CC BY
38
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616-053.2-021.5:575.22 DOI: 10.22141/2224-0551.12.5.2017.109279
Дитятковський В.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Украни», м. Дн!про, Украна
Атотчний марш у пе^атрп: генотип-асоцмоваы механiзми
Частина 2. Перспективнi генотип-асоцмоваш механiзми та маркери хвороб атопiчного маршу в дiтей
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:604-10. doi: 10.22141/2224-0551.12.5.2017.109279
Резюме. В оглядi наведет дат дослгджень за остант 10poKie у популяциях pi3HUx крат щодо асощацт атотчних хвороб, що становлять атотчний марш у дтей (атотчного дерматиту, алеpгiчнoгopumimy, алеpгiчнoгoринокон'юнктивту та бpoнхiальнoi астми), i паmoлoгiчнuх мутацш гетв (однонуклеотид-них пoлiмopфiзмiв, single nucleotidpoymorphysms — SNP), якх кодують синтез молекул, що беруть участь у алеpгiчнoмy запалент на шкipi та слизових оболонках. Як пошукову систему було застосовано PubMed. Наданий аналiз дослгджень генiв-кандuдаmiв алеpгiчнoгo запалення — шmеpлейкiн-1-пoдiбнoгoрецепто-ра-1, сфтголтдного регулятора бшсинтезу, гена глюкокортикостеро'г'днихpецепmopiв, гена запрогра-мoванoi клтинно'г' смеpmi 4. Наведено нoвi маркери-кандидати mяжкoсmi перебщ атотчних хвороб, зокрема атотчного дерматиту: втамт D3, тимус, активащеюрегульований хемокт TARC/CC117 та шшрний Т-атрактивний хемокт CTAC/CCL27. Запропоновано проведения дослгджень вищенаведених SNP i маpкеpiв алеpгiчнoгo запалення на укратськШ педiаmpuчнШ популящ длярозробки пеpсoналiзoва-ного генотип-асоцшованого пгдхо'ду до дiагнoсmuкu та лтування атотчних хвороб у дитячого населення Укра'ти.
K™40Bi слова: атотчний марш; атотчний дерматит; алеpгiчнuй ринокон'юнктивт, бpoнхiальна астма; однонуклеотидт пoлiмopфiзмu; огляд
Гени-кандидати, SNP яких залучеш до патогенезу бронх1ально1 астми: ORMDL3. Бронхiальна астма (БА) е пол1генним захворюванням, з яким асо-цшоваш вар1анти мутацш бшьше нж 40 гешв [65]. Визначення специф1чних однонуклеотидних поль морф1зм1в (single nucleotid poymorphysms — SNP) е вкрай актуальним завданням сучасно! алергологи та медично! генетики. У дослщженш L. Akhabir та ш. [7] була визначена група гешв, яю потенцшно ма-ють найвищу асощацго з БА (ORMDL3, PDE4D, DENND1B). 1нше великомасштабне дослщження GWAS подтвердило, що ORMDL3, як один 1з гешв, мае найвищу асощацго з БА та визначае деюлька шших, включаючи IL1RL1/IL18R1, HLA-DQ, IL33, SMAD3 [36]. A.S. Tulah та ш. [57] застосували дво-
шаровий шдхщ, за допомогою якого були пщбраш дек1лька SNP 1з причинно! групи д1тей кавказько! (европеощно!) популяци, що вщповщали критерь ям значущост1 GWAS: ORMDL3/GSDMB, IL33, IL18R/IL1RL1, SMAD3, IL2RB, PDE4D, CRB1 та RAD50. Дшянка 17q21, що м1стить в соб1 гени ORMDL3 та GSDML, специф1чно асоц1йована з ризиком дитячо! БА [40]. Важливою визначена за-лежнють SNP гена ORMDL3 вщ вжу початку БА, з максимальною асощащею при виникненн1 у ди-тячому вщ1 [37]. У метаанал1з1 H. Shi та ш. [52] за моделлю «випадок — контроль» було опублжовано результати анал1зу 6462 випадюв БА та 7357 конт-рольних випадюв. Було вказано, що SNP rs7216389 гена ORMDL3 був значуще асоц1йований з пщви-
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Дитятковський В.О., ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: redact@i.ua For correspondence: V. Dytiatkovsky, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
щеним ризиком БА в ycie'i дослщжувано! популяцп. Аналiз вiкових шдгруп вказав на значущу асоцiацiю розвитку БА у дiтей та rs7216389. Було зроблено ви-сновок, що SNP rs7216389 гена ORMDL3 асоцшова-ний зi схильнiстю до БА. Дгги з алельним варiантом T (TT або TC) у локyсi rs7216389 е групою високого ризику розвитку БА [52]. Цi даш доводять доцшь-нiсть дослщження SNP гена ORMDL3 на локальних популяцшх, зокрема украшськш
Гени-кандидати, SNP яких залученi до патогенезу 6poHxiaibHo'i астми: IL1RL1. Ген штерлейкш-1-подiбного рецептора (IL1RL1), також вiдомий як ST2, е перспективним геном-кандидатом для БА та атопп. Вш розташований у регiонi 2q12 i знаходить-ся у кластерi генiв IL1: iнтерлейкiн-1-рецептор-2, (IL1R2), iнтерлейкiн-1-рецептор-1 (IL1R1), iнтерлейкiн-1-подiбний рецептор-2 (IL1RL2), iнтерлейкiн-18-рецептор-1 (IL18R1), штерлейкш-18-рецептор-аксесорний протеш (IL18RAP). Рецептор IL1RL1 е членом сyперсiмейства тол-iнтерлейкiн-1-рецепторiв (TIR), розташований на тучних клггинах, Т-хелперах 2-го типу (Th2), регуля-торних Т-клiтинах, макрофагах, а також присутнш у сироватцi кровi в розчиннш формi. Рецептор IL1RL1 зв'язуе IL-33 та посилюе його роль через каскадш шляхи запалення TLR. Рiзнi форми IL1RL1 можуть пщсилювати чи пригнiчyвати Th2-вiповiдi. Функць ональна генетика локусу IL1RL1 асоцiйована з клю-човими iдентифiкованими SNP. Вони включають полiморфiзми, якi змiнили залишки амiнокислот ST2, що можуть впливати на продyкцiю IL33 та ST2, забезпечуючи гiпотетичний механiзм розвитку АХ [23]. До реч^ за даними N.E. Reijmerink та iн., SNP, розташоваш у генi IL1RL1, асоцшоваш з атопiчним дерматитом (АД) [49, 50].
