CC BY
207
© Н. Г. Кошелева БАРЬЕРНАЯ И ТРАНСПОРТНАЯ ФУНКЦИИ
ПЛАЦЕНТЫ
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
УДК: 618.36-07
■ В обзоре литературы приводятся современные данные о влиянии химических и лекарственных веществ на барьерную и транспортную функции плаценты. Рассмотрены пути переноса различных веществ, в том числе химических и лекарственных, через плаценту, а также белковые транспортеры (P-гликопротеин и др.), защищающие внутриутробный плод.
■ Ключевые слова: плацента; барьерная и транспортная функция; химические
и лекарственные вещества; белковые транспортеры.
В настоящее время в окружающей человека внешней среде находится огромное количество различных вредных веществ. Все они могут оказывать неблагоприятное влияние не только на беременную женщину, но и на внутриутробный плод. Профессор Наталья Леонидовна Гармашева, стоящая у истоков перинатальной медицины, учила нас, ее учеников, и медицинских работников относиться к внутриутробному плоду как к пациенту, который требует специального изучения, а также заботы и защиты его [1, 2]. Это можно осуществить, влияя на плаценту через материнский организм. Нормальное развитие и состояние плаценты обеспечивает благоприятный исход беременности.
Помимо факторов внешней среды, действующих на беременную на работе, на улице, дома и т. д., беременная женщина принимает лекарства, часто и без ведома врача. Показанием к назначению лекарств являются ее заболевания, появление осложнений беременности, а иногда и нарушений состояния плода. Лечение беременной женщины лекарствами фактически является также лечением и ее неродившегося плода, даже если он и не требует этого лечения.
Беременная женщина подвергается воздействию массы различных чужеродных химических веществ. Они поступают из окружающей среды, с приемом пищи и лекарств, при курении, приеме алкоголя и т. д. Эти вещества вредят различным функциям плаценты: синтетической, продукции гормонов и энзимов, транспортной и питательной, нарушают имплантацию, клеточный рост и развитие плода и, наконец, могут нарушить нормальное течение родов.
Плацента может отреагировать на чужеродные вещества по-разному или с помощью энзимов детоксицировать или активизировать чужеродные вещества, повышать или предотвращать их накопление и транспорт через плаценту. Плацента может быть использована для оценки действия веществ как in vivo, так и in vitro и как перфузионная модель [32, 38, 24]. Плацента является традиционным объектом для изучения различных молекулярных структур, благодаря высокой проницаемости и способности передачи их с кровью от матери к плоду. Имеется так называемый плацентарный барьер, который включает плазматические мембраны «перевозчики», биотранспортирующие энзимы и удаляющие насосы [31, 38, 44]. Плацента не является полным барьером для прохождения лекарств от матери к плоду. В плаценте имеются различные транспортеры, передающие медикаменты плоду [20, 40].
Состояние внутриутробного плода прежде всего зависит от здоровья матери, а оно продолжает ухудшаться. Большой вклад в это вносит неблагоприятное состояние окружающей среды. В настоящее время из 5 млн ежегодно синтезируемых веществ 5-10 % оказываются мутагенными и 5-10 % канцерогенными [7]. На основе мировых и российских данных 262
химических вещества признаны чрезвычайно опасными. В настоящее время на очень тяжелых работах трудятся 76 тыс. женщин, среди профессиональных заболеваний 7,7 % связаны с химическими воздействиями, 36,3 % — с физическими неблагоприятными факторами. А вредные факторы условий труда значительно больше влияют на внутриутробный плод, чем на материнский организм. Причем это воздействие увеличивается по мере роста и опасности условий труда женщины [3].
Химические вещества окружают человека в повседневной жизни, развивающийся организм недостаточно защищен от них.
В окружающей среде находится много химических веществ: 2,3,7,8-тетрахлорбензо-р-ди-
оксин (TCDD), полихлорированные бифенолы (PSBs), полициклические ароматические углеводы (PAHs), диэтилстилобестрол, генистен и многие другие. Они попадают в организм и оказывают токсическое влияние на нейроэндокринную систему: яичники, трубы, плаценту, матку, вагину, шейку и молочные железы [22]. Химические вещества могут нарушать внутриутробное развитие плода. Эти нарушения носят разный характер. Повреждается в значительной степени гормональная функция плаценты и внутриутробного плода.
