CC BY
313
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Оксана Александровна Саприна1, Михаил Алексеевич Кропотов2, Татьяна Тихоновна Кондратьева3
АЦИНОЗНОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ
1 Аспирант, отделение опухолей черепно-челюстно-лицевой хирургии НИИ клинической онкологии
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 Д. м. н., заведующий отделением, опухолей черепно-челюстно-лицевой хирургии НИИ клинической
онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 Д. м.. н., ведущий научный сотрудник, лаборатория клинической цитологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии РОНц им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение опухолей черепно-челюстно-лицевой хирургии, Саприна Оксана Александровна; e-mail: isabekian@mail.ru
Представлен обзор литературы по одной из проблем в онкологии — диагностике и лечению ациноз-ноклеточной карциномы слюнных желез. Долгое время ацинозноклеточная карцинома считалась доброкачественной опухолью, однако в связи с местнодеструирующим характером роста, регионарным и отдаленным метастазированием была отнесена в группу карцином. Редкость данной патологии обусловливает трудности в диагностике и соответственно в выборе тактики лечения. В обзоре представлены результаты исследований, которые были выполнены в ведущих клиниках, занимающихся опухолевыми заболеваниями органов головы и шеи и накопивших определенный опыт в лечении ацинозноклеточной карциномы слюнных желез.
Ключевые слова: ацинозноклеточная карцинома, слюнные железы.
Ацинозноклеточная карцинома (АКК) составляет от 5 до 11% всех случаев рака слюнных желез [1; 2], занимая по частоте 3-е место среди злокачественных опухолей слюнных желез эпителиальной природы после мукоэпидермоидной карциномы и неуточненных аденокарцином.
По данным некоторых исследователей, АКК составляет 17% первичных злокачественных опухолей слюнных желез и 6% всех (в том числе доброкачественных) новообразований слюнных желез [3], по данным А. И. Пачеса и соавт., АКК составляют 4,2% опухолей слюнных желез [4].
Большинство данных свидетельствует о том, что, в отличие от других форм рака слюнных желез, АКК встречаются в более молодой возрастной группе и чаще у женщин, чем у мужчин. Средний возраст заболевших составляет 40—49 лет. У детей опухоль встречается редко [5], описаны единичные случаи [6].
© Саприна О. А., Кропотов М. А., Кондратьева Т. Т., 2009 УДК 616.316-006.6(048.8)
АКК чаще поражают околоушные (более 85%) и подчелюстные (менее 3%) слюнные железы. Кроме того, в единичных случаях опухоль обнаружена в подъязычной железе. На долю других локализаций АКК приходится около 9%, из них чаще всего встречаются поражения малых слюнных желез полости рта [7; 8]. Описаны АКК придаточных пазух носа [9].
Гистологически АКК была впервые описана D. Nasse в 1892 г. [10]. В связи с неагрессивным течением, характерным для большинства АКК, эту опухоль считали доброкачественной вплоть до 1953 г., когда она была отнесена к злокачественным за счет местнодеструиру-ющего характера роста [11; 12]. В 1972 г. все ацинозно-клеточные новообразования были классифицированы в Международной классификации болезней (онкология) как «ацинозноклеточные опухоли» [13]. Во втором издании, опубликованном в 1990 г., ацинозноклеточные новообразования были отнесены к истинным аденокарциномам.
Многие исследователи пытались изучать факторы прогноза. Так, R. Spiro и соавт. выделили 3 группы
АКК. Первые 2 группы отличались только по признаку прорастания капсулы опухоли и количеству опухолевых кровеносных сосудов, 3-я группа была описана как папиллярно-кистозный вариант. Авторы получили значительные различия по кривым выживаемости, основанным только на перечисленных выше гистологических критериях, однако число пациентов ни в одной из групп не превышало 38, а в 3-й группе было лишь 5 пациентов, поэтому нельзя считать эти результаты достоверными [2]. Для того чтобы разделить все АКК на 3 гистопатологические группы, J. Batsakis и соавт. учитывали такие параметры, как размер опухоли, локализация, инфильтрированность краев опухоли, микроскопическое строение, митотическая активность, наличие зон некроза и гистологическая дифференцировка.
Низкой степени злокачественности АКК часто описывают как наиболее напоминающие по гистологическому строению нормальную дольку слюнной железы. Высокой степени злокачественности АКК имеют низкую дифференцировку и напоминают ацинус на ранних стадиях эмбрионального развития. Средней степени злокачественности АКК представляют собой промежуточную группу [14]. Высокой степени злокачественности АКК часто не продуцируют муцин. J. Lewis и соавт. продолжили разработку этих гистологических факторов, учитывая папиллярно-кистозный вариант, и пришли к выводу, что критерии неблагоприятного прогноза включают наличие боли или фиксации, значительной инвазии и такие микроскопические особенности опухоли, как десмоплазия, атипия и повышенная митотическая активность. Однако ни морфологическое строение, ни клеточный состав опухоли не стали достоверными факторами прогноза [15]. Гистологические варианты клеточного состава могут наблюдаться в одной и той же опухоли. Описаны различные гистопатологические варианты роста АКК: солидный, солидно-дольковый, микрокистозный, папиллярно-кистозный, дольковый, трубчато-протоковый и фолликулярный. Кроме того, выделяют следующие типы клеток, образующих опухоль: ацинарные, клетки вставочных протоков, вакуоли-зированные, светлые и неспецифичные железистые [3; 16; 17]. Хотя в каждой конкретной опухоли преобладает определенный тип клеток, многие опухоли имеют смешанное строение [9]. G. Ellis показал, что наиболее часто наблюдается ацинарный тип клеток, 23% АКК состоят из клеток одного типа, тогда как 77% содержат клетки нескольких типов [3].