У европейському дослщженш GABRIEL Consortium пащенти з БА мали сильну асоцiацiю 6 генiв, з яких 3 (IL33, ST2 та IKZF3-ZPBP2-GSDMB-ORMDL3-реriон на хромосомi17q21) були репль кованi у EVE Consortium [56]. Незалежш GWAS забезпечили подальшу пщтримку для тих самих локуав-кандидапв. Ген IL1RL1 продемонстрував найпотyжнiшy асощащю з алергiчним запаленням (P = 1,4 • 10-8) [43]. Отже, можна стверджувати про велику перспективу дослщження SNP гена IL1RL1 як однiеi з важливих ланок алерпчного запалення при розвитку атопiчного маршу (АМ) у дггей.
Роль каскаду IL1RL1 та IL-33 у розвитку алер-ri4Ho'i хвороби у дггей. У дослщженш O.E. Savenije та ш вивчалися асощацп мiж полiморфiзмами генiв IL-33-IL1RL1-каскадy в розвитку алерriчно'i хвороби (АХ) у дитячому вщ1 та 1мунних механiзмiв, включаючи Т-регyляторнi кл1тини, що лежать в основ! АХ у дггей [51]. В1зинг (wheeze — хрип) 1з початком у дошкшьному вщ1 був асоцiйований з SNP у декшькох генах сигнального каскаду IL33-IL1RL1, що було визначено п1сля застосування корекцiйних тестiв у мета-аналiзi: 2 SNP (rs4742170 та rs7037276) гена IL33, 1 SNP (rs10513854) гена IL1RAP та 1 SNP (rs5030411) гена TRAF6. В1зинг, що почався у пщ-
лiтковому вiцi, був асоцшований з 2 SNP IL1RL1 (rs10208293 та rs13424006); персистуючий вiзинг був асоцiйований з 1 SNP (rs1342326) гена IL33 та 1 SNP (rs9290936) гена IL1RAP. SNP генiв IL33 та IL1RL1 були номшально асоцiйованi з БА. SNP rs928413 та rs1342326 гена ^33 можуть пiдвищувати ризик ви-никнення сезонного атопiчного риниу/атошчно-го ринокон'юнктивиу (АР/АРК) вiд вiку в 6 роюв. Отже, можна зробити висновок, що полiморфiзми гена IL33 впливають на схильнiсть до БА. ^-33 опосередковано iндукуe Th2-iмунну вiдповiдь, що е важливою ланкою у механiзмi розвитку АХ. Бiльше того, ^-33 стимулюе Т-регуляторнi клiтини (Treg), яю е критично важливими для здорового iмунно-го гомеостазу. Зниження вмюту Treg-клiтин i шд-вищення супресора цитокшового сигналювання 3 (SOCS3) у комбшованих гомозигот i гомозигот за мшорною алеллю може спiввiдноситися з розви-тком сезонного АР/АРК, вказуючи на дисбаланс iмунноl регуляцп та недостатнш контроль за алер-гiчним запаленням [53].
Вищенаведеш данi вказують на значущють IL33/ IL1RL1 в розвитку АД, БА, алерпчно! сенсибшзацп та рiвня еозинофш! кровi, вказуючи на необхщшсть подальшого зрозумiння ролi цього сигнального каскаду для нових терапевтичних можливостей в лжу-ванш АХ [47, 51, 53].
Однонуклеотидш полтюрфГзми гешв рецепторiв до глюкортикостеро'щв у розвитку алергiчного запалення при алерпчшй хворобi у дггей. У свiтi сучасних до-слщжень з вивчення ролi експресп гешв у розвитку та манiфестацГi БА штерес викликають дослщження щодо вивчення SNP генiв рецепторiв до глюкокор-тикостеро'щв (NR3C1/hr-NR31, ядерне рецепторне субамейство 3, група С, член 1 (глюкокортикосте-рощний рецептор — ГКСР) при стерощ-резистент-них i важко вилiковних формах БА й шших АХ [16]. Цi структурнi мутаци нуклеотидiв можуть призво-дити до зниження кшькосп та чутливостi ГКСР у шкiрi та слизових оболонках i до пiдвищеного синтезу ^Е.
