обладающие, в отличие от препаратов 2-го поколения, дополнительными нефропротекторными свойствами [2, 3]. Оба препарата оказывают выраженный антиоксидантный эффект и защищают почки от повреждения в экспериментах на крысах с различными моделями гипертонической и диабетической нефропатии. Ряд данных свидетельствует о том, что небиволол и в большей степени карведилол могут препятствовать потере альбуминов с мочой у больных гипертонической и диабетической нефропатиями [8, 13, 14, 23], однако их способность замедлять прогрес-сирование ХБП у таких пациентов нуждается в клиническом подтверждении.
литература (references)
1. Бучнева Н.В., Кузьмин О.Б. Влияние бета-адренобло-каторов третьего поколения на ионорегулирующую функцию почек крыс с моделью сердечной недостаточности // Экспер. и клин. фармакол. - 2012. -Т. 75. - № 11. - С. 7-9. [Buchneva NV, Kuz'min OB. Vliyanie beta-adrenoblokatorov tret'ego pokoleniya na ionoreguliruyushhuyu functsiyu pochek krya s model'yu serdechnoj nedostatochnosti. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologia. 2012;75(11):7-9. (In Russ).]
2. Кузьмин О.Б., Пугаева М.О., Жежа В.В. Нефропро-тективная терапия гипертензивных больных с хронической болезнью почек: есть ли в ней место для бета-адреноблокаторов третьего поколения и аго-нистов 11-имидазолиновых рецепторов? // Нефрология. - 2006. - Т. 10. - № 2. - С. 18-27. [Kuz'min OB, Pugaeva MO, Zhezha VV. Nefroprotektivnaya terapiya gipertensivnykh bol'nykh s khronicheskoj bolesn'yu pochek: est' li v nej mesto dlya beta-adrenoblokatorov trt'ego pokoleniya i agonistov I1-imidazolinovykh retseptorov? Nefrologia. 2006;10(2):18-27. (In Russ).]
3. Кузьмин О.Б., Белянин В.В., Жежа В.В. Нефропротек-торные свойства бета-адреноблокаторов третьего поколения // Экспер. и клин. фармакол. - 2014. - Т. 77. -№ 3. - С. 40-43. [Kuz'min OB, Belyanin VV, Zhezha VV. Nefroprotektornye svojstva beta-adrenoblokatorov trt'ego pokoleniya. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologia. 2014;77(3):40-43. (In Russ).]
4. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Кисина А.А., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии // Нефрология. - 2015. -Т. 19. - № 1. - С. 67-77. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Kisina AA, et al. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu diabeticheskoj nefropatii. Nefrologia. 2015;19(1):67-77. (In Russ).]
5. Abdel-Raheem MH, Salim SU, Mosad E, et al. Antiapoptic and antioxidant effects o carvedilol and vitamin E protects against diabetic nephropathy and cardiomyopathy in diabetic Wistar albino rats. Horm Metab Res. 2015;47(2):97-106. doi: 10.1055/s-0034-1385855.
6. Arab HH, El-Sawalhi MM. Carvedilol alleviates adjuvant-induced arthritis and subcutaneous air pouch edema:
modulation of oxidative stress and inflammatory mediators. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;268(2):241-248. doi: 10.1016/j.taap.2013.01.013.
7. Barone FC, Nelson AH, Ohlstein EH, et al. Chronic carvedilol reduces mortality and renal damage in hypertensive stroke-prone rats. J Pharmacol Exp Ther. 1996;279(2):948-955.
8. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Differential effects of beta-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension. 2005;46(6):1309-1315. doi: 10.1161/01.HYP. 0000190585.54734.
9. Bakris GL, Hart P, Ritz E. Beta-blockers in the management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;70(11):1905-1911. doi: 10.1038/sj.ki.5001835.