В зависимости от степени дифференцировки АКК разделяют на 3 группы: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные. Высокодифференцированные опухоли состоят из ацинарных клеток, напоминающих неизмененные клетки. В состав умереннодифференцированных опухолей входят различные клетки: протокоподобные, вакуолизированные или чистые. Низкодифференцированные АКК состоят из неспецифических железистых клеток, которые могут иметь признаки атипии или находиться в фазе митоза [15]. R. laskawi и соавт. проводили корреляцию между степенью гистологической дифференцировки и прогнозом.
Высокодифференцированные АКК характеризовались более благоприятным прогнозом по сравнению с
низкодифференцированными [18]. В 1988 г. R. Stanley и соавт. впервые описали случай дедифференцированной АКК [19].
Дедифференцировка — сосуществование в пределах одной опухоли морфологически высоко- и низкозлокачественных участков. Обычно высокодифференцированные новообразования теряют дифференцировку клеток и переходят в низкодифференцированные опухоли. Дедифференцированные АКК состоят из участков обычной опухолевой ткани и из менее дифференцированных, более высокозлокачественных карциноматоз-ных компонентов в различных соотношениях. S. Piana и соавт. описывают случай АКК слюнных желез, у которой в рецидиве имелись более низкодифференцированные участки, что позволило отнести ее к дедифференциро-ванным АКК [20].
Наиболее частая жалоба больных — появление бессимптомной припухлости. Однако в ряде случаев характерен болевой синдром. В исследовании R. Spiro и соавт. боль встречалась менее чем в 10% случаев [2]. В то же время, по данным G. Ellis и соавт., боль отмечали 47% больных. Причем в 20% случаев они испытывали боль спонтанную, а в 37% — при надавливании на опухоль.
Возможны слабость лицевой мускулатуры и мышечные фасцикуляции вследствие пареза лицевого нерва. При пальпации более чем у 50% пациентов удается обнаружить плотную сплошную опухолевую массу, расположенную в околоушной железе. Редко наблюдается спаянность опухоли с кожей и более глубокими структурами. Средний размер опухоли на момент постановки диагноза составляет около 2 см, варьируя от 0,2 до 13 см; опухоль характеризуется медленным ростом [3]. Парез лицевого нерва отмечен в 11% случаев.
Данная клиническая картина является неспецифичной, что затрудняет дифференциальную диагностику опухолей слюнных желез. Рост опухоли был описан как медленный в 84% случаев и как быстрый или умеренно быстрый — в 16%. Период между первым появлением симптомов и постановкой диагноза составляет от 1 мес до 30 лет, в среднем 3 года. Более чем в 50% случаев диагностированных опухолей длительность заболевания составляет менее года [3].
Одной из биологических особенностей злокачественных опухолей является способность метастазировать в лимфатические узлы и в отдаленные органы. Однако мнения исследователей относительно характера, частоты и сроков метастазирования противоречивы. Следует отметить, что результаты большинства исследований подтверждают способность АКК метастазировать в лимфатические узлы шеи, но имеются противоречия относительно частоты регионарного метастазирования. Указанные вопросы являются основными в разработке лечебной тактики по отношению к зонам регионарного метастазирования.
Наибольшее число больных с АКК проанализировано H. Hoffman и соавт. При первичном обнаружении опухоли ее рост был признан локальным (без метастазирования) у 88% пациентов; метастазы в регионарных лимфатических узлах были обнаружены у 9,9% больных, а отдаленные метастазы — у 2,1%. Регионарные и отдаленные метастазы, а также значительный размер опухоли более характерны
для пациентов в возрасте 30 лет и старше [21]. В исследовании J. Lewis и соавт. в группах пациентов с первичной опухолью и с рецидивировавшей АКК наиболее частые гематогенные метастазы наблюдались в легких, следующими по частоте были метастазы в костях [15]. Описаны случаи метастазирования АКК в контралатеральную глазницу, спинной мозг [22], аневризму внутренней сонной артерии [23], печень [24], толстую кишку [25], другую опухоль — нейрофиброму [26].
Обследование пациента с подозрением на АКК слюнных желез начинают с орофарингоскопии, визуальной оценки функции мимической мускулатуры и конфигурации лица, пальпации больших слюнных желез, лимфатических узлов шеи с обеих сторон (при клинически не определяемых метастазах в лимфатических узлах выполняют ультразвуковое исследование шеи). При подозрении на опухоль слюнных желез проводят ультразвуковое исследование. Компьютерную томографию и магнитнорезонансную томографию используют с уточняющей целью. Однако специфических признаков лучевой диагностики АКК, позволяющих поставить диагноз, при многочисленных исследованиях не выявлено [27].
Метод тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) получил широкое распространение в диагностике заболеваний слюнных желез [28; 29], в том числе опухолей [30—34]. Соответствие диагноза, полученного при помощи цитологического исследования, гистологическому типу опухоли слюнной железы варьирует от 27 до 85% [30; 33; 35; 36]. Однако информации о редких специфичных опухолях слюнных желез мало. J. Zajicek и соавт. описали цитологические признаки АКК, которые были в дальнейшем разработаны и другими авторами [30—32; 34; 37—42]. Оказалось, что клетки с ацинарной дифференцировкой были обнаружены во всех образцах АКК, содержавших эпителиальные клетки. Это доказывает, что ацинарные клетки представляют собой ключевую находку для постановки диагноза [43]. Атипичные ацинарные клетки имеют круглую, овальную или полигональную форму и цитоплазму, богатую гранулами. Примечательной находкой являются азурофильные цитоплазматические гранулы, часто встречающиеся в ацинарных клетках — примерно в 50% случаев.
Наряду с обнаружением ацинарных клеток большое значение в диагностике АКК имеет цитоархитектоника. Ацинарное строение считается типичным для АКК [37— 39]. Ацинарные структуры могут быть представлены как кольцевидным расположением клеток, напоминающим расширенные ацинусы при сиалоаденозе, так и расположением клеток в форме розетки, которое встречается чаще — примерно в 2/3 образцов. Однако преобладающий тип организации клеток — различные по размеру скопления ацинарных опухолевых клеток, частично связанные с фрагментами стромы.
