CC BY
129
Оригинальная статья
М.С. Тренева, А.Н. Пампура, Т.С. Окунева
ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России
Ш W W
Атопическии дерматит у детей: наличие специфических антител к суперантигенам Staphylococcus aureus и его антибиотикорезистентность
Контактная информация:
Тренева Марина Сергеевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России
Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.: (916) 226-64-63, e-mail: trenevamarina@mail.ru Статья поступила: 27.01.2012 г., принята к печати: 12.05.2012 г.
Актуальность. Наличие атопии создает условия для функционирования Staphylococcus aureus не только в качестве триггера инфекционного процесса, но и в качестве аллергена. Цель работы — оценить частоту выявления специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus кожи детей с атопическим дерматитом (АтД), осложненным вторичным инфицированием кожи, и сопоставить наличие IgE с антибиотикорезистентностью S. aureus. Пациенты и методы. Обследовано 90 детей с АтД, осложненным вторичным инфицированием кожи. Специфические IgE-антитела к энтеротоксинам А и В S. aureus определяли иммунохемилюминесцентным методом (ImmunoCap, Phadia AB, Швеция). Оценивали взаимосвязь наличия IgE к энтеротоксинам S. aureus с его антибиотикорезистентностью (критерий МакНемара, 95% доверительные интервалы относительных частот). Результаты. Специфические IgE к энтеротоксину А обнаружены с частотой 0,29, к энтеротоксину В — 0,36, хотя бы к одному из них — 0,43. Количество детей с наличием специфических IgE и устойчивыми к антибиотикам штаммами S. aureus составляло 1/3 количества детей с отсутствием IgE и чувствительными штаммами S. aureus (р < 0,001). Заключение. У детей с АтД, осложненным вторичной инфекцией, энтеротоксины А и/или В S. aureus обнаруживаются в 25-50% наблюдений. Частота выявления IgE к энтеротоксинам S. aureus одинакова у штаммов с различной антибиотикорезистентностью и составляет 30%. Взаимной опосредованности анти-биотикорезистентности S. aureus и выработки специфических IgE-антител к его энтеротоксинам не выявлено. Ключевые слова: атопический дерматит, дети, Staphylococcus aureus, IgE к энтеротоксину А, IgE к энтеротоксину В, антибиотикорезистентность.
ВВЕДЕНИЕ
Атопический дерматит (АтД) — хроническое аллергическое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся интенсивным зудом, расчесами, экссуда-
тивными и/или лихеноидными высыпаниями, которые являются результатом активации иммуноглобулинов (^) E и Т лимфоцитов, дегрануляции тучных клеток, вовлечения в процесс воспаления кератиноцитов
68
M.S. Treneva, A.N. Pampura, T.S. Okuneva
Federal State Institution «Moscow Research Institute of Pediatrics and Child Surgery» by Ministry of Health and Social Welfare of Russia
Atopic dermatitis in children and antibodies to Stahpylococcus aureus superantigens: a comparison with susceptibility to antibiotics
Background. Staphylococus aureus function in atopic dermatitis (AD) children skin is double-handed: an infectious trigger and an allergen. The aim of the study was to evaluate the frequency of S. aureus enterotoxins the IgE in children with infected AD skin and to compare the IgE levels with antibiotic resistance of S. aureus. Methods: specific IgE to S. aureus enterotoxins A and B (ImmunoCap, Phadia AB, Sweden) were detected in the serum of 90 children infected with AD. The IgE levels were compared with the resistance to antibiotics (McNemar test and 95% confidential intervals of related frequencies). Results: specific IgE > 0,35 kUA/l to S. aureus enterotoxin A were found with a frequency of 0,29; to enteritoxin B — 0,36; to at least one of them — 0,43. The number of children with IgE > 0,35 kUA/l and S. aureus resistant to antibiotics was about 1/3 of the number of children with IgE < 0,35 kUA/l and S. aureus sensitive to antibiotics (p < 0,001). S. aureus in children with IgE > 0,35 kUA/l remained sensitive to oxacillin. Conclusion. In children infected with AD S. aureus enterotoxins A or/and B are revealed in 25-50% of cases. Specific IgE levels to S. aureus enterotoxins are similar in antibiotic resistant and antibiotic sensitive S. aureus skin swabs — about 30%. The IgE level to enterotoxins of S. aureus and its antibiotic resistance don’t seem to be conditioned by each other.
Key words: atopic dermatitis, children, Staphylococcus aureus, IgE to enterotoxin A, IgE to enterotoxin B, antibiotic resistance.