Ген NR3C1 кодуе синтез ГКСР, який мае двi функцп: як фактор транскрипци зв'язуеться з еле-ментами вiдповiдi на глюкокортикостерощи (ГКС) у промотерах генiв вщповщ на ГКС та активуе 1хню транскрипцiю й е регулятором шших факторiв транскрипци. Даний рецептор типово знаходиться у цитоплазмi та при зв'язуванш з лiгандами транспор-туеться до ядра клггини. Далi мае мюце наступний механiзм: активований ядерно-розташований GR зв'язуеться з iнтерактивним протешом-1 глюкокор-тикощного рецептора, коактиватором-1 стерощного рецептора, коактиваторами факторiв транскрипци СВР, р300/СВР, PCAF та глюкокортикостерощним cis-елементом (GRE), 5'-TGTACAnnnTCTTGT-3' (де п — будь-який нуклеотид) промотора стерощ-сенситивних гешв [1]. Вш бере участь у реалiзацli запально! вiдповiдi, клггинно! пролiферацli та ди-ференщацп у цшьових тканинах. Мутаци цього гена асоцшоваш з генералiзованою резистентнiстю до
ГКС. Альтернативний сплайсинг (вщ англ. splice — з'еднувати, зрощувати) цього гена призводить до транскриптних вар1ант1в, як1 кодують однаков1 або р1зш 1зоформи рецептор1в ГКС. Додатков1 1зофор-ми, що походять в1д використання альтернативних д1лянок шадацИ трансляцИ, також описаш i мають свое функцюнальне значення, являючи собою рiзнi моделi трафiка сигналiв i3 цитоплазми до ядра та ви-значену транскрипцшну активнiсть. Повна резис-тентнiсть до ГКС — рщке явище, за ощнками, воно вражае 1 : 1000 пашенпв з БА. Зараз розрiзняють два типи резистентностi до ГКС: 1-й тип — резис-тентнють, iндукована цитокiнами, та 2-й тип — ре-зистентнiсть, асоцшована з полiморфiзмами гена NR3C1 [44, 45]. Виникнення SNP проявляеться у рiзноманiттi ефекторих молекул, якi кодуе да-ний ген. Полiморфiчнi змши, що спостерiгаються у рестрикцiйних фрагментах N363S та ER22/23EK (RFLP, Restriction Fragment Length Polymorphism; ППРФ — подвоений полiморфiзм рестрикцшних фрагмента), знаходяться у кодуючих i регулятор-них регюнах гена NR3C1, викликаючи змши синтезу та/або функцИ ГКС-рецептора. Це, беззапе-речно, впливае на фенотиповi характеристики БА, що може мати асощащю з частковою або повною резистентнiстю до протизапальних лЫв, зокрема ГКС. Як наслщок, виникають персистенцiя запалення у дихальних шляхах, бiльш частi загострення, синдром бронхiальноï обструкцИ, погiршення якос-т життя пацiентiв — тобто вихщ БА зi стану контро-льованосп [44, 45]. Визначення асощацИ цього SNP з нозолопчними формами АМ дозволить признача-ти бшьш персоналiзовану терапiю АХ у дiтей.
Новггш сигнальш каскади, SNP яких залучеш до патогенезу алерпчно! хвороби. Нещодавш GWAS та ЗСх метааналiзи почали проливати свило на типовi та новi сигнальнi каскади, що беруть участь у розвитку АХ, зокрема БА. АсощацИ з полiморфiзмами у генах, яю кодують епи^альш клiтиннi цитокiни, тимiчний стромальний лГмфопротсш (TSLP), пщ-креслюють центральну роль вродженого iмунiтету, ланки, яка промотуе зв'язування Th2-клiтин у пато-генезi АХ, зокрема БА. Найбiльш багатообщяючим з наведених е SNP гена TSLP, роль якого мае бути дослщжена як при АД, так i при АР/АРК i БА у дггей.
Новггш гени-кандидати, асоцшоваш з алерпчною хворобою у д^ей: асошашя SNP гена PDCD4 та сту-пен1в тяжкост1 бротаально! астми у дiтей. Протя-гом останнього десятирiччя проведенi GWAS з вивчення фенотитв БА пролили свило на новГ уявш каскади запалення та новГ списки цшьових локуав астма-асоцiйованих генiв [68]. Дослiдження щодо БА у дiтей тяжкого персистуючого ступеня вказали на роль SNP (rs6585018:G>A) гена запрограмова-roï клiтинноï смертi 4 (PCDC4) у розвитку алерпчного запалення, виявили 3 SNP (rs6585018:G>A, rs1322997:C>A та rs34104444:G>A) у генi PDCD4, яю були значно асоцшоваш з дитячою БА 4-го ступеня, шдвищенням загального IgE [10]. У не-залежнiй груш, до я^ увшшли 234 хвор1 на БА
дитини та 652 дитини контрольно! групи, SNP rs1407696:T>G та rs11195360:T>C гена PDCD4 були асоцшоваш з шдвищенням р1вня загального IgE (значення P: 0,006; 0,014 вщповщно). В silico ана-л1з1 PDCD4-локyса визначено, що rs6585018:G>A мав потеншал впливати на транскрипцiю MYB, який функщонував як шдуктор транскрипци PDCD4. А^лГзи зсуву електромобiльностi визна-чили, що rs6585018:G>A змiнюе зв'язування MYB, впливаючи на експресш гена PDCD4. SNP гена MYB як таю викликають схильшсть до атопп та БА. Виявлена асоцiацiя м!ж варiантом пол1морФ1з-му MYB-зв'язуючого домену PDCD4 та найтяж-чою формою дитячо! БА вказуе на те, що PDCD4 е новою молекулою, важливою в механiзмi розвитку астматично! запально! вщповщ.
Маркери-кандидати для ощнки ступеня тяжкост1 перебиу алерпчною хвороби у дггей. У дней, хворих на АД, суттево пщвищуеться рiвень IL-31 пор1вняно з д1тьми без атопiчних захворювань [48]. У вищезгада-ному дослiдженнi встановлена вiрогiдна кореляцiя мгж рiвнем IL-31, iндексом SCORАD та штерлейю-нами IL-4, IL-13. Також визначена гшерекспресш мРНК IL-31 у дней з АД та шшими алерпчними захворюваннями шк1ри, одним ¡з факторiв яко! ви-явилися суперантигени шк1рних стафiлококiв. Важ-ливим е вщсутшсть кореляц!! мгж р1внями IL-31 та загального IgE, що пояснюеться продукшею IL-31 CD45R0+T-клiтинами, а не В^мфоцитами.