Многие исследователи отмечают такую примечательную особенность, как значительная клеточная диссоциация и обилие голых ядер [37]. Такая картина наблюдается примерно в 80% случаев [44]. Изменения ядер, указывающие на злокачественное перерождение, редки в образцах ТАБ АКК [37]. Анизонуклеоз, гиперхромазия или выделяющееся ядрышко наблюдаются примерно в 20% случаев. В единичных случаях наблюдают увеличение количества
ядер или митозы. Таким образом, в большинстве случаев цитологический диагноз злокачественного новообразования базируется на распознавании ацинозноклеточной дифференцировки клеток в образцах [44].
При ТАБ высокодифференцированные АКК необходимо отличать от здоровых слюнных желез и ацинозно-клеточной гиперплазии, прежде всего благодаря большому количеству ацинарных клеток, отсутствию адипоцитов и клеток протоков, также наличию множества голых ядер [37; 38].
Дифференциальная диагностика АКК и эпителиально-миоэпителиальной карциномы представляет собой важнейшую задачу, особенно если АКК состоит из вакуоли-зированных и светлых клеток. Однако при постановке диагноза помогают такие цитологические особенности эпителиально-миоэпителиальной карциномы, как объемные агрегаты базалоидных клеток, периферические клетки которых имеют светлую цитоплазму, и наличие бесклеточных гиалиновых масс [31; 42].
Дифференциальная диагностика с неуточненными аденокарциномами сложна в том случае, если АКК представлена протокоподобными или неспецифическими железистыми клетками. При низкодифференцированных опухолях со сниженным ядерно-цитоплазматическим индексом цитолог может лишь констатировать наличие карциномы, тип которой сможет быть определен только при гистологическом исследовании [37].
Вакуолизированный вариант ацинарных клеток при АКК может быть принят за слизеобразующие клетки мукоэпидермоидной карциномы [33; 34; 38]. Иногда, наоборот, мукоэпидермоидную карциному ошибочно принимают за АКК. Необходимо дифференцировать АКК от аденокистозной карциномы: в отличие от аденокистоз-ной карциномы, при АКК стромальные элементы очень редки, а гиалиновые массы и трубчатые структуры никогда не встречаются [45]. Вакуолизированные опухолевые клетки АКК могут напоминать клетки новообразований сальных желез. Так, H. Nagel и соавт. описали больного, у которого при аденоме сальной железы был поставлен диагноз АКК [44].
В случаях, если не удалось определить ацинознокле-точную дифференцировку клеток, АКК обычно принимают за доброкачественные неуточненные эпителиальные опухоли, мономорфную аденому или аденокарциному. Значительные сложности, возникающие при дифференциальной диагностике АКК, связаны с большим разнообразием клеток и выраженной лимфоцитарной инфильтрацией, которая часто встречается при этих опухолях [13; 29]. В связи с лимфоидной пролиферацией АКК необходимо дифференцировать от лимфаденомы, доброкачественных лимфоэпителиальных опухолей и лимфом.
Некоторые исследователи сообщают, что чувствительность ТАБ для диагностики опухолей околоушной железы составляет 82%, а специфичность — 86%; в этом же исследовании с помощью указанного метода был определен вид 84% злокачественных и 92% доброкачественных опухолей [46]. В других исследованиях получены сходные результаты: чувствительность ТАБ составила 91%, а специфичность — 96% при включении всех, в том числе малых, слюнных желез [47]. Однако существуют исследования, в которых неправильная интерпретация цитологической
картины ТАБ при гистологически подтвержденной АКК варьирует от 0 (в 6 случаях из 6 опухоль была диагностирована верно [48]) до 100% (неправильный диагноз в 23 случаях из 23 [49]).
Независимо от варианта опухоли ТАБ позволяла диагностировать новообразования в 93% и злокачественные новообразования — в 83% случаев. Из 40 обследованных больных у 68% была диагностирована АКК. Такая низкая точность ТАБ в специфичной диагностике типа опухоли обусловливает необходимость в детальном анализе цитологической картины и в особом внимании к проблеме дифференциальной диагностики АКК [44].
Таким образом, ТАБ эффективна при дифференцировании опухолевых поражений от неопухолевых и позволяет отличить злокачественное новообразование от доброкачественного. В большинстве случаев цитологическое исследование образцов, полученных при ТАБ, позволяет установить специфический тип опухоли, причем типирование основано на распознавании опухолевых ацинарных клеток [50]. Диагностические ошибки в основном связаны с множеством вариантов клеточной дифференцировки и частой лимфоидной реакцией при АКК, а также с недостаточной информативностью полученного образца.
В настоящее время существуют различные подходы к лечению данной патологии — хирургический, комбинированный методы, полихимиотерапия. Однако четкие показания к выбору метода лечения не разработаны. Общие рекомендации для лечения рака слюнных желез включают хирургическое удаление опухоли в качестве первичного лечения с дополнительным облучением в случаях неблагоприятного прогноза. Очень редко при лечении АКК используют химиотерапию с последующим хирургическим лечением или лучевой терапией — примерно в 1% случаев [21].
Основным видом хирургического вмешательства при злокачественных опухолях околоушных слюнных желез является паротидэктомия с сохранением лицевого нерва или без сохранения. При низкозлокачественных опухолях околоушной слюнной железы Т1—Т2 (низкозлокачественная мукоэпидермоидная карцинома, АКК) допустимо выполнять субтотальную резекцию. В этом случае необходим интраоперационный контроль радикальности хирургического вмешательства. Опухоли подчелюстной и подъязычной слюнных желез удаляют единым блоком с содержимым подчелюстного треугольника. При распространенных опухолях требуется резекция всех вовлеченных структур (кожа, мышцы, нервы, нижнечелюстная и височная кость). При клинически негативных лимфатических узлах в ходе выполнения паротидэктомии или удаления подчелюстной слюнной железы обследуется первый лимфатический уровень. Увеличенные или подозрительные лимфатические узлы направляют на срочное гистологическое исследование. Необходимость выполнения лимфодиссекции и ее тип определяют на основании операционных находок. При одиночных метастазах и в отсутствие экстранодального распространения предпочтение отдают модифицированным шейным лимфодис-секциям.