Американские авторы [13] показали. что бром-дихлорметан (BDCM), применяемый для обезвреживания воды, нарушает морфологическую диф-ференцировку и переход мононуклеарных клеток цитотрофобласта в мультинуклеарные клетки синцитиотрофобласта. При этом ингибируется выработка ХГЧ и его уровень снижается.
J. Chen, Z. S. Langhlin, A. G. Hendrickx et al [37] пишут, что в современных условиях у человека погибают 62 % концептов. По мнению авторов, к этому причастны и вредные факторы окружающей среды. В опытах на обезьянах они показали, что однократное введение TCDD на 20-й день беременности нарушало процессы дифференциаци и инвазии трофобласта и увличивало апоптоз. K. Angustowska et al [14] обнаружили, что TCDD снижает синтез хорионического гонадотропина и эстрадиола в плаценте и уменьшает в ней кровообращение.
Ксенобиотики могут попадать в организм человека с водой и пищей. Это относится к диоксину, бифенолу А (BPA), которые широко применяют в пластиковой продукции. BPA находят в сыворотке матери и плода. Максимальное количество ксенобиотика имелось в амниотической жидкости в 1518 нед. Значительное повышение BPA в сыворотке крови нашли у женщин с поликистозом яичников и у мужчин. Авторы это связывают с вмешательством BPA в метаболизм андрогенов [36].
В Северной Америке более 30 лет применяется химическое средство PBDEs (полиброминат дифиниловый эфир) в потребительской продукции. Оно широко распространено в воздухе, в земле, осадках, домашней пыли, в рыбе и других продуктах, человеческих тканях крови, в грудном молоке. Особенно высока его концентрация в грудном молоке, с которым его получают дети. Это вещество проходит через плаценту и влияет на кровь и печень плода. На мышах показано, что PBDEs вызывает нейротоксичность, поражает мозг и снижает тиреоидный гормон [15]. О снижении тиреодного гормона у новорожденных, у матерей которых в биологических средах определялись токсичный диоксин и PBDEs, сообщают и другие авторы [43].
Увеличение частоты рождения мальчиков с криптоторхизмом и гипоспадеией, родившихся у женщин, в плаценте которых были обнаружены химические вещества с эстрогенным действием, нашли испанские исследователи [21].
В обширном обзоре М. УаМег [42] пишет, что более 100 миллионов людей подвергаются действию повышенных доз мышьяка (Ате). Как неорганический мышьяк, так его метилированные метаболиты легко проходят через плаценту и вызывают задержку роста или потерю внутриутробного плода. Экспозиция Ага внутриутробно или в раннем детстве с водой может сказаться в дальнейшем и привести к смерти в юном возрасте от онкологических и неонкологических заболеваний легких.
В большом российско-норвежском исследовании [16] были охвачены 4 региона: 1 — в Восточной Норвегии и 1 — в Западной России и 2 северных региона (1 — норвежский и 1 — рядом расположенный российский). В плацентах проживающих там женщин изучены 11 эсенци-альных элементов (Р, Са, Mg, Си, Б, Ка, Fe, Zn, К, Бе, Мп) и 5 токсических элементов (Ва, Бг, РЬ, N1, Сё). Исследование велось в конце 1990-х годов XX века и в начале XXI века с интервалом в 3 года. Не было разницы между регионами в концентрациях Ва, Fe, Zn. К, Р, Са, Mg оказались в плаценте российских женщин ниже, чем у норвежских. Остальные изучаемые элементы в плацентах российских жительниц были выше. Неожиданно высоким оказался свинец в плацентах жительниц Мурманска. Повышенной была концентрация никеля в плацентах россиянок. Зависимости от сезона не было получено. Не имелось разницы в данных между первым и вторым исследованием. Нерастворимый фосфорный комплекс, имеющийся в плаценте, определялся с наибольшей частотой в ранние сроки беременности и у курящих женщин. Он повреждает ткань
плаценты. Изучение концентрации токсических элементов в плаценте авторы предполагают исследовать для мониторинга окружающей среды. Изучение содержания кадмия и свинца в плаценте с учетом места жительства беременных, проведенное испанскими авторами [17], показало, что оно значительно выше у женщин индустриального региона, чем у сельскохозяйственного. Сходные данные получены у жительниц других регионов мира.
Конкретное вмешательство токсикантов в репродуктивную систему рассмотрим на примере кадмия (Сё) и свинца (РЬ), широко применяемых в промышленности, атотранспорте, в лаках и красках и других производствах, а также — выделяющихся в воздух при курении табака.