Останнiми роками встановлено, що в розвитку алерпчного запалення при АД важливу роль вщ-грають тимус, активашею регульований хемокш (thymus and activation regulated chemokine — TARC/ CC117, англ.) та шюрний Т-атрактивний хемо-к1н (cutaneous T-cell arttracting chemokine, CTAC/ CCL27, англ.), сирова^^ концентрацп якого були значно вищими у дней з АД, нгж у здорових дней [54]. E. Machura та ш знайшли позитивну кореля-ц1ю м!ж iндексом SCORAD, рiвнем сироваткового загального IgE, концентращею еозинофiлiв i кон-центрацiею TARC та CTAC. Р1вш сироваткового TARC та к1лькост1 еозинофшв значно корелюють один з одним, проте ширший iнтервал р1вн1в TARC здаеться бхльш кл1н1чно корисним для монпору-вання ступеня тяжкост1 АД. Отже, можна зробити висновок, що рiвень сироваткового TARC е дуже чутливим бюмаркером для монiторyвання ступеня тяжкосп та вщповщ на лжування у хворих на АД [67]. Визначення його серед укра!нсько! педiа-трично! популяци дозволить точшше контролювати ефективнiсть лiкyвання АХ.
Метаболiзм вiтамiну D та алерпчною хвороби у дь тей. Системний аналiз Европейсько! академп алер-гологп та клш1чно! Гмунолоп! (European Academy of Allergology and Clinical Immunology — EAACI) показав 1,6—24,2 % пщтверджених випадюв хрошчно! алерги (ХА) у дней вжом 6—17 роюв. Важливого значення при цьому набувае дефiцит 25-гщроксикаль-циферолу (впамшу D3), знижений рiвень якого у си-роватцi кров1 мае обернений кореляцшний зв'язок з
пщвищеним р1внем IgE [61]. У 2014 рощ S.S. Wang та iH. доповши результати досл1дження, в якому знай-шли протективну роль SNP rs4674343 гена втгамшу D стосовно АД у дггей. Iншi гени (CYP2R1 та VDR (вгамш^-рецептор)) при дослiдженнi виявили вiрогiдний ефект з шдвищення рiвня еозинофiлiв i продукщ! загального IgE [61]. Був встановлений прямий зв'язок мiж дефщитом вiтамiну D3 та рiвнем атопп у дiтей. Такi знахщки можуть пояснюватися тим, що 1а25(ОН)-кальциферол пщвищуе експре-сiю in vitro кателщидину та антимiкробну активнiсть у кератиноцитах, яю допомагають пiдтримувати бар'ерну функцго шкiри [61].
Проте дослiдники Generation R Study [20] не зна-йшли асоцiацiю мiж сироватковими рiвнями 25-гщ-роксивiтамiну D при народженш та типовим АД або АД у дггей вiком до 4 роюв. Тому автори дослщжен-ня припускають, що генетичнi фактори та фактори навколишнього середовища у комбшацшнш вза-емодп впливають на запуск мехашзму патогенезу АД у ди"ей. У той же час A. Boonstra та 1н. [8] на ми-шачих моделях продемонстрували, що виамш D ш-пбуе продукщю IFN-y та промотуе продукц1ю IL-4, IL-5, IL-10. S.A. Lee та ш. [29] i M.S. Mohiuddin та 1н. [35] у 2013 рощ продемонстрували обернений кореляцшний зв'язок мгж р1внями сироваткового 25(OH)D та клшчними проявами АД у дитячих по-пуляцгях з сенсибiлiзацiею до харчових алергешв. Також у 2013 рощ A. Аkan та ш. [5] продемонстрували обернену корелящю мгж значенням iндексу SCORAD та сироватковим р!внем вiтамiну D у д1-тей з алергiчною сенсибшзащею, тод1 як у здорових шдивщуум!в з контрольно! групи без сенсибшзацй ще! кореляцп зафiксовано не було. K.-E. Kim та ш. [24] у системному оглад та метаанал!з! виявили, що р1вн1 вiтамiну D та його метаболтв не асощйоваш з розвитком АХ, у той же час зниження р1вня виа-м1ну D мало асоцiацiю з частшою захворюванiстю на АХ саме у дией. Також автори цього дослщжен-ня д1йшли висновку, що у дослщженш щодо трьох баз даних (MEDLINE - з 01.01.1976 до 30.04.2015, EMBASE - з 01.01.1985 до 30.04.2015, Cochrane Central Register of Controlled Trials — з 01.01.1987 до 30.04.2015) не було знайдено переконливих даних з л!кування препаратами вггамшу D для попереджен-ня розвитку АХ у дией.
На контрастi з вищезазначеними даними, M. Vestita та ш. (2015) у своему оглядовому досль дженнi щодо рол1 вiтамiну D при АД у дитячому вщ1 стверджують про позитивну роль вггамшу D при АД, базуючись на фундаментальних дослщженнях щодо впливу вггамшу D на численнi кл1тинн1 функцп [59].
Тим не менш, як ця молекула може впливати на процес травлення та прояви АД i 1нших АХ у дiтей — це предмет розум1ння для подальших м1ждисципл1-нарних дослiджень, що мають бути проведенi у д1-тей, хворих на АХ.
Новггш щдходи до розумiння MexaHi3MiB алергл та алерпчно!" хвороби у дггей. Важливу роль у розвитку атопй як 1мунокл1н1чного феномена вщграють
пренатальнi фактори: cnoci6 життя та дieта ваггт-hoï жiнки, експозицiя до тютюнового диму та ан-тибiотикiв, нaявнiсть у бaтькiв SNP за генами, яю кодують синтез рецепторГв i медiaторiв aлергiчного запалення. Ваггтшсть, у iмунологiчному розумiннi, це T^-медшований процес, якГй реaлiзуeться через посилення синтезу IL-4, -10, -13 та TGF-ß, що зни-жуе материнську Th1-вiдповiдь на фетоплaцентaрнi антигени й е фактором забезпечення виношування вaгiтностi [62]. Дaлi вплив на Гмунгтет новонародже-ного переймають штранатальш фактори: вaгiнaльнi пологи та вaкцинaцiя з перших днГв життя, ранне прикладення до грудей, що сприяе швидкому за-селенню кишечника новонароджено! дитини, при-водять до бгльш швидкого вирiвнювaння Th2/Th1-балансу. До того ж, з позицш ешгенетики, фактори оточуючого середовища, зокрема, ращон дитини на першому, другому та третьому роках життя, матер-нальна aлергiя впливають на експресiю гешв алер-гГчного запалення та ïx aнтaгонiстiв, не змГнюючи послГдовнГсть ДНК, тобто не викликаючи SNP.