Опухоли слюнных желез в общем и АКК в частности традиционно считались радиорезистентными [17; 51]. За
последние десятилетия появилось много статей, посвященных повышению контроля над распространением АКК посредством послеоперационной лучевой терапии. С этим связано все возрастающее признание послеоперационной терапии как метода лечения при АКК с неблагоприятным прогнозом [52; 53]. В качестве показаний к послеоперационной лучевой терапии называют прорастание кожи, высокую степень злокачественности, парез лицевого нерва, поздние стадии (III или IV), а также мета-стазирование в лимфатические узлы шеи [54; 55].
C. North и соавт. пришли к выводу, что послеоперационная лучевая терапия рекомендована для всех случаев рака слюнных желез, кроме опухолей, относящихся к T1N0 или T2N0, низкозлокачественного гистологического типа, которые были удалены с негативными операционными краями [56]. Согласно Американской национальной базе данных по раку, в США в большинстве случаев АКК с позитивными краями резекции, высокозлокачественной формы или с метастазами в лимфатических узлах шеи проводилась послеоперационная лучевая терапия. При этом размер опухоли более 4 см не влиял на то, проводилась послеоперационная лучевая терапия или нет. Другие факторы, такие, как вовлечение глубоких долей, рецидив опухоли, распространение за пределы околоушной железы, также считаются критериями для применения послеоперационной лучевой терапии [57].
В некоторых исследованиях отмечается связь между облучением зоны опухоли и частотой отдаленных метастазов [15]. Тем не менее остается непонятным, связано ли это с тем, что для лучевой терапии выбирают более агрессивные варианты опухоли, или же с тем, что лучевая терапия действительно сдерживает распространение опухоли. Заслуживает внимания то, что, согласно Американской национальной базе данных по раку, 5-летняя выживаемость пациентов, получавших только хирургическое лечение, составила 96,8%, в то время как у пациентов, получавших комбинированное лечение (хирургическое и лучевое), — 88,2%. Однако эти данные трудно оценить однозначно [21].
До операции должно быть четко выяснено функциональное состояние нерва, поскольку частичный или полный паралич может быть обусловлен инвазией опухоли. При операции с сохранением нерва должно быть выполнено срочное гистологическое исследование краев отсечения опухоли от нерва или собственно пересеченной ветви нерва. Поэтому окончательное решение о сохранении лицевого нерва или его ветвей принимают во время операции. Если опухоль не окружает нерв циркулярно и отсутствует периневральная инвазия, возможно выполнение операций, сохраняющих нерв, с последующим курсом лучевой терапии. Ряд авторов считают, что тотальная паротидэктомия или частичное удаление лицевого нерва показаны только пациентам, у которых опухоль прорастает нерв [2].
Применение селективной шейной лимфодиссекции в ранних сообщениях считалось оправданным [2; 58; 59]. Другие исследователи считали, что селективная супрао-мохиоидная шейная лимфодиссекция эффективна не только при высокозлокачественных формах рака слюнных желез, но и при первичных опухолях диаметром бо-
лее 4 см, независимо от степени злокачественности [55]. В большинстве более поздних публикаций авторы придерживаются менее агрессивного хирургического подхода к хирургическому лечению опухолей без метастазов в лимфатических узлах шеи [60]. Авторы этих публикаций считают, что небольшое количество непроявившихся метастазов будет излечено при помощи адекватной послеоперационной лучевой терапии с тем же результатом, что и их удаление при помощи селективной шейной лимфо-диссекции [21; 60—62].
При АКК малых слюнных желез чаще всего выполняют иссечение опухоли в пределах здоровых тканей. По мнению некоторых авторов, это вмешательство достаточно эффективно. Попытки лечить АКК малых слюнных желез только при помощи лучевой терапии оказались неудачными. Однако имеется сообщение о лечении АКК гортани только лучевой терапией в суммарной очаговой дозе 66 Гр в течение 7 нед, которое привело к полной ремиссии [63].
Пятилетняя безрецидивная выживаемость, по данным H. Hoffman и соавт., составляет 91,4%, а наблюдаемая — 83,3% [21]. Была отмечена значительная связь между более низкой выживаемостью и высокой степенью злокачественности АКК, наличием регионарных или отдаленных метастазов при обращении, локализацией опухоли в подчелюстной слюнной железе, а также возрастом больных 30 лет и старше. При анализе выживаемости в зависимости от проводимого лечения выявлено, что хирургическое лечение без адъювантной терапии ассоциировано с более высокой 5-летней выживаемостью (96,8%) по сравнению с комбинированным лечением, при котором 5-летняя выживаемость составила 88,2% (статистически значимое отличие). У больных с высокозлокачественными АКК добавление лучевой терапии к хирургическому лечению приводило к более высокой выживаемости, а при местнораспространенном процессе хирургическое лечение без лучевой терапии было связано с более высокой 5-летней выживаемостью, чем комбинированное лечение. Однако эти различия не были статистически значимыми [21].
По данным R. Laskawi и соавт., ретроспективно проанализировавших 35 случаев АКК, степень дифферен-цировки опухоли имеет большое значение для прогноза [18]. При высокодифференцированных АКК прогноз более благоприятный (2-летняя общая выживаемость составляет 100%, 5-летняя общая выживаемость — 83%, 10-летняя общая выживаемость — 50%), чем при низкодифференцированных АКК (2-летняя общая выживаемость составляет 70%, 5-летняя общая выживаемость — 50%, 10-летняя общая выживаемость — 30%).