О вреде курения и табака Н. Л. Гармашева писала еще в 80-е годы XX века [1, 2]. На курящего человека действуют тысячи вредных веществ. Наряду с никотином, угарным газом и другими токсическими веществами на его организм оказывают вредные влияния кадмий (Сё) и свинец (РЬ). Они являются тяжелыми металлами и опасными ядами. Хорватские авторы [3, 4] показали, что у женщин, курящих табак, Сё в плаценте было в 2 и более раз больше, чем у некурящих. В опытах на крысах они установили, что кадмий нарушает стероидогенез прогестерона и тестестерона в яичниках. Кадмий может изменить гипоталамо-гипофизарную систему. Эссенциальные элементы медь, селен и цинк оказвают влияние на транспорт кадмия через плаценту. Китайские авторы [45] на 47 здоровых беременных женщинах обнаружили, что высокий уровень Сё в плаценте коррелировал с низким уровнем Си, Бе и Zn в крови матери. В эксперименте на животных наблюдается тератогенный эффект кадмия. Кадмий действует на репродуктивную систему по-разному в зависимости от дозы. Очень маленькие дозы Сё2+ стимулирует продукцию прогестерона, а высокие ингибируют. У человека при действии промышленного или появляющегося при курении табака кадмия биосинтез прогестерона трофобластом плаценты уменьшается. В результате этого снижается масса тела новорожденных и наступают преждевременные роды. Уменьшение биосинтеза прогестерона в плаценте происходит за счет уменьшения цитохрома Р-450зес и взаимодействия Сё2+ с ионами цинка, связанными с синтезом эстрагенов [45].
Немецкие ученые изучали маточно-плацентарный кровоток у курящих беременных в зависимости от количества выкуренных сигарет и концентрации кадмия в сыворотке крови матери. Были найдены изменения в капиллярах ворсинок плаценты у всех курящих от 5 сигарет до 20 и более. Рождение детей с малой массой тела авторы
связывают с влиянием Сё на плацентарное кровообращение [26]. Японские авторы [33] получили обратную связь между массой тела родившегося ребенка и уровнем кадмия в сыворотке крови матери. А испанские исследователи объясняют это усилением пероксидации [17].
Свинец (РЬ) широко применяется в различных областях промушленности, на транспорте, выделяется при курении и т. д. РЬ содержится в бензине, красках, воде, пище, пыле и т. д. Он известен более 6 тыс. лет. РЬ вызывает микроцитоз. гипо-хромную анемию, анорексию, поражает нервную систему, обладает нейротоксичностью. У детей снижает интеллектуальную способность, приводит к гиперактивности. РЬ редко проходит через плаценту, но задерживается в ней. С его наличием в плаценте связывают рождение маловесных детей, преждевременные роды, интранатальную смерть плода, низкий интеллект, плохую успева-юмость в школе [27]. Свинец нарушает перенос Са2+ через плаценту. А это ведет к задержке развития плода и его выживаемости [30].
В настоящее время прием лекарств и лекарственных добавок во время беременности стал повсеместным. Американские авторы пишут, что приблизительно 85 % беременных используют хотя бы одно лекарство при беременности [9]. У нас крайне трудно найти беременную, не использующую каких-либо медикаментов.
Всем известны повреждения эмбриона, зародыша и плода в первый триместр беременности, в критические периоды развития плода. Имеются специальные таблицы по тератогенности токсических веществ и лекарственных препаратов с указанием их названия, сроков беременности в момент повреждения и характера повреждения. Однако и последние месяцы беременности чреваты опасными последствиями для новорожденных при приеме их беременными [8].
Шотландские авторы сетуют на то, что и в настоящее время проходит недостаточное тестирование лекарств, которые проходят через плаценту, и опасаются повторения талидомидовой трагедии [23]. Однако О. И. Карпов, А. А. Зайцев [4] считают, что количество лекарств, которые подозреваются в наличии у них тератогенных свойств, необоснованно велико.
Для понимания процессов, происходящих в плаценте при контакте беременной женщины с ксенобиотиками или лекарственными средствами, необходимо знать их фармакокинетику. Она характеризует особенности поступления препаратов в организм в зависимости от путей их введения, всасывания и биоусвояемости, связи с белками крови, распределения и элеменации лекарств и их метаболитов в организме. Фармакокинетика
лекарственных средств и химических веществ в организме беременных отличается от таковой у небеременных [10]. Это объясняется теми изменениями, которые происходят в организме с наступлением беременности. Большое значение имеет изменение гемодинамики и особенно появление при беременности нового органа с богатой кровеносной системой — плаценты [1, 2]. Значительные изменения фармакокинетики лекарств имеют место во время родов.