При наявносп SNP ступГнь ïx клшГчно! машфес-тацИ залежить вГд способу життя дитини — яюсний i кгльюсний склад рaцiону харчування, що впливае на шлунково-кишковий тракт i через нього активуе ланцюг реaкцiй aлергiчного запалення. Це так званий штерактивний ефект оточуючого середовища [69], який також е реальним фактором ризику або профiлaктики виникнення харчово! алергИ.
Тому, на нашу думку, бгльш ефективним пщхо-дом до АМ у дгтей мае стати системний погляд на хворобу з урахуванням асощацш зГ змiнaми генотипу в окремого пащента — SNP. Одночасно треба враховувати шдивщуальний метаболГзм холекаль-циферолу (вГтамГн D3) та новггш маркери тяжкостГ перебГгу АХ у дгтей, що надасть можливють вирши-ти актуальне завдання сучасно! педГатрИ з персона-лГзацИ дГагностичного процесу, лГкування та профь лактики АХ у окремо! дитини.
Висновки
1. Кожен випадок АХ (АД, АР, АРК, БА) — це персональна генотип-асоцшована комбшацГя меха-шзмГв патогенезу хвороби, що потребуе системного персоналГзованого пГдходу до дГагностики, лГкуван-ня та прогнозу хвороби.
2. Розвиток сенсибшзацИ при АХ у дгтей пов'язаний з комбшащею однонуклеотидних поль морфГзмГв генГв сигнальних та ефекторних молекул, якГ беруть участь у рГзних ланках алерпчного запалення на шкГрГ, слизових оболонках очей i дихаль-них шляхГв.
3. Центральна роль у розвитку АД як першо! нозолопчно! форми АМ у дГтей раннього вжу на-лежить SNP FLG, що тдтверджуеться GWAS та потребуе локального вивчення на украшськш педь атричнГй популяцИ.
4. ДослГдження ролГ SNP у розвитку АХ, отрима-них у GWAS, на украшськш педГатричнГй популяцИ дозволить створити персоналГзований генотип-асо-
цшований тдхвд до дiагностики АХ у дитячого на-селення Украши.
5. Перспективним напрямком персоналiзовано-го л^вання АХ у дiтей е застосування препаратiв вiтамiну D3 на основi виключення генотип-асоща-цiй з SNP рецепторiв до 1а25(ОН)-кальциферолу.
Конфлжт ÍHTepecÍB. Автор заявляе про вщсутнють конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
References
1. Abaturov AYe. Drug management of bronchial asthma in children Present and future state (Part I). Zdorov'ye Rebenka. 2008;5(14):145-50. (In Russian).
2. Abaturov AYe. Drug management of bronchial asthma in children Present and future state (Part II). Zdorov'ye Rebenka. 2008;6(15):80-6. (In Russian).
3. Volosovets OP, Dosenko VYe, Kryvopustov SP, Pavlyk OV, Yemets OV, Stroi DO. Functional Significance of Single-Nucleotide Polymorphism (rs11204981) in Filaggrin (flg) Gene for the Treatment of Bronchial Asthma in Children with Atopic Dermatitis. Zdorov 'ye Rebenka. 2015;1.60:14-8. doi: 10.22141/2224-0551.1.60.2015.74929. (In Ukrainian).
4. Kutsenko NL, Izmailova OV, Vesnina LE, Kaidashev IP. The range of allergen-specific IgE among Poltava population and their synthesis dependence on the presence of toll-like receptors polymorphisms. Odes'kij Medicnij Zurnal. 2014;3:9-14. (In Ukrainian).
5. Akan A, Azkur D, Ginis T, et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatric Dermatology. 2013;30(3):359-63. doi: 10.1111/pde.12058.
6. Ahmad-Nejad P, Mrabet-Dahbi S, Breuer K, Klotz M, Wer-fel T, Herz, U, Heeg K, Neumaier M, Renz, H. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2004 Mar;113(3):565-7. PMID: 15007364.
7. Akhabir L, Sandford AJ. Genome-wide association studies for discovery of genes involved in asthma. Respirology. 2011;16:396-406. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.01939.x.
8. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HFJ, O'Garra A. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+ Tcells to enhance the development of Th2 cells. Journal of Immunology. 2001;167(9):4974-80. doi: 10.4049/jimmunol.167.9.4974.
9. Bin L, Leung DYM. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis. Allergy, Asthma Clinical Immunology. 2016;12:52. doi: 10.1186/s13223-016-0158-5.
10. Binia A, Van Stiphout N, Liang L, et al. A Polymorphism Affecting MYB Binding within the Promoter of the PDCD4 Gene is Associated with Severe Asthma in Children. Hum Mutat. 2013 Aug;34(8):1131-9. doi: 10.1002/humu.22340.
11. Brandt EB, Gibson AM, Bass S, Rydyznski C, Khurana Hershey GK. Exacerbation of allergen-induced eczema in TLR4 and TRIF deficient mice is mediated by TRIF. Journal of immunology. 2013;191(7):3519-25. doi: 10.4049/jimmunol.1300789.