В ретроспективном исследовании C. Timon и соавт. 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составляла соответственно 69 и 81%. Преимущественно солидное строение опухоли было статистически значимо связано с более низкой выживаемостью [43].
P. Federspil и соавт. отмечают, что степень злокачественности АКК влияет на выживаемость. Так, ни один из 12 пациентов с низкозлокачественной АКК не умер от опухоли, в то время как 5-летняя выживаемость 6 больных с высокозлокачественной АКК составила всего 33% [64].
АКК считаются наименее агрессивными из всех форм рака слюнных желез [65]. Суммируя многочисленные данные, можно определить, что общая частота рецидивирования АКК составляет около 35% [21]. Рецидивирование происходит в течение 5 лет после первичной операции. Так, в исследовании G. Ellis и соавт. 82% случаев рецидивирования и проявления метастазов были отмечены в пределах 5 лет после лечения первичной опухоли [3]. Однако встречаются случаи, когда рецидив опухоли происходит спустя 10 и даже 30 лет [15].
При исследовании влияния различных видов лечения на частоту рецидивирования не выявлено значимых различий между исходами после субтотальной паротид-эктомии, тотальной паротидэктомии, субтотальной па-ротидэктомии с радикальной шейной лимфодиссекци-ей, тотальной паротидэктомии с радикальной шейной лимфодиссекцией, тотальной паротидэктомии с последующей лучевой терапией и вылущивания опухоли. Только в случае проведения инцизионной биопсии в качестве метода лечения АКК частота рецидивирования и проявления метастазов была выше — у 9 из 15 пациентов [3].
Исход заболевания в большей степени зависит от размера опухоли, чем от вида выполненной операции [2]. Однако в исследовании J. Lewis и соавт. тип выполненной операции имел большое значение для прогноза АКК. У пациентов, которым проводилась тотальная паротидэк-томия, была несколько ниже частота местных рецидивов (27%) по сравнению с пациентами, которым проводилась субтотальная паротидэктомия (40%), хотя практически не различались частота метастазирования (13 и 10% соответственно) и смертность от АКК (13 и 10% соответственно) [15].
Ряд авторов отмечают, что с повышением риска ре-цидивирования часто связана дедифференцировка АКК [20]. При рецидивировании АКК хирургическое лечение может включать местное удаление опухолевых узлов, субтотальную или тотальную паротидэктомию и шейную лимфодиссекцию. В некоторых случаях хирургическое лечение местных рецидивов АКК приводило к продолжительному безрецидивному состоянию. Чаще при рецидивах проводят комбинированное лечение. В единичных случаях применение только лучевой терапии может приводить к излечению местного рецидива АКК [15].
АКК считают опухолью с относительно благоприятным, медленным течением. В исследовании J. Lewis 5-, 10- и 20-летняя выживаемость пациентов составила 90, 83 и 67% соответственно [15].
На неблагоприятный прогноз указывают такие характеристики заболевания, как локализация опухоли в глубокой доле околоушной железы и инфильтрация краев опухоли. В исследовании, включающем 45 пациентов с АКК, C. Timon и соавт. показали, что преимущественно солидное гистологическое строение опухоли связано с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, размер опухоли более 2,75 см был значимым критерием рецидивного вовлечения глубокой доли околоушной слюнной железы. Поражение лимфатических узлов шеи и лимфоцитарная инфильтрация имели тенденцию к связи с рецидивиро-ванием АКК [43]. По данным G. Ellis и соавт., опухоли, от первых клинических проявлений которых до хирургиче-
ского лечения прошло меньше времени, ассоциированы с более неблагоприятным течением [3].
Сложилось мнение, что не существует гистоморфо-логических критериев, по которым можно прогнозировать агрессивное локальное развитие опухоли или вероятность метастазирования [15; 43; 66]. Для решения этой задачи была разработана система оценки степени злокачественности АКК, которая, однако, также оказалась недостаточно эффективной. Было обнаружено, что клинический исход заболевания часто может быть спрогнозирован при оценке пролиферации с помощью имму-ногистохимического стэйнинга с антителами MIB1 [67]. Этот коммерчески доступный реагент связывается с антигеном Ki-67 в заключенных в парафин и фиксированных формалином тканях — метод, который может теоретически стать обычным для клинических лабораторий. A. Skalova и соавт. сообщают, что ни у одного из 17 пациентов с индексом MIB1 менее 5% не было рецидива или метастазирования, в отличие от 8 из 13 пациентов с АКК, у которых были высокие значения этого показателя [67]. В исследовании M. Suzzi и соавт. более высокая выживаемость пациентов коррелировала с индексом MIB1 менее 15% [68].
Пролиферативную активность клеток при опухолях головы и шеи изучали многие авторы. Большое количество статей, в которых в сумме упоминается около 665 случаев, указывают на то, что высокая пролиферативная активность связана с неблагоприятным прогнозом при опухолях слюнных желез различных гистологических типов. Большое количество исследований посвящено корреляции между содержанием ДНК при цитофлюорометрии и различными патологическими особенностями, а также прогнозом различных солидных новообразований. Первая попытка связать данные ДНК-цитофлюорометрии с прогнозом АКК были предприняты А. El-Naggar и соавт. Согласно их данным, АКК с диплоидным содержанием ДНК имеют более благоприятное клиническое течение, чем АКК с анеуплоидным содержанием ДНК [66]. Однако результаты более поздних исследований указывают на то, что такие параметры, как содержание ДНК, фаза клеточного цикла, нельзя использовать для прогнозирования времени рецидивирования АКК или продолжительности жизни пациентов с этим заболеванием [43].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АКК слюнных желез — достаточно редкое заболевание, составляет около 6% от всех опухолей данной локализации. В связи с небольшим количеством наблюдений АКК изучены недостаточно. Большинство авторов сходятся во мнении, что АКК слюнных желез имеет медленный темп роста и относится к опухолям низкой степени злокачественности. Тем не менее частота рецидивирова-ния АКК составляет около 35%, регионарного метастази-рования — около 10%, отдаленных метастазов — около 3% , поэтому важно было разработать критерии прогноза АКК и оптимальную тактику лечения в зависимости от прогноза.