10. Brooks DP, Short BJ, Cyronak MJ, et al. Comparison between carvedilol and captopril in rats with partial oblation-induced chronic renal failure. Br J Pharmacol. 1993;109(2):581-586. doi: 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13610.x.
11. Ceron CS, Rizzi E, Guimaraes DA, et al. Nebivolol attenuates prooxidant and profibrotic mechanisms involving TGF-ß and MMPs, and decreases vascular remodeling in renovascular hypertension. Free Radic Biol Med. 2013;65:47-56. doi: 10.1016/j.freeraddiomed/2013.06.033.
12. Cohen-Solal A, Kotecha D, van Veldhuisen DJ, et al. Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with impaired renal function: insights from SENIORS trial. Eur J Heart Fail. 2009;11(9):872-880. doi: 10.1093/eurjhf/hfp104.
13. Duranay M, Kanbay M, Akay H, et al. Nebivolol improves renal function in patients who underwent angioplasty due to renal artery stenosis: a pilot study. Nephron Clin Pract. 2010;114 (3):213-217. doi: 10.1159/000262304.
14. Fassbinder W, Quarder O, Waltz A. Treatment with carvedilol is associated with a significant reduction of mi-croalbuminuria: a multicentre randomized study. Int J Clin Practic. 1999;53(7):519-522.
15. Gao G, Llambi HG, Ottaviano G, et al. Carvedilol protects the peritubular capillaries and kidney structure in spontaneously hypertensive rats. Int J Cardiol. 2015;81:415-416. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.12/049.
16. Gomes A, Costa D, Lima JL, Fernandes E. Antioxidant activity of beta-blockers: an effect mediated by scavenging reactive oxygen and nitrogen species. Bioorg Med Chem. 2006;14 (13):4568-4577. doi: 10.1016/j.bmc.2006.02.023.
17. Greeven J, Gabriels G. Effect of nebivolol, a novel ß1-selective adrenoceptor antagonist with vasodilating properties, on kidney function. Arzneimittel-Forschung. 2000;50(11):973-979.
18. Hart PD, Bakris GL. Should beta-blockers be used to control hypertension in people with chronic kidney disease. SeminNephrol. 2007;27(5):555-564. doi: 10.1016/j.sem-nephrol.2007.07.003.
19. Hayden MR, Habibi J, Whaley-Connell A, et al. Nebivo-lol attenuates maladaptive proximal tubule remodeling in transgenic rats. Am J Nephrol. 2010; 31(3):262-272. doi: 10.1159/000278757.
20. KDIGO Blood Pressure Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Chapter 2. Lifestyle and pharmacological treatments for lowering blood pressure in
CKD ND patients. Kidney Int Suppl. 2012;2(5):347-356. doi: 10.1038/kisup.2012.52.
21. Khan MU, Zhao W, Zhao T, et al. Nebivolol: a multifac-etered antioxidant and cardioprotectant in hypertensive heart disease. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;82(5):445-451. doi: 10.1097/FCJ.0b013e318a0b5ff.
22. Lysko PG, Webb CL, Gu JC, et al. A comparison of Carvedilol and metoprolol antioxidant activities in vitro. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36(2):277-281. doi: 10.1097/00005344-200008000-00020.
23. Marchi F, Ciriello G. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicentre randomized, open-label, controlled study versus atenolol. Adv Ther. 1995;12(4):212-221.
24. Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivo-lol. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3(4):317-327. doi: 10.1177/1753944709104496.
25. Moningka MC, Tsarova T, Sasser JM, Baylis C. Protective actions of nebivolol on chronic nitric oxide synthase inhibition-induced hypertension and chronic kidney disease in the rat: a comparison with angiotensin II receptor blockade. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(3):913-920. doi: 10.1093/ndt/gfr449.
26. Mory MA, Ibrahim SA, Amin EF, et al. Carvedilol ameliorates early diabetic nephropathy in streptozotocin-in-duced diabetic rats. Biomed Res Int. 2014;2014:105214. doi: 10.1155/2014/105214.