и эозинофилов. Для больных с АтД характерно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Наиболее часто с кожи больных высевают золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) [1]: из очагов острого экссудативного воспаления — в 80-100% случаев, с участков хронической лихенизации — в 85-91% и с клинически непораженной кожи детей при АтД — в 55-75% [2]. Наличие атопии создает условия для активности S. aureus не только в качестве триггера инфекционного процесса, но и в качестве аллергена, к которому вырабатываются антитела в составе IgE [3].
Антигены S. aureus — энтеротоксины А, В, С, D, E и токсин синдрома токсического шока 1 — являются суперантигенами, поскольку вызывают образование IgE путем прямого взаимодействия с TCR-Vb-цепью и молекулами МНС II класса, минуя процесс взаимодействия с антиген-презентирующими клетками, что приводит к поликлональной активации Т лимфоцитов и макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины и модулирующих развитие иммунного ответа при атопическом дерматите. Суперантигены S. aureus снижают чувствительность Т лимфоцитов к иммуно-супрессивному эффекту кортикостероидов, что оказывает отрицательное влияние на эффективность терапии АтД [4].
Половина [5] или даже большинство штаммов [6, 7] S. aureus, колонизирующих на коже детей, страдающих АтД, способны продуцировать суперантигены. При этом не установлено зависимости тяжести атопического дерматита от способности штаммов S. aureus секрети-ровать энтеротоксины и токсин синдрома токсического шока 1 [5]. Различия в тяжести АтД становятся очевидными лишь после начала выработки организмом ребенка специфических IgE к суперантигенам S. aureus [7]. Специфические IgE выявляются у 30-100% детей с АтД [5-7]. Наличие IgE к суперантигенам S. aureus может быть обусловлено использованием антибактериальных препаратов в комплексном лечении АтД, поскольку антибиотик способен уменьшить выработку суперантигенов, даже если его концентрация не подавляет рост S. aureus [8].
Цель исследования — оценить частоту выявления и уровень специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus кожи детей с инфицированным АтД и сопоставить наличие IgE с антибиотикорезистентностью S. aureus.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В отделении аллергологии и клинической иммунологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцраз-вития России с января 2007 г. по апрель 2011 г. обследованы 90 детей с атопическим дерматитом, осложненным выраженным вторичным инфицированием кожи. Возраст детей составил 5,9 ± 4,8 лет (среднее значение и стандартное отклонение по выборке). Клинические проявления АтД соответствовали тяжелой или средней степени тяжести заболевания.
Определение уровней специфических IgE к энтеротоксинам А и В золотистого стафилококка в сыворотке крови проведено у 89 и 87 детей, соответственно,
иммунохемилюминесцентным методом (ImmunoCap, Phadia AB, Швеция) с использованием коммерческих реактивов (лаборатория общей патологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России). Уровень специфических IgE ^ 0,35 киА/l считался положительным.
Посевы с пораженной АтД и инфекционным процессом кожи выполнены в иммунобактериологи-ческой лаборатории ФГБУ «Московский научноисследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России. В процессе роста посеянной микробиологической культуры материал для последующего определения устойчивости к различным антибактериальным препаратам получен у 40 детей. Исследования проводили по стандартным методикам в соответствии с приказом МЗ СССР от 22.04.1985 г. № 55 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений»; приказ действителен по настоящее время. Штаммы подразделяли на устойчивые и чувствительные. Штаммы со средней чувствительностью расценивали как имеющие определенную степень устойчивости и включали их в группу устойчивых.
Иммунобактериологическая лаборатория в период с января 2007 г. по апрель 2010 г. использовала 19 антибактериальных препаратов для определения чувствительности микробной флоры: пенициллин, ампициллин, окасациллин, доксициклин, амоксицил-лина/клавуланат, цефтазидим, цефокситим, цефтри-аксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, линкомицин, эритромицин, кларитро-мицин, рокситромицин, азитромицин, триметоприм, левомицетин. Количество препаратов, используемых лабораторией, изменялось на протяжении указанного времени. Достаточные для статистического анализа данные набраны для 8 из них — ампициллина, окса-циллина, амоксициллина/клавуланата, эритромицина, кларитромицина, цефтриаксона, ципрофлоксацина и триметоприма.
Наличие или отсутствие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus в зависимости от высева устойчивых или чувствительных к антибактериальным препаратам штаммов сопоставляли, оценивая 95% доверительные интервалы (ДИ 95%) относительных частот (q). Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica 8.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Специфические IgE к энтеротоксинам S. aureus у детей с АтД. Специфические IgE к энтеротоксину А золотистого стафилококка были выявлены у 26 из 89 детей (частота 0,29; шансы 2:5); к энтеротоксину В — у 32 из 87 детей (частота 0,36; шансы 3:5); одновременно к обоим энтеротоксинам — у 20 из 88 детей (частота 0,25; шансы 2:5). Отрицательный результат определения специфических IgE к энтеротоксинам А и В получен у 54 из 88 детей (частота 0,61).