Гистологическое строение АКК весьма многообразно, с чем связаны значительные трудности цитологической диагностики АКК. Многие исследователи пытались
выявить закономерность течения АКК, возникновения рецидивов и метастазов в зависимости от типа гистологического строения опухоли. Однако четкой корреляции установить не удалось. Более поздние исследования посвящены маркерам пролиферативной активности опухолевых клеток и их связи с течением АКК. Такой широко применяемый метод, как ДНК-цитофлюорометрия, оказался неэффективным для прогнозирования течения АКК, в отличие от еще не внедренного в обычную практику иммуногистохимического стэйнинга с антителами MIB1. Происходит постоянный поиск новых маркеров агрессивного течения АКК.
На современном этапе изучения злокачественных заболеваний слюнных желез наибольшее значение для прогнозирования течения АКК имеют такие факторы, как распространенность опухолевого процесса и радикальность выполненного хирургического вмешательства.
Лечение АКК в основном хирургическое. До сих пор нет единого мнения об эффективности послеоперационной лучевой терапии, однако ее применение получает все большее распространение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Salivary gland tumors: revision of 391 cases according to the new WHO classification / Cesinaro A. M, Criscuolo M., Collina G., Galetti R., Migaldi M., Lo Bianco F. // Pathologica. — 1994. — N 86. — P. 602—605.
2. Spiro R. H., Huvos A. G., Strong E. W. Acinic cell carcinoma of salivary origin: a clinicopathologic study of 67 cases // Cancer. — 1978. — N 41. — P. 924—935.
3. Ellis G., Corio R. Acinic cell carcinoma. A clinicopathologic analysis of 294 cases // Cancer. — 1983. — N 52. — P. 542—549.
4. Пачес А. И., Таболиновская Т. Д. Злокачественные опухоли слюнных желез // В кн.: Опухоли слюнных желез. — М.: Практическая медицина, 2009. — С. 213—370.
5. Seifert G., Miehlke A., Jaubrich J. Salivary tumors of epithelial origin // Diseases of the salivary glands / Seifert G., Miehlke A., Jaubrich J., Chilla R. (eds.). — Stuttgart: Georg. Thiem. Verlag. Thieme. Inc., 1986. — P. 171—285.
6. Два случая ацинозноклеточного рака околоушной слюнной железы у детей / Поляков В. Г., Шишков Р. B., Ермилова В. Д., Матвеева И. И., Болотин М. В. // Дет. онкол. — 2004. — №1. — С. 45—47.
7. Pinkston J., Cole P. Incidence rates of salivary gland tumors: results from a population-based study // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1999. — Vol. 120, N 6. — P. 834—840.
8. Абдуллин Н. А. Опухоли малых слюнных желез (клиника, диагностика, лечение): Дис... канд. мед. наук. — М., 1987.
9. Sinonasal acinic cell carcinoma: a clinicopathologic study of four casesа / Neto A. G., Pineda-Daboin K., Spencer M. L., Luna M. A. // Head Neck. — 2005. — Vol. 27, N 7. — P. 603—607.
10. Nasse D. Die Geschwulste der Speicheldrusen und verwandte Tumoren des Kopfes // Arch. Klein. Chir. — 1892. — N 44. — P. 233—302.
11. Spafford P., Mintz D., Hay J. Acinic cell carcinoma of the parotid gland: review and management // J. Otolaryngol. — 1991. — N 20. — P. 262—266.
12. Cornog J., Gray S. Surgical and clinical pathology of salivary gland tumors // Diseases of the salivary glands / Rankow R., Polayes I. (eds.). — Philadelphia: W. B. Saunders, 1976. — P. 99—142.
13. Seifert G., Sobin L. The World Health Organisation's histological classification of salivary gland tumors // Cancer. — 1992. — N 70. — P. 379—385.
14. Batsakis J., Luna M., El-Naggar A. Histopathologic grading of salivary gland neoplasms: II. Acinic cell carcinomas // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. — 1990. — N 99. — P. 929—933.
15. Lewis J., Olsen K. D.,Weiland L. Acinic cell carcinoma: clinicopathologic review // Cancer. — 1991. — N 67. — P. 172—179.
16. Acinic cell carcinoma originating in the nasal septum / Sapp T., Yildirim G., Peker K., Karavus A., Akbulut U. G. // Rhinology. — 2000. — N 38. — P. 140—143.
17. Perzin K., Livolsi V. Acinic cell carcinoma arising in salivary glands: a clinicopathologic study // Cancer. — 1979. — N 44. — P. 1434—1457.
18. Retrospective analysis of 35 patients with acinic cell carcinoma of the parotid gland / Laskawi R., Rodel R., Zirk A., Arglebe C. // J. Oral. Maxillofac. Surg. — 1998. — N 56. — P. 440—443.
19. Dedifferentiated acinic cell (acinous) carcinoma of the parotid gland / Stanley R. J., Weiland L. H., Olsen K. D., Pearson B. W. // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1988. — N 98. — P. 155—161.
20. Dedifferentiated acinic cell carcinoma of the parotid gland with myoepithelial features / Piana S., Cavazza A., Pedroni C., Scotti R., Serra L., Gardini G. // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2002. — Vol. 126, N 9. — P. 1104—1105.
21. Hoffman H., Funk G., Endres D. Evaluation and surgical treatment of tumors of the salivary glands / Thawley S. E., Panje W. R. (eds.). — Philadelphia: W. B. Saunders, 1998.