27. Neumann J, Ligtenberg G, Klein IH, et al. Sympathetic hyperactivity in hypertensive chronic kidney disease patients is reduced during standard treatment. Hypertension. 2007;49(3):506-510. doi: 10.1161/01/ HYP.0000256530.39695.a3.
28. Rodriges MA, Gobe G, Santos NA, Santos AC. Carvedilol protects against apoptic cell death induced by cisplatin in renal tubular epithelial cells. J Toxicol Environ Health. 2012;75(16-17):981-990. doi: 10.1080/15287394.2012.696512.
29. Sasser JM, Moningka MC, Tsarova T, Baylis C. Nebivolol does not protect against 5/6 oblation/infarction induced
chronic kidney disease in rats - comparison with angiotensin II receptor blockade. Life Sci. 2012;91(1-2):54-63. doi: 10.1016/j.lfs.2012.06.005.
30. Toblli JE, Cao G, Giani JF, et al. Long-term treatment with nebivolol attenuates renal damage in Zucker diabetic fatty rats. J Hypertens. 2011;29(8):1613-1623. doi: 10.1097/ HJH.0b013e328349064c.
31. Varagic J, Ahmad S, Brosnihan KB, et al. Salt-induced renal injury in spontaneously hypertensive rats: effects of nebivolol. Am J Nephrol. 2010;32(6):557-566. doi: 10.1159/000321471.
32. Verbeke F, Lindley E, van Bortel L, et al. European Renal Best Practice (ERBP) position. Statement on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guidelines for the management of blood pressure in non-dialysis-dependent chronic kidney disease: an endorsement with some caveats for real-life application. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(3):490-496. doi: 10.1093/ndt/gft321.
33. Wali RK, Iyengar M, Beck GJ, et al. Efficacy and safety of carvedilol treatment of heart failure in chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized trials. Circ Heart Fail. 2011;4(1):18-26. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAIL-URE.109.932558.
34. Walker LM, Walker PD, Imam SZ, et al. Evidence for per-oxynitrite formation in renal ischemia-reperfusion injury: studies with the inducible nitric oxide synthase inhibitor LN(6)-(1-Iminoethyl)lysine. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295(1):417-422.
35. Whaley-Connell A, Habibi J, Johnson M, et al. Nebivolol reduced proteinuria and renal NADPH oxidase-generated reactive oxygen species in the transgenic Ren 2 rats. Am J Nephrol. 2009;30(4):354-360. doi: 10.1159/000229305.
36. Wong VY, Laping NG, Nelson AH, et al. Renoprotective effects of carvedilol in hypertensive stroke-prone rats may involve inhibition of TGF-beta expression. Br J Pharmacol. 2001;134 (5):977-984. doi: 10.1038/sj.bjp.0704329.
♦ Информация об авторах
Олег Борисович Кузьмин — заведующий кафедрой фармакологии. ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: kuzmin.orgma@mail.ru.
Владислав ВикторовичЖежа — доцент кафедры фармакологии. ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: zhezha56@mail.ru.
Виталий Васильевич Белянин — доцент кафедры фармакологии. ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: Vitbelya@yandex.ru.
Наталья Викторовна Бучнева — доцент кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: buzap01@yandex.ru.
♦ Information about the authors
Oleg B. Kuzmin — Head of the Department of Pharmacology. Orenburg State Medical University. E-mail: kuzmin.orgma@mail.ru.
Vladislav V. Zhezha — assistant professor of the Department of Pharmacology. Orenburg State Medical University. E-mail: zhezha56@mail.ru.
Vitaly V. Belyanin — assistant professor of the Department of Pharmacology. Orenburg State Medical University. E-mail: Vitbelya@yandex.ru.
Natalya V. Buchneva — assistant professor of the Department of Pharmacology. Orenburg State Medical University. E-mail: buzap01@yandex.ru.