Канадские ученые разбирают важные вопросы фетальной фармакологии, вопросы методологии, этические принципы, трудности и противоречия. Они, так же как профессор Н. Л. Гармашева, считают, что внутриутробный плод надо лечить и защищать.
Наиважнейшей является транспортная функция плаценты, благодаря которой развивающийся плод получает от матери кислород и удаляет углекислоту, а также снабжается питательными веществами, необходимыми для его роста и развития.
Лекарственные препараты могут быть разделены на три группы: 1) не проникающие через плаценту; 2) проникающие, но не оказывающие вредного влияния на плод; 3) проникающие через плаценту, накапливающиеся в ней, представляющие угрозу для развивающего плода [4].
Для оценки риска применения лекарств при беременности во всем мире применяются критерии безопасности, разработанные американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами FDA (food and drug adminisration) [4].
Безусловно, важнейшим фактором, влияющим на возможность повреждения плаценты и плода, является нарушение регуляция плацентарного кровообращения. Они включают, как пишет Н. Л. Гармашева в своем фундаментальном труде «Плацентарное кровообращение» (1967), местные механизмы, а также регуляцию плацентарного кровообращения материнским организмом и плодом.
Милованов А. П. [6] выделяет следущие 6 путей переноса различных веществ через плацентарный барьер:
1) простая диффузия;
2) облегченная диффузия;
3) перенос за счет активности клеточного барьера, синцитиотрофобласта и эндотелиальных
капилляров;
4) пиноцитоз;
5) через структурные дефекты эпителия;
6) транспорт электронов и воды.
1) Простая диффузия осуществляет в основном газообмен кислорода и углекислого газа через мембраны барьера из области высокой концентрации в
область низкой. 2) Облегченная диффузия функционирует для обеспечении транспорта углеводов и аминокислот без затрат энергии. 3) Активный транспорт, перенос за счет активности синцитио-трофобласта и эндетелиоцитов капилляров, происходит с потреблением энергии, используя гидролиз АТФ. Таким путем проходят жиры, белки, микроэлементы (Са и др.) 4) Пиноцитоз — поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы вместе с находящимися в них лекарствами.
5) Через дефекты эпителия ворсин, видимо, проникают вирусы, микоплазмы и некоторые бактерии. 6) Обмен воды происходит в основном через плодные оболочки. Нередко различные механизмы транспорта сочетаются при регулирующей роли рН и концентрации Ка.
Значительную роль в регуляции проницаемости плацентарного барьера и его детоксицирующей функции играют система мембраносвязанных ферментов: цитохром 8-450, глутатион-Б-трансфераза и др. Они, являясь белком-нейтрализатором, способны связывать различные ксенобиотики.
При оценке пользы и вреда от назначенного лекарства или действующего на беременную токсиканта необходимо учитывать срок беременности и стадию развития зародыша или плода — критические периоды. Критический период развития — это период повышенной чувствительности зародыша и эмбриона к повреждающим действиям различных веществ. I критический период — это время перед имплантацией и 1-2-я неделя гестации, II — период плацентации, 3-8-я неделя беременности. Повреждения в эти периоды приведут к мутациям, хромосомным изменениям, уродствам, в конце концов оказывая тератогенный эффект. Не менее важно знать и о критических периодах развития ЦНС плода [2]. Развитие мозга начинается с первых дней беременности и заканчивается после рождения.
В зависимости от того, на какой период развития мозга попадает патогенное влияние (химическое, лекарственные средства и др.), будут повреждаться те или иные структуры. Это подробно освещено в монографии Н. Л. Гармашевой, Н. Н. Константиновой [2]. Критический период развития мозга у человека проходится на 12-16-ю неделю беременности, а развитие сосудов коры и белого вещества мозга наступает после 32-й недели. Это очень важно и при решении практических вопросов, например вопрос о досрочном прерывании беременности. Максимальная активация биохимических процессов в мозге человека происходит после 32-й недели беременности. Тогда же идет увеличение содержания липидов в нем. Основным липидом зрелой нервной ткани является холестерин, 70-80 0% которого находится в
миелине. В ткани мозга и нервных волокнах имеются также фосфолипиды и другие жиры.