22. Vidyadhara S., Shetty A., Rajasekaran S. Widespread metasta-ses from acinic cell carcinoma of parotid gland // Singapore Med. J. — 2007. — Vol. 48, N 1. — P. 13—15.
23. Chumas P. D., Compton J. S., Esiri M., Teddy P. J. Metastasis of parotid acinic cell carcinoma to an internal carotid aneurysm: a case report // Br. J. Neurosurg. — 1988. — Vol. 2, N 3. — P. 411—413.
24. Zbaeren P., Lehmann W., Widgren S. Acinic cell carcinoma of minor salivary gland origin // J. Laryngol. Otol. — 1991. — Vol. 105, N 9. — P. 782—785.
25. Gerdis M., Gross C., Milman P. J. Metastatic acinic cell carcinoma of the parotid presenting as a colonic polyp // J. Clin. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 22, N 1. — P. 72—74.
26. Cohn M., Elliott D., El-Naggar A. K. Metastatic acinic cell carcinoma in a neurofibroma mistaken for carcinosarcoma // Head Neck. — 2005. — Vol. 27, N 1. — P. 76—80.
27. US of the major salivary glands: anatomy and spatial relationships, pathologic conditions, and pitfalls / Bialek E. J., Jakubowski W., Zajkowski P., Szopinski K. T., Osmolsk A. // Radio Graphics. — 2006. — Vol. 26, N 3. — P. 745—763.
28. Eneroth C. Fine needle aspiration biopsy—aspiration cytology: then and now // Acta Otorhinolaryngol. Ital. — 1990. — N 29. — P. 25—29.
29. Auclair P. Tumor-associated lymphoid proliferation in the parotid gland // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. — 1994. — N 77. — P. 19—26.
30. Cytodiagnosis of 112 salivary gland lesions / Chan M. K., McGuire L. J., King W., Li A. K., Lee J. C. // Acta Cytol. — 1992. — N 36. — P. 353—363.
31. Kocjan G., Nayagam M., Harris M. Fine needle aspiration cytology of salivary gland lesions: advantages and pitfalls // Cytopathology. —
1990. — N 1. — P. 269—275.
32. Value of fine needle aspiration biopsy of salivary gland masses in clinical decision-making / Heller K. S., Dubner S., Chess Q., Attie J. N. // Am. J. Surg. — 1992. — N 164. — P. 667—670.
33. Fine-needle aspiration in the diagnosis of salivary gland disorders in the community hospital setting / Pitts D. B., Hilsinger R. L. Jr., Kara-ndy E., Ross J. C., Caro J. E. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1992. — N 118. — P. 479—482.
34. Sauer T., Jebsen P. W., Olsholt R. Cytologic features of papillary-cystic variant of acinic-cell adenocarcinoma: a case report // Diagn. Cy-topathol. — 1994. — N 10. — P. 30—32.
35. Auclair P., Ellis G. Surgical pathology of salivary glands. — W. B. Saunders, 1991. — P. 135—164.
36. Orell S., Nettle W. Fine needle aspiration biopsy of salivary gland tumours. Problems and pitfalls // Pathology. — 1988. — N 20. — P. 332—337.
37. Zajicek J. Aspiration biopsy cytology. Part 1. Cytology of subdiaphragmatic organs. — Basel: S. Karger, 1974. — P. 43—46.
38. Fine needle aspiration cytology in two cases of well-differentiated acinic-cell carcinoma of the parotid gland: discussion of diagnostic criteria / Palma O., Torri A. M., de Cristofaro J. A., Fiaccavento S. // Acta Cytol. — 1985. — N 29. — P. 516—521.
39. Layfield L., Tan P., Glasgow B. Fine-needle aspiration of salivary gland lesions // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1987. — N 111. — P. 346—353.
40. Layfield L., Glasgow B. Diagnosis of salivary gland tumors by fine-needle aspiration cytology: a review of clinical utility and pitfalls // Diagn. Cytopathol. — 1991. — N 7. — P. 267—272.
41. Statistical evaluation of the predictive power of fine needle aspiration (FNA) of salivary glands / Abad M. M., G-Macias C., Alonso M. J.,
Muñoz E., Paz J. I., Galindo P. Herrero A., Bullon A. // Pathol. Res. Pract. — 1992. — N 188. — P. 340—343.
42. Carillo R., Poblet E., Rocamora E. Epithelialmyoepithelial carcinoma of the salivary glands: fine needle aspiration cytologic findings // Acta Cytol. — 1990. — N 34. — P. 243—247.
43. Clinico-pathological predictors of recurrence for acinic cell carcinoma / Timon C. I., Dardick I., Panzarella T., Thomas J., Ellis G., Gullane P. // Clin. Otolaryngol. Allied. Sci. — 1995. — Vol. 20, N 5. — P. 396—401.
44. Cytologic diagnosis of acinic-cell carcinoma of salivary glands / Nagel H., Laskawi R., Büter J. J., Schröder M., Chilla R., Droese M. // Di-agn. Cytopathol. — 1997. — Vol. 16, N 5. — P. 402—412.
45. Klijanienko J., Vielh P. Fine-needle sample of salivary gland lesions. V: Cytology of 22 cases of acinic cell carcinoma with histologic correlation // Diagn Cytopathol. — 1997. — Vol. 17, N 5. — P. 347—352.
46. Al-Khafaji B., Nestok B., Katz R. Fine-needle aspiration of 154 parotid masses with histologic correlation: ten-year experience at the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center // Cancer. — 1998. — N 84. — P. 153—159.
47. Fine needle aspiration biopsy of the salivary glands. A five-year experience with emphasis on diagnostic pitfalls / Cajulis R. S., Gokas-lan S. T., Yu G. H., Frias-Hidvegi D. // Acta Cytol. — 1997. — N 41. — P. 1412—1420.