12. Brown P., Bindukumar Nair, Supriya D. Mahajan, et al. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in key cytokines may modulate food allergy phenotypes. Eur Food Res Technol. 2012 Nov;235(5):971-80. doi: 10.1007/s00217-012-1827-3.
13. Brown SJ, Asai Y, Cordell HJ, Campbell LE, Zhao Y, Liao H, et al. Loss-of-function variants in the filaggrin gene are a significant risk factor for peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:661-7. doi: 10.1016/j.jaci.2011.01.031.
14. Brown SJ, McLean WH. One remarkable molecule: filag-grin. J Invest Dermatol. 2012;132(3 Pt 2):751-62. doi: 10.1038/ jid.2011.393.
15. Bussmann C, Weidinger S, Novak N. Genetics of atopic dermatitis. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2011 Sep;9(9):670-6. doi: 10.1111/j.1610-0387.2011.07656.x.
16. de Lange P, Koper JW, Brinkmann AO, Lamberts SW. Natural variants of the beta isoform of the human glucocorticoid receptor do not alter sensitivity to glucocorticoids. Mol Cell Endocrinol.
1999 Jul 20;153(1-2):163. PMID: 10459864. doi: 10.1016/S0303-7207(99)00072-6.
17. Esparza-Gordillo J, Weidinger S, Folster-Holst R, et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat Genet. 2009;41(5):596-601. doi: 10.1038/ng.347.
18. Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69(1):3-16. doi: 10.1111/all.12270.
19. Galli E, Ciucci A, Cersosimo S, et al. Eczema and food allergy in an Italian pediatric cohort: no association with TLR-2 and TLR-4 polymorphisms. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010 Apr-Jun;23(2):671-5. doi: 10.1177/039463201002300233.
20. Gazibara T, Elbert NJ, den Dekker HT, et al. Associations of maternal and fetal 25-hydroxyvitamin D levels with childhood eczema: The Generation R Study. Pediatr Allergy Immunol 2016;27:283-
9. doi: 10.1111/pai.12530.
21. Greisenegger EK, Zimprich F, Zimprich A, Gleiss A, Kopp T. Association of the chromosome 11q13.5 variant with atopic dermatitis in Austrian patients. Eur J Dermatol. 2013 Apr 1;23(2):142-5. doi: 10.1684/ejd.2013.1955.
22. Heimall J, Spergel JM. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8:189-97. doi: 10.1586/eci.11.100.
23. Ho JE, Chen WY, Chen MH, et al. Common genetic variation at the IL1RL1 locus regulates IL-33/ST2signaling. J Clin Invest. 2013 0ct;123(10):4208-18. doi: 10.1172/JCI67119.
24. Kim YH, Kim KW, Kim MJ, et al. Vitamin D levels in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:580-90. doi: 10.1111/pai.12599.
25. Kormann MS, Ferstl R, Depner M, Klopp N, Spiller S, Illig T, Vogelberg C, et al. Rare TLR2 mutations reduce TLR2 receptor function and can increase atopy risk. Allergy. 2009Apr;64(4):636-42. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01891.x.
26. Kuo IH, Carpenter-Mendini A, Yoshida T, McGirt LY, Iva-nov AI, Barnes KC, et al. Activation of epidermal toll-like receptor 2 enhances tight junction function: implications for atopic dermatitis and skin barrier repair. J Invest Dermatol. 2013;133(4):988-98. doi: 10.1038/jid.2012.437.
27. Kuo IH, Yoshida T, De Benedetto A, Beck LA. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):266-78. doi: 10.1016/j. jaci.2012.12.1563.
28. Kurowski M, Majkowska-Wojciechowska B, Wardzynska A, Kowalski ML. Associations of allergic sensitization and clinical pheno-types with innate immune response genes polymorphisms are modified by house dust mite allergen exposure. Arch Med Sci. 2011;7(6):1029-36. doi: 10.5114/aoms.2011.26616.
29. Lee SA, Hong S, Kim HJ, Lee SH, Yum HY. Correlation between serum vitamin D level and the severity of atopic dermatitis associated with food sensitization. Allergy, Asthma & Immunology Research. 2013;5(4):207-10. doi: 10.4168%2Faair.2013.5.4.207.
30. Lun SW, Wong CK, Ko FW, Hui DS, Lam CW. Expression and functional analysis of toll-like receptors of peripheral blood cells in asthmatic patients: implication for immunopathological mechanism in asthma. J Clin Immunol. 2009 May;29(3):330-42. doi: 10.1007/ s10875-008-9269-1.
31. Mansson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. TLR3 in human eosinophils: functional effects and decreased expression during allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2010;151(2):118-28. doi: 10.1159/000236001.
32. Marenholz, I, Esparza-Gordillo J, Rschendorf F, Bauerfeind A, Strachan DP, Spycher BD, Baurecht H, et al. Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march. Nat Commun. 2015Nov 6;6:8804. doi: 10.1038/ncomms9804.
33. Martino D, Joo JE, Sexton-Oates A, Dang T, Allen K, Saffery R, Prescott S. Epigenome-wide association study reveals longitudinally stable DNA methylation differences in CD4+ T cells from children with IgE-mediatedfood allergy. Epigenetics. 2014 Jul;9(7):998-1006. doi: 10.4161/epi.28945.
34. Miedema KG, Tissing WJ, Te PoeleEM, Kamps WA, Alizadeh BZ, Kerkhof M, de Jongste JC, et al. Polymorphisms in the TLR6gene associated with the inverse association between childhood acute lym-phoblastic leukemia and atopic disease. Leukemia. 2012;26(6):1203-
10. doi: 10.1038/leu.2011.341.
35. Mohiuddin MS, Curran-Everett D, Leung DYM. Vitamin D and food allergy in patients with severe atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013;132(4):1011. doi: 10.1016/j. jaci.2013.06.039.
36. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. GABRIEL Consortium. A large-scale, consortium-based genome-wide association study of asthma. N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1211-21. doi: 10.1056/NEJMoa0906312.
37. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 2007Jul 26;448(7152):470-3. doi: 10.1038/nature06014.
38. M0ller-Larsen S, Nyegaard M, Haagerup A, Vestbo J, Kruse TA, B0rglum AD. Association analysis identifies TLR7 and TLR8 as novel risk genes in asthma and related disorders. Thorax. 2008 Dec;63(12):1064-9. doi: 10.1136/thx.2007.094128.
39. Niebuhr M, Langnickel J, Draing C, Renz H, Kapp A, Wer-fel T. Dysregulation of toll-like receptor-2 (TLR-2)-induced effects in monocytes from patients with atopic dermatitis: impact of the TLR-2 R753Q polymorphism. Allergy. 2008 Jun;63(6):728-34. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01721.x.
40. Ober C, Yao T-C. The Genetics of Asthma and Allergic Disease: A 21st Century Perspective. Immunological reviews. 2011;242(1):10-30. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01029.x.
41. Ono JG, Worgall TS, Worgall S. 17q21 locus and ORMDL3: an increased risk for childhood asthma. Pediatr Res. 2014 Jan;75(1-2):165-70. doi: 101038/pr.2013.186.
42. O'Regan GM, Campbell LE, Cordell HJ, Irvine AD, McLean WH, Brown SJ. Chromosome 11q13.5 variant associated with childhood eczema: an effect supplementary to filaggrin mutations. J Allergy Clin Immunol. 2010 Jan;125(1):170-4.e1-2. doi: 10.1016/j. jaci.2009.10.046.
43. Ortiz RA, Barnes KC. Genetics of Allergic Diseases. Immunology and allergy clinics of North America. 2015;35(1):19-44. doi: 10.1016/j.iac.2014.09.014.
44. Panek M, Pietras T, Antczak A, Gorski P, Kuna P, Szemraj J. The role of functional single nucleotide polymorphisms of the human glucocorticoid receptor gene NR3C1 in Polish patients with bronchial asthma. Molecular Biology Reports. 2012;39(4):4749-57. doi: 10.1007/s11033-011-1267-3.
45. Panek M, Pietras T, Kuprys-Lipinska I, Gorski P, Kuna P, Szemraj J. The analysis of the factors influencing the development of glucocorticoid resistance in the etiopathogenesis of severe bronchial asthma. Postepy Biochem. 2010;56(4):373-82. (In Polish). PMID:21473041.
46. PaternosterL, StandlM, Chen CM, RamasamyA, Bnnelykke K, Duijts L, Ferreira MA, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet. 2011 Dec 25;44(2):187-92. doi: 10.1038/ng.1017.
47. Portelli MA, Hodge E, Sayers I. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association. Clinical and Experimental Allergy. 2015;45(1):21-31. doi: 10.1111/ cea.12327.
48. Raap U, Weißmantel S, Gehring M, Eisenberg AM, Kapp A, Fölster-Holst R. IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2012;23(3):285-8. doi: 10.1111/j.1399-3038.2011.01241.x.
49. Reijmerink NE. A search for missing pieces of the puzzle; the development of asthma and atopy. Innate immunity genes and environment. Groningen; 2009.
50. Reijmerink NE, Bottema RWB, et al. TLR related pathway analysis: novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy. Allergy. 2010 Feb; 65(2):199-207. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02111.x.
51. Savenije OE, Mahachie John JM, Granell R, et al. Association ofIL33-IL-1 receptor—like 1 (IL1RL1) pathway polymorphisms with wheezingphenotypes and asthma in childhood. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014 Jul;134(1):170-7. doi: 10.1016/j. jaci.2013.12.1080.
52. Shi H, Cheng D, Yi L, Huo X, Zhang K, Zhen G. Association between ORMDL3 polymorphism and susceptibility to asthma: a meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015Mar;8(3):3173-83. PMCID: PMC4443040.
53. Schröder PC, Casaca VI, Uli S, et al. PASTURE Study group. IL-33 polymorphisms are associated with increased risk of hay fever and reduced regulatory T cells in a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2016Nov;27(7): 687-95. doi: 10.1111/pai.12597.
54. Machura E, Rusek-Zychma M, Jachimowicz M, Wrzask M, Mazur B, Kasperska-Zajac A. Serum TARC and CTACK concentrations in children with atopic dermatitis, allergic asthma, and urticaria. Pediatric Allergy and Immunology. 2012;23(3):278-84. doi: 10.1111/j.1399-3038.2011.01225.x.
55. Tamari M, Hirota T. Genome-wide association studies of atopic dermatitis. J Dermatol. 2014;41(3):213-20. doi: 10.1111/13468138.12321.
56. Tantisira KG, Lasky-Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1173-83. doi: 10.1056/ NEJMoa0911353.
57. Tulah AS, Holloway JW, Sayers I. Defining the contribution of SNPs identified in asthma GWAS to clinical variables in asthmatic children. BMC Medical Genetics. 2013;14:100. doi: 10.1186/14712350-14-100.
58. Turnbull JL, Adams HN, Gorard DA. Review article: the diagnosis and management of food allergy and food intolerances. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(1):3-25. doi: 10.1111/apt.12984.
59. Vestita M, Filoni A, Congedo M, Foti C, Bonamonte D. Vitamin D and atopic dermatitis in childhood. J Immunol Res. 2015;2015:257879. doi: 10.1155/2015/257879.
60. Wang IJ, Lin TJ, Kuo CF, Lin SL, Lee YL, Chen PC. Filag-grin polymorphism P478S, IgE level, and atopic phenotypes. British Journal of Dermatology. 2011;164(4):791-6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10212.x.