Необходимо также учитывать 2 пика инвазионной активности цитотрофобласта, когда он внедряется в сосуды матки и приводит к гестационной перестройке спиральных артерий, в результате чего образуется межворсинчатое пространство. 1-я — волна 6-8 недель после оплодотворения — инвазия в спиральные артерии эндометрия, 2-я волна — 16-18 недель после менструации — инвазия в спиральные артерии эндометрия [6].
Важнейшей функцией плаценты является транспортная. Наиболее важнейшими клетками, осуществляющими транспортный переход веществ, являются синцитиотрофобласт, покрывающий материнскую часть плаценты, и эндотелий фетальных сосудов [41].
В последние десятилетия появилось много работ, касающихся переноса лекарств и ксенобиотиков через плацентарный барьер. Открываются все новые переносчики, изучается механизм их действия. Происходит это почти во всех странах мира (США, Канада, Латинская Армерика, Япония, Китай, страны Европы и др.). Большинство переносчиков не только транспортируют, метаболи-зируют химические (лекарственные) вещества, но и защищают и предохраняют от повреждения ткань плаценты и, соответственно, плод, т. е. лечат плод.
Активно изучаются переносчики токсических и лекарственных веществ через плаценту. Из них наиболее изучены АТФ-связанные кассетные трансмиттеры — белки множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistanse proteins), защищающие клетки плаценты от ксенобиотиков и лекарственных веществ. Они включают, но не ограничиваются, 4 представителя: P-glicoprotein (P-gp) — кодирующий ген ABCB, MRP1 — ген ABCC1, MRP2 — ген ABCC2 и BCRP — ген ABCG2 [28].
Они осуществляют не только защитную функцию, но и являются транспортерами массы ли-пофильных катионов, анионов и нейтральных лекарств и токсинов, конъюгированных с органическими анионами, входящими в диету и окружающую среду, с канцерогеннами, пестицидами, металлами и т. д. Они все способны модулировать абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию, и токсичность [25, 20, 19].
Наиболее подробно изучен P-гликопротеин. Канадские ученые, проведя опыты на крысах и клинические наблюдения [19], пишут, что P-gp, кодируемый геном ABCB, является плазменным мембранным протеином, может вытеснять различные субстанции из клеток. Он, экспрессируясь в плаценте, способен защищать плод от
большого числа лекарств и токсикантов, включая гербициды и пестициды. Протеин может вытеснять стероиды, включая глюкостероиды и, следовательно, играет важную роль в регуляции выхода плодовых глюкокортикоидов в кровь матери. Уровень P-gp в сроке 6-10 недель и 24-35 недель значительно выше, чем в 38-41 неделю. Поэтому в конце беременности плод может быть более чувствителен к токсическим воздействиям химических веществ или лекарств. Если происходит формакологическая блокада P-gp, особенно в ранние сроки беременности, химические (лекарственные) вещества могут проявить свой тератогенный эффект [29].
Большое значение белковым транспортерам в защите плода придают и другие американские авторы [44]. Важную роль играют транспортеры желчных кислот от плода к матери. Стероидные гормоны активно с ними взаимодействуют, влияют на экспрессию и функции этих транспортеров. Авторы считают, что изучение их взаимодействия может быть ключом для снижения риска для плода [35].
J. H. Lin [29] считает, что P-гликопротеин-АТФ связанный кассетный транспортер, являясь биологическим барьером, выталкивает токсические субстанции и ксенобиотики из клеток. Он играет важную роль в абсорбции и распределении лекарств. При взаимодействии лекарств он действует подобно ферменту P-450 и нередко с ним взаимодействует.
Имеются сообщения об участие в детоксикации ферментов I фазы биотрансформации лекарств — цитохрома 450: CYPIAI, 2EI, 3A4, 3A5, 3A7, 4BI. Они были обнаружены в плаценте при срочных родах. О ферментах II фазы детоксикации известно меньше, а они являются более важными.
Польские авторы [39], изучая влияние табака на различные органы крыс и их плодов, человеческую плаценту, обнаружили значительные изменения различных изоформ цитохрома P-450. Эти изменения имелись как в человеческой плаценте, так в печени, легких крыс, а также их плодов. Они проявлялись в снижении индукции CYPIAI и IA2. А это изменяло клиренс перехода от матери к плоду чужеродных веществ, лекарств и пр.