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3
Оригинальная статья
Наличие специфических антител хотя бы к одному энтеротоксину определялось у 39 из 90 детей (частота 0,43). Шансы выявить антитела к какому-либо из указанных токсинов по сравнению с шансами, когда уровни обоих токсинов не были определены, составили 4:5.
Полученные результаты, наравне с результатами исследования В. Р. Ворониной с соавт. [5], свидетельствуют, что в Российской Федерации антитела к энтеротоксинам S. aureus обнаруживают у значительно меньшего количества детей с АтД и вторичной инфекцией, чем за рубежом, где IgE к энтеротоксинам S. aureus обнаружены у подавляющего большинства детей [6, 7]. По нашему мнению, различия могут быть обусловлены терапевтической тактикой. За рубежом определяющими при выборе терапии являются результаты двойных слепых плацебокон-тролируемых исследований, показавших одинаковую клиническую эффективность противовоспалительной терапии при АтД и сочетания противовоспалительных средств с антибактериальным препаратом [8, 9], из-за чего назначение последних при АтД не считают обоснованным. Вместе с тем воздействие антибиотика in vitro уменьшает выработку суперантигенов, даже если его концентрация не подавляет рост S. aureus [10]. Таким образом, можно предполагать, что сложившаяся в России практика назначения комплекс-
ной терапии инфицированного АтД с использованием антибактериальных препаратов в составе наружных средств могла оказать влияние на снижение частоты выработки IgE к энтеротоксинам S. aureus у детей с бактериальным инфицированием АтД.
Наличие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus и его способность быть устойчивым к антибактериальным препаратам сопоставлены у 40 детей, для которых получены антибиотикограммы. С позиций клинической практики наиболее трудными для терапии являются дети с АтД при наличии на их коже устойчивых штаммов S. aureus и одновременной сенсибилизации к его энтеротоксинам. Количество таких детей не превышало 1:3 по отношению к отвечающим на стандартную терапию детям, у которых S. aureus кожи был чувствительным к антибиотикам и сенсибилизация к энтеротоксинам отсутствовала (тест МакНемара; р < 0,001).
Частоты выявления специфических IgE к энтеротоксинам А и/или В S. aureus у штаммов с различной антибиотикорезистентностью представлена в табл. 1. Взаимной опосредованности антибиотикорезистентно-сти S. aureus с выработкой специфических IgE к его энтеротоксинам не выявлено.
Антибиотикорезистентность S. aureus при различной его токсигенности приведена в табл. 2. Наличие
Таблица 1. Высев различных форм S. aureus с кожи детей, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от количества специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus
Энтеротоксин S. aureus Относительные частоты (с 95% доверительными интервалами) высева S. aureus с кожи детей при наличии (> 0,35 kUA/l) и отсутствии (< 0,35 kUA/l) в сыворотке крови специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus
Устойчивые формы S. aureus Чувствительные формы S. aureus
А 0,32 (0,24-0,40) и 0,68 (0,60-0,76) 0,33 (0,26-0,40) и 0,67 (0,60-0,74)
В 0,33 (0,25-0,41) и 0,67 (0,59-0,75) 0,37 (0,30-0,44) и 0,63 (0,56-0,70)
А и В 0,29 (0,20-0,37) и 0,71 (0,63-0,80) 0,31 (0,24-0,39) и 0,69 (0,61-0,76)
Таблица 2. Антибиотикорезистентность S. aureus с кожи детей, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от количества специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus в сыворотке крови
Антибиотик Относительные частоты (с 95% доверительными интервалами) высева устойчивых и чувствительных форм S. aureus с кожи детей
Наличие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus (> 0,35 kUA/l) Отсутствие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus (< 0,35 kUA/l)
Ампициллин 0,81 (0,62...*) и 0,19 (*...0,38) 0,76 (0,58...0,94) и 0,24 (0,06...0,42)
Оксациллин 0,08 (*...0,24) и 0,92 (0,76...*) 0,29 (0,08-0,51) и 0,71 (0,49-0,92)
Амоксициллин/ клавуланат 0,25 (0,04-0,46) и 0,75 (0,54-0,96) 0,81 (0,62.*) и 0,19 (*...0,38) 0,19 (*.0,38) и 0,81 (0,62-1,00) 0,83 (0,67-0,98) и 0,17 (0,02-0,33)
Эритромицин 0,47 (0,21-0,72) и 0,53 (0,28...0,79) 0,42 (0,20-0,64) и 0,58 (0,36-0,80)
Кларитромицин 0,19 (*...0,38) и 0,81 (0,62.*) 0,15 (*...0,31) и 0,85 (0,61.*)
Ципрофлоксацин 0,36 (0,11-0,61) и 0,64 (0,39-0,89) 0,39 (0,19-0,59) и 0,61 (0,41-0,81)
Цефтриаксон 0,14 (*...0,33) и 0,86 (0,67.*) 0,20 (0,02-0,38) и 0,80 (0,62-0,98)
Примечание. * — отсутствие возможности определить границу 95% доверительного интервала.
специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus ассоциировано с сохранением чувствительности к оксациллину, цефтриаксону, ципрофлоксацину, триметоприму, амок-сициллину/клавуланату (р < 0,05). По результатам ранее проведенных исследований чувствительность к первым трем антибиотикам сохраняется с 2002-2004 гг. [11]. Таким образом, даже при наличии специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus оксациллин остается эффективным препаратом для воздействия на этот микроорганизм при АтД у детей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У детей с инфицированным АтД специфические IgE к энтеротоксину А золотистого стафилококка обнаруживаются в 29% случаев, к энтеротоксину В — в 36%, к обоим энтеротоксинам одновременно — в 25%, хотя бы к одному энтеротоксину — в 43%
случаев. Отрицательный результат определения специфических IgE к энтеротоксинам А и В получен у 61% детей.
Число детей, резистентных к стандартной терапии АтД, составляет 1:3 по сравнению с детьми, отвечающими на стандартную терапию, из-за наличия на их коже устойчивых штаммов S. aureus и одновременной сенсибилизации к его энтеротоксинам.
Специфические IgE к энтеротоксинам S. aureus у больных АтД могут вырабатываться как при наличии на их коже устойчивых к антибиотикам форм S. aureus, так и при наличии чувствительных к антибиотикам форм этого микроорганизма. Выявление специфических IgE к энтеротоксинам не зависит от антибиотикорезистент-ности S. aureus.
Токсикогенные штаммы сохраняют чувствительность к антибиотикам, в том числе к оксациллину.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Leuden J. J., Marples R. R., Kligman A. M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 1974; 90: 525-530.
2. Hauser C., Prins C., Lacour M. The role of infection agents in atopic dermatitis. In: Leung D. Y. M., ed. Atopic dermatitis: from pathogenesis to treatment. Ney York: Chapman & Hall. 1996: 67-112.
3. Елисютина О. Г., Феденко Е. С. Роль Staphylococcus aureus в патогенезе атопического дерматита. Российский аллергологический журнал. 2004; 1: 17-22.
4. Hauk P. J., Leung D. Y. Takrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis? J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 391-392.
5. Воронина В. Р, Феденко Е. С., Пампура А. Н. Влияние колонизации кожи стафилококком и выделяемых им суперантигенов на течение атопического дерматита у детей. Российский аллергологический журнал. 2004; 3: 36-42.
6. Bunikowski R., Mielke M., Skarabis H. et al. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 103: 119-124.
7. Nomura I., Tanaka K., Tomita H. et al. Evaluation of the staphylococcal exotoxins and their specific IgE in childhood atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 441-446.
8. Gong J. Q., Line L., Line T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 2006; 155 (4): 680-687.
9. Schuttelaar M. L., Coenraads P. J. A randomized, doubleblind study to assess the efficacy of addition of tetracycline to triamcinolone acetonide in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J. Eu.r Acad. Dermatol. Venereol. 2008; 22 (9): 1076-1082.
10. Herbert S., Barry P., Novick R. P Subinhibitory clindamycin differencially inhibits transcription of exoprotein genes in Staphylococcus aureus. Infect. Immun. 2001; 69: 2996-3003.
11. Тренева М. С., Пампура А. Н., Феденко Е. С. и др. Атопический дерматит у детей: антибиотикорезистентность золотистого стафилококка в 2002-2004 и 2007-2009 годах. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011; 6: 98-101.
Информация для педиатров
В Научном центре здоровья детей РАМН открылось новое отделение восстановительного лечения детей с болезнями ЛОР-органов и челюстно-лицевой области. Отделение работает по типу стационара дневного пребывания. Амбулаторный прием ведут оториноларингологи, сурдологи, сурдопедагог, невролог, челюстно-лицевой хирург и генетик. Отделение оснащено современным диагностическим оборудованием, которое позволяет проводить диагностику состояния слуха у детей, начиная с первых дней жизни. Уникальная кабина с повышенной звукоизоляцией, построенная по современным технологиям, обеспечивает условия тестирования слуха по мировым стандартам. В отделении проводится диагностика слуха и реабилитация детей с нарушениями слуха, аномалиями развития и дефектами околоушной и челюстно-лицевой области, обследование и лечение детей с задержкой развития речи, острыми и хроническими болезнями ЛОР-органов.
Телефон отделения: (499) 134-08-41;
регистратура: (495) 967-14-20
Подробная информация на сайте http://www.kdcenter.ru
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3