48. Persson P., Zettergren L. Cytologic diagnosis of salivary gland tumors by aspiration biopsy // Acta Cytol. — 1973. — N 17. — P. 351—354.
49. Eneroth C., Franzen S., Zajicek J. Aspiration biopsy of salivary gland tumors. A critical review of 910 biopsies // Acta Cytol. — 1967. — N 11. — P. 470—472.
50. Ali S. Acinic-cell carcinoma, papillary-cystic variant: a diagnostic dilemma in salivary gland aspiration // Diagn. Cytopathol. — 2002. — Vol. 27, N 4. — P. 244—250.
51. Eneroth C., Jakobsson P., Blanck C. Acinic cell carcinoma of the parotid gland // Cancer. — 1966. — N 19. — P. 1761—1772.
52. The superiority of combined therapy (surgery and postoperative irradiation) in parotid cancer / Tu G., Hu Y., Jiang P., Qin D. // Arch. Otolaryngol. — 1982. — N 108. — P. 710—713.
53. Guillamondegui O. Salivary gland cancers, surgery, and irradiation therapy // Arch. Otolaryngol. — 1982. — N 108. — P. 709.
54. Ordonez N., Bataskis J. Acinic cell carcinoma of the nasal cavity: electron optic and immunohistochemical observations // J. Laryngol. Otol. — 1986. — N 100. — P. 345—349.
55. Malignant tumors of major salivary gland origin / Armstrong J., Harrison L., Spiro R., Fass D., Strong E., Fuks Z. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 1990. — N 116. — P. 291—293.
56. Carcinoma of the major salivary glands treated by surgery or surgery plus postoperative radiotherapy / North C. A., Lee D. J., Pianta-dosi S., Zahurak M., Johns M. E. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. —
1990. — N 18. — P. 1319—1326.
57. Kaplan M., Johns M., Cantrell R. Chemotherapy for salivary gland cancer // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1986. — N 95. — P. 165—170.
58. McGuirt W. Management of occult metastatic disease from salivary gland neoplasm // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1989. — N 115. — P. 322—325.
59. Rice D., Hemenway W., Canalis R. Malignant neoplasms of the salviary glands // Otolaryngology / English G. M. (ed.). — Philadelphia: Harper & Row, 1984. — P. 1 —15.
60. Byers R., Frankenthaler R. Parotid // Cancer of the head and neck: clinical practice guidelines task force / Medina J. E. (ed.). — Pittsburgh, 1996. — P. 65—67.
61. Shah J., Andersen P. The impact of patterns of nodal metasasis on modification of neck dissection // Ann. Surg. Oncol. — 1994. — N 1. — P. 521—532.
62. Prognostic variables in parotid gland cancer / Frankenthaler R. A., Luna M. A., Lee S. S., Ang K. K., Byers R. M., Guillamonde-gui O. M., Wolf P., Goepfert H. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. —
1991. — N 117. — P. 1251 — 1256.
63. Transglottic acinic cell carcinoma. Case report and literature review / Boscolo-Rizzo P., da Mosto M. C., Marchiori C., Boccato P. // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. — 2004. — Vol. 66, N 5. — P. 286—289.
64. Acinic cell carcinomas of the parotid gland. A retrospective analysis / Federspil P. A., Constantinidis J., Karapantzos I., Pahl S., Markmann H. U., Iro H. // HNO. — 2001. — Vol. 49, N 10. — P. 825—830.
65. Hickman R., Cawson R., Duffy S. The prognosis of specific types of salivary gland tumors // Cancer. — 1984. — N 54. — P. 1620—1624.
66. Genetic alterations in acinic cell carcinoma of the parotid gland as determined by microsatellite analysis / El-Naggar A. K., Abdul-Karim F. W., Hurr K., Callender D., Luna M. A, Batsakis J. G. // Cancer Genet. Cytogenet. — 1998. — N 102. — P. 19—24.
67. Cell proliferation correlates with prognosis in acinic cell carcinomas of salivary gland origin / Skalova A., Leivo I., Von Boguslawsky K.,
Saksela E. // J. Pathol. — 1994. — N 173. — P. 13—21.
68. Prognostic relevance of cell proliferation in major salivary gland carcinomas / Suzzi M. V., Alessi A., Bertarelli C., Cancellieri A., Procac-cio L., Dall'olio D., Laudadio P. // Acta Otorhinolaryngol. Ital. — 2005. — Vol. 25, N 3. — P. 161—168.
Поступила 24.11.2008
Oxana Alexandrovna Saprina1, Mikhail Alexeyevich Kropotov2, Tatiana Tikhonovna Kondratyeva3
ACINIC CELL CARCINOMA OF SALIVARY GLANDS
1 MD, Postgraduate Student, Craniomaxillofacial Tumor Surgery Department, Clinical Oncology Research.
Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow 115448, Russian Federation)
2 MD, PhD, DSc, Head, Craniomaxillofacial Tumor Surgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow 115448, Russian Federation)
3 MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Clinical Cytology Laboratory, Clinical Oncology Research. Institute,
N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow 115448, Russian Federation)
Address for correspondence: Saprina Oxana Alexandrovna, Craniomaxillofacial Tumor Surgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS,
24, Kashirskoye sh., Moscow, 115448, Russian Federation; e-mail: isabekian@mail.ru
This is a review of the literature on the diagnosis and treatment of acinic cell carcinoma of salivary glands. For a long time acinic cell carcinoma of salivary glands was considered a benign tumor but was eventually classified as a carcinoma due to locally destructive growth, regional and distant metastasis. The disease is rare and therefore difficult to diagnose and to choose adequate treatment policy. The review covers studies of leading clinical institutions doing research in head and neck diseases and having experience in the treatment of acinic cell carcinoma of salivary glands.
Key words: acinic cell carcinoma, salivary glands.