Цитохром P-450-CYP-19 человеческий ароматизатор превращает C 19 андрогенов путем ароматизации в C18 эстрогенов. Он особенно активен в ранние и средние сроки беременности, а также принимает участие в регуляции родовой деятельности. Применяя рекомбинантный CYP 19, американские авторы [11], используя ткань плаценты и сыворотку крови в конце беременности, показали, что ряд антифунгальных препаратов, применяемых орально: флюконазол, кетоназол, а также местно: эконазол, бифоназол, клотримазол,
миканазол и сульконазол, нарушают переход андрогенов в эстрогены и, естественно, нарушают ход беременности.
В плаценте имеются органические катионные транспортеры ОСТз: они переносят эссенциаль-ные питательные вещества от матери к плоду. ОСТ2 транспортирует карнитин и некоторые лекарственные средства [34].
В плаценте имеются также органические анион-транспортные пептиды (ОАТР-В). Семейство ОАТР обеспечивает Ка-независимый транспорт стероидных гормонов от матери к плоду и наоборот, а также лекарств и ряд анионных экзогенных субстанций.
Другой транспортер — человеческий органический анионный транспортер 4. Это транспортер, от которого зависит транспорт прогестерона через плаценту. Он из семейства органических анионных транспортеров, обеспечивающих перенос антибиотиков антигипертензивных и противовоспалительных средств, противоопухолевых и противовирусных преператов [46].
В последние годы сообщается о траспортерах плаценты, находящихся в клетках BeWo. Это ксено-биотический транспортер АВСG2. Предполагают, что он защищает синцитиальные клетки трофобла-ста в период их образования [18].
Итак, первый триместр беременности является самым ответственным за дальнейшую судьбу эмбриона-зародыша-плода, и темп метаболических процессов в этот период особенно велик. Поэтому и навредить развивающемуся организму чрезвычайно легко. Это великолепно знала и оценивала Н. Л. Гармашева, ставя вопрос в своих выступлениях и статьях о необходимости освобождения беременных женщин от вредных работ в этот период. Ответственными являются и последние недели беременности, когда терминальные специализированные ворсины превращаются в широкие синусоиды. Они обеспечивают диффузию газов, аминокислот, углеводов, жиров, микроэлементов, лекарственных молекул и т. д. [6]. В этот период легко проникают к плоду лекарственные вещества и токсиканты, поэтому плод требует защиты, а врачи осторожного применения лекарственных средств. Выбор лекарств при беременности можно проследить на примере антитромболических средств. Варфарин легко проходит через плаценту, и его применение при беременности запрещено, так как может сказаться тератогенный эффект в I триместре, а в III вызвать тромбоцитопению у новорожденных, а в дальнейшей жизни остеопороз. Применение же низкомолекулярных и нефракционированных ге-паринов при беременности не только разрешено, но и показано [8].
Применение средств, направленных на улучшение маточно-плацентарного кровообращения и нормализацию биохиимческих процессов в плаценте, дает благополучный результат. С этой целью применяются глюкоза, антиоксиданты, актовигин, трентал, витагмал, эссенциале, Mg, В6 и другие. Применение витагмала и комплекса лечебно-профилактических мероприятий улучшает состояние плаценты и плода как у женщин, проживающих в экологически неблагоприятных районах, так и на промышленных предприятиях
[5].
Таким образом, окружающий беременную мир, образ ее деятельности и жизни оказывают на нее, плаценту и развивающийся плод массу вредных влияний. Но плацента, к сожалению, не всегда имеет возможность, защитить себя и плод от токсических влияний окружающей среды и лекарств. Это возможно благодаря осуществлению барьерной и транспротной функции плаценты и ее активной метаболической деятельности, включающей участие различных транспортеров.
Литература
1. Гармашева Н. Н., Константинова Н. Н. Введение в перинатальную медицину. — М.: Медицина, 1978. — 296 с.
2. Гармашева Н. Н., Константинова Н. Н. Патофизиологические основы внутриутробного развития человека. — Л.: Медицина, 1985. — 160 с.
3. Измеров Н. Ф. Современные проблемы медицины труда // Вестн. РАМН. — 2008. — № 9-10 — С. 50-56.
4. Карпов О. И. Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации: справочное руководство. — СПб., 1998. — 352 с.
5. Кошелева Н. Г., Гаврилова Е. Г. Профилактика неблагоприятных экологических воздействий у беременных женщин // Журнал акушерства и женских болезней. —
2005. — T. LIV, № 1. — С. 35-41.
6. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод: руководство для врачей. — М.: Медицина, 1999. — 448 с.