61. Wang SS, Hon KL, Kong A P-S, Pong H N-H, Wong G W-K, Leung TF. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatric Allergy and Immunology. 2014 Feb;25(1):30-5. doi: 10.1111/pai.12167.
62. Warner J. The Early Life Origins of Asthma and Related Allergic Disorders. Archives of Disease in Childhood. 2004;89(2):97-102. PMC. Web. 27 Apr. 2017. PMID:14736614. doi: 10.1136%2Fadc.2002.013029.
63. Weidinger S, O'Sullivan M, Illig T, Baurecht H, Depner M, Rodriguez, E, Ruether A, Klopp N, Vogelberg C, Weiland SK, McLean WH, von Mutius E, Irvine AD, Kabesch M. Filaggrin mutations, atop-ic eczema, hay fever, and asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2008May;121(5):1203-9. doi: 10.1016/j.jaci.2008.02.014.
64. Weidinger S, Willis-Owen SA, Kamatani Y, Baurecht H, Morar N, Liang L, Edser P, Street T, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis. Hum Mol Genet. 2013 Dec 1;22(23):4841-56. doi: 10.1093/hmg/ddt317.
65. Weiss ST, Raby BA, Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009. Curr Opin Genet Dev. 2009 Jun;19(3):279-82. doi: 10.1016/j. gde.2009.05.001.
66. Yang IA, Holgate ST, Holloway JW. Toll-like receptor polymorphisms and allergic disease: interpreting the evidence from genetic studies. Clin Exp Allergy. 2004 Feb;34(2):163-6. PMID:14987291. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01893.x.
67. Yasukochi Y, Nakahara T, Abe T, Kido-Nakahara M, Ko-hda F, Takeuchi S, Hagihara A, Furue M. Reduction of serum TARC levels in atopic dermatitis by topical anti-inflammatory treatments. Asian Pac J Allergy Immunol. 2014 Sep;32(3):240-5. doi: 10.12932/ AP0419.32.3.2014.
68. Zhang Y, Moffatt MF, Cookson WO. Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins. Curr Opin Pulm Med. 2012 Jan;18(1):6-13. doi: 10.1097/MCP.0b013e32834dc532.
69. Zhang G, Khoo SK, Mäkelä MJ, et al. Maternal Genetic Variants of IL4/IL13 Pathway Genes on IgE with "Western or Eastern Environments/Lifestyles". Zhang G, Allergy Asthma Immunol Res. 2014 Jul;6(4):350-6. doi: 10.4168/aair.2014.6.4.350.
70. Ziyab AH, Karmaus W, Yousefi M, Ewart S, Schauberger E, Holloway JW, et al. Interplay of filaggrin loss-of-function variants, allergic sensitization, and eczema in a longitudinal study covering infancy to 18 years of age. PLoS ONE. 2012;7(3):e32721. doi: 10.1371/ journal.pone.0032721.
OTpuMaHO 05.08.2017 ■
Дитятковский В.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Атопический марш в педиатрии: генотип-ассоциированные механизмы Часть 2. Перспективные генотип-ассоциированные механизмы и маркеры болезней атопического марша у детей
Резюме. В обзоре приведены данные исследований за последние 10 лет в популяциях разных стран, касающиеся ассоциации атопических болезней, составляющих атопический марш (атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, бронхиальная астма), и патологических мутаций генов (однонуклео-тидные полиморфизмы, single nucleotid poymorphysms — SNP), кодирующих синтез молекул, которые принимают участие в аллергическом воспалении на коже и слизистых оболочках. В качестве поисковой системы использован PubMed. Представлен анализ исследований генов-кандидатов аллергического воспаления — интерлейкин-1-подобного рецептора-1, сфинголипидного регулятора биосинтеза, гена глюкокортикоидных рецепторов, гена
запрограммированной клеточной смерти 4. Приведены новые маркеры-кандидаты тяжести течения атопических заболеваний, в частности атопического дерматита: витамин D3, тимус и активацией регулированный хемокин TARC/CQ17, кожный Т-аттрактивный хемокин СТАС/ ССЬ27. Предложено проведение исследований вышеуказанных SNP и маркеров аллергического воспаления на украинской педиатрической популяции для разработки персонализированного генотип-ассоциированного подхода к диагностике и лечению атопических болезней у детского населения Украины.
Ключевые слова: атопический марш; атопический дерматит; аллергический риноконъюнктивит, бронхиальная астма; однонуклеотидные полиморфизмы; обзор
V.O. Dytiatkovsky
SE "Dnipropetrovsk Medical Academy of MH of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Atopic march in pediatrics: genotype-associated mechanisms Part 2. Perspective genotype-associated mechanisms and markers of atopic disorders in children
Abstract. The review deals with the data of studies covering last 10 years held in populations of different countries concerning the association of atopic diseases, which compose the atopic march in children (atopic eczema, allergic rhinitis, allergic rhinoconjunctivitis, bronchial asthma) with genes pathologic mutations (single nucleotid polymorphisms — SNP), which encode the molecules participating in allergic inflammation in the skin and mucosae. The review has been made using the PubMed as a search tool. There is analysis of studies provided on the candidate gens for allergic inflammation — interleukin-1-like-receptor-1, sphyngolipid synthesis regulator, glucorti-coid receptor gene, programmed cell death gene 4. There are
also provided the candidate markers for the severity of atopic diseases course, particularly, atopic eczema: vitamin D, thymus and activation regulated chemokine, TARC/CC117 and cutaneous T-cell attracting chemokine, CTAC/CCL27. There has been proposed conducting the studies of provided SNP and allergic inflammation markers on Ukrainian pediatric population for working out the personalized genotype-associated approach for diagnosing and management of atopic diseases in Ukrainian pediatric population.
Keywords: atopic march; atopic dermatitis; allergic rhinoconjunctivitis; bronchial asthma; single nucleotid polymorphisms; review