7. Сычева Л. П. Оценка мутагенных эффектов факторов окружающей среды полиорганным молекулярным тестом // Вестник РАМН. — 2006. — № 7. — С. 27-32.
8. Ageno W., CrottiS., TurpieA. G. The safety of antitrombotic therapy duoring pregnancy // Expert. Opin. Drug. Saf. — 2004. — Vol. 3, N 2. — P. 113-118.
9. Ambro B. T., Scheid S. C., Pribitkin E. A. Prescribing quidelines for ENT medications during pregnancy // Ear. Nose Throat J. — 2003. — Vol. 82, N 8. — P. 565-568.
10. Anderson G. D. Pregnancy — induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach // Clin. Pharmacoki-net. — 2005. — Vol. 44, N 10. — P. 989-1008.
11. Assessing pregnancy risks of azole antifungals using a high throughput aromatase inhibition assay / Kragie L. [et al.] // Endcor Res. — 2002. — Vol. 28. N 3. — P. 129-140.
12. Assessment of steroid disruption using cultures of whole ovary and/or placenta / Piasek M. [et al.] // Jnt. Arch. Ocupp. Environ Health. — 2002. — Vol. 75, suppl. — P. 536-44.
13. Bromodichloromethane inhibits human placental trombolast differentiation / Chen J. [et al.] // Toxicol. Sci. — 2004. — Vol. 78, N 1. — P. 166-174.
14. Comparison of accumulation and altered steroid secretion by placental tissue treated with TCDD and natural mixture of PCDDs - PCDFs / Augustowska K. [et al.] // Reproduction. —
2003. — Vol. 126, N 5. — P. 681-687.
15. CostaL. G., Yiordano G. Development neurotoxity of polybromi-nated diphenyl ether (PBDE) flame retardants // Neurotoxicology. — 2007. — Vol. 28, N 6. — P. 1047-1067.
16. Elements in placenta and pregnancy outcome in arctic and subarctic areas / Odeland J. O. [et al.] // Jnt. J. Circumpolar. Health. — 2004. — Vol. 63, N 2. — P. 169-187.
17. Envirmental exposures lead and cadmium measured in human placenta / Falkon M. [et al.] // Arch. Envioron. Health. — 2002. — Vol. 57, N 6. — P. 598-602.
18. Evseenko D. A., Paxton J. W, Keelan J. A. The xenobiotic tras-porter ABCY2 plays novel in differentiation of trorhoblast like BeWo cells // Placenta. — 2007. — Vol. 28, suppl. A. — P. S116-120.
19. Expression of the multidrug the multidrug resistance P-glyco-protein (ABCB1 glycoprotein) in the human placenta decreases with advancing gestation / Sun M. [et al.] // Placenta. —
2006. — Vol. 27, N 6-7. — P. 602-609.
20. Functional role of P-glycoprotein in the human blood-placental barrier / Molsa M. [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 78, N 2. — P. 123-131.
21. Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hipospadias: a nested case-control study / Fernandes M. F. [et al.] // Environ Health Pespect. — 2007. — Vol. 115, suppl. 1. — P. 8-14.
22. In utero effects of chemicals on reproductive tissue in females / Miller K. P. [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmocol. —
2004. — Vol. 198, N 2. — P. 111-131.
23. Jack D. Pre-20th century evidence for the placental passage of drugs // Drug News Perspect. — 2005. — Vol. 18, N 3. — P. 222-224.
24. Kinetic analysis of the transport of salicylic acid, a nonsteroidal anti-finammatory draug across human placenta / Shintaku R. [et al.] // Drug Metab. Dispos. — 2007. — Vol. 3595. — P. 772-778.
25. Koren G., Klinger G., Ohlsson A. Fetal pharmacotherapy // Drugs. — 2002. — Vol. 62, N 5. — P. 757-773.
26. Larsen L. G, Clausen H. V., Jonsson L. Steriologic examination of placentas from mathers who smoke during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186, N 3. — P. 531-537.
27. Lead toxicity update. A brief review / Papanikolaou N. C. [et al.] // Med Sci Monit. — 2005. — Vol. 11, N 10. — P. RA 329336.
28. Leslie E. M., Deeley R. G., Coli S. P. Multidrug resistence proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense // Toxicol. Appl. Pharmocol. —
2005. — Vol. 204, N 3. — P. 216-237.
29. Lin G. H. Drug-drug interaction mediated by inhibition and induction of P-glycoprotein // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2003. — Vol. 55, N 1. — P. 53-81.
30. Low environmental contamination by lead in pregnant women: effect on calcium transfer in human placental syncytiotro-phoblasts / Lafond J. [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health. —
2004. — Vol. 67, N 14. — P. 1069-1079.
31. Martin J. J., Brizo O., Serrano M. A. A review on the molecular mechanisms involved in the placental barrier for drugs // Curr. Drug Deliv. — 2004. — Vol. 1, N 3. — P. 275-289.
32. MyllynenP., Pasanen M., Pelkonen O. Human placenta: a human organ for developmental toxicology research and biomonitoring // Placenta. — 2005. — Vol. 26, N 5. — P. 361-371.
33. Relationship between newborn size mothers blood cadmium level, Toyama, Japan / Nishijo M. [et al.] // Arch Environ. Health. — 2004. — Vol. 59, N 1. — P. 22-25.
34. RyttingE., AudusK. Z. Contributions of phosphorilation to regulation of OCT№2 uptake of carnitine are minimale in BeWo cells // Biochem. Pharmocol. — 2008. — Vol. 75, N 3. — P. 745-51.
35. Syme M. R. Paxton J. W., Keelan J. A. Drug transfer and metabolism by the human placenta // Clin. Pharmocol. — 2004. — Vol. 43, N 8. — P. 487-514.
36. Tautsumi O. Assessement of human contamination of estrogenic endocrine-disrupting chemical and their risk for human reproduction // J. steroid. Biochem. Epub. Mol. Bio. —
2005. — Vol. 93, N 2-5. — P. 325-330.
37. The effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on chlorionic gonadotrophin activity in pregnant macaques / Chen J. [et al.] // Toxicology. — 2003. —• Vol. 186, N 1-2. — P.21-31.
38. The human placenta-an alternative for studying foetal exposure / Myren M. [et al.] // Toxicol. in Vitro. — 2007. — Vol. 21, N 7. — P. 1332-1340.
39. Tobacco smoke-dependent changes in cytocrome P-450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rat, and human placenta / Czekaj P. [et al.] // Arch. Toxicol. — 2005. — Vol. 79, N 1. — P. 13-24.
40. Unadkat J. D., Dahlin A., Vijay S. Placental drug transporter // Curr. Drug Metab. — 2004. — Vol. 5, N 1. — P. 125-131.
41. Vahakangas K., Myllynen P. Experemental methods to study human transplacental exposure to genotoxic agents // Mutat. Res. — 2006. — Vol. 28. — Vol. 608, N 2. — P. 129-135.
42. VahterM. Health effect of early life exposure to arsenic // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2008. — 102, N 2. — P. 204-11.
43. Wang S. L., Su P. H., Jong S. B. In utero exposure to dioxins and polychorirate biphenils and its relations to thyroid function and growth hormone in newborns // Environ Health Perspect. —
2005. — Vol. 113, N 11. — P. 1645-1650.
44. Young A. M., Allen C. E., Audus K. Z. Efflux transporters of the human placenta // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2003. — Vol. 55, N 1. — P. 125-132.
45. Zhang Y., Zhao Y., Wang J. Effect of zinc, copper, and selenium oon placental cadmium transport // Biol. Trace Elem. res. —
2004. — Vol. 102, N 1-3. — P. 39-49.
46. Zhou F., Hong M., You G. Regulation of human organic anion transporter 4 by progesterone and protein kinasa C in human
placental BeWo cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. —
2007. — Vol. 293, N 1. — P. 357-361.
Статья представлена Н. Г. Павловой,
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
BARRIER AND TRANSPORT FUNCTIONS OF A PLACENTA
Kosheleva N. G.
■ Summary: In the literature review the modem data about influence of chemical and medicinal substances on barrier and transport functions of a placenta is cited. Ways of carrying over of various substances, including chemical and medicinal, through a placenta, and as albuminous conveyors (P-glikoprotein, etc.), protecting a protein transmitters foetus are surveyed.
■ Key words: placenta; barrier and transport function; chemical and medicinal substances; albuminous conveyors.
■ Адреса авторов для переписки
Кошелева Нона Георгиевна — д. м. н., профессор, з. д. н. РФ, ведущий научный сотрудник дородового отделения.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 1990З4, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. З. E-mail: iagmail@ott.ru
Kosheleva Nona Georgievna — MD, the professor, honoured scientist. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
