CC BY
475
№ 1 • 2014
АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИКИ: БОЛЬШЕ СХОДСТВ ИЛИ РАЗЛИЧИЙ? ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ (ЧАСТЬ 1|
Среди атипичных антипсихотиков в мире наибольшее распространение получили 12 — прототипический атипик клозапин, арипипразол, амисуль-прид, азенапин, зипрасидон, илоперидон, кветиапин, лурасидон, оланзапин, палиперидон, рисперидон и сертиндол. Клинические исследования на современном этапе не позволяют выявить отличительные особенности спектра психотропной активности каждого конкретного антипсихотика. Тем не менее в клинике мы часто можем наблюдать индивидуальную предпочтительную эффективность определенного препарата у конкретного пациента. В данном теоретическом исследовании предпринята попытка установить возможное значение фармакологических мишеней атипичных антипсихотиков в свете имеющихся данных о патогенезе шизофрении.
Ключевые слова: атипичные антипсихотики, у-осцилляция, NMDA, D1, D2L, D2S, 5-НТ2, 5-НТ6, 5-НТ7, а2-рецептор, профиль аффинности, внутренняя эффективность, функциональная селективность, GPCR, [35Б^ТРуБ, в-аррестин, ERK.
До сих пор качество ремиссий при шизофрении остается одной из наиболее актуальных проблем психиатрии. В данной связи одной из главных задач является компенсация когнитивного дефицита, негативной симптоматики и остаточных симптомов психотических и непсихотичесских регистров. Качество жизни и стойкость ремиссий определяют приверженность терапии и обеспечивают клинический плацдарм для компенсации вторичной негативной симптоматики и социальной реинтеграции пациентов.
Несмотря на то что на современном этапе развития психофармакологии остается еще много вопросов в понимании механизма терапевтического действия атипичных антипсихотических препаратов (ААП), накоплен достаточный теоретический опыт, позволяющий предположить потенциально возможные взаимосвязи.
Современная концепция патогенеза шизофрении предполагает тесное взаимодействие четырех нейромедиаторных систем — дофаминовой, серо-тониновой, глутаматной и ГАМК. Доминирующей в настоящее время является глутаматная теория патогенеза шизофрении. Возникновение глутаматной теории связано с применением в анестезиологии
Ф.Ш. Шагиахметов ФГБУ «Национальный научный центр наркологии»
фенциклидина — неконкурентного антагониста глутаматных NMDA-рецепторов. Было замечено, что после выхода из фенциклидинового наркоза у некоторых психически здоровых лиц возникали протрагированные шизофреноподобные психотические расстройства, клинически мало отличимые от шизофренических психозов [103, 118, 232]. Так же, как и другие неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов, фенциклидин провоцирует приступы у больных шизофренией. Модели других интоксикационных психозов (LSD, амфетамины) достаточно сильно отличались от клинической картины шизофрении и не воспроизводили большинства наблюдаемых нарушений, например специфического когнитивного дефицита.
В отличие от других психотомиметиков, провоцирующих характерные «стандартные» симптомы, кетамин (неконкурентный NMDA-антагонист) обычно дает индивидуальный специфический эффект. Психостимуляторы амфетаминового ряда по механизму своего действия являются непрямыми агонистами дофамина и стимулируют его синаптическое высвобождение, но амфетаминовая модель отражает лишь некоторые продуктивные психотические симптомы, тогда как NMDA-антагонисты представляют удачную модель всего спектра нарушений, наблюдаемых при шизофрении.
Одним из механизмов развития когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении, считается нарушение у-осцилляции пирамидных нейронов коры головного мозга вследствие снижения активности определенного подтипа кортикальных ГАМК-ергических нейронов с высокой частотой спайковой активности — так называемых парвальбумин положительных (PV+) клеток, отвечающих за синхронизацию ритма в популяциях пирамидных нейронов. Аксоны этих клеток иннервируют перисоматическую зону пирамидных нейронов. Синхронизация нейрональной активности в у-частотном диапазоне (30-80 Гц) имеет критическое значение для нормального обмена информацией между различными отделами коры и функционирования рабочей памяти. Гипофункция ГАМК-нейронов при шизофрении, по-видимому, связана с нарушением эффективности кортикальной NMDA-опосредованной нейротрансмиссии [21, 70, 201, 251].
PV-клетки играют центральную роль в генерации у-осцилляций в большинстве отделов коры
головного мозга [10]. Показано, что осцилляции у-диапазона в префронтальной коре возникают при активации рабочей памяти [8, 79, 230, 231], причем амплитуда колебаний возрастает пропорционально с увеличением информационной нагрузки [96]. Действительно, пациенты с шизофренией обнару-живавют сниженную у-активность лобных долей при выполнении когнитивных тестовых заданий [31]. Аналогичным образом у таких пациентов также обнаруживаются нарушения у-осцилляций в проекции затылочных и височных долей при исследовании процессинга визуальной и аудиальной информации [218, 248]. Некоторые исследования предполагают связь нарушений у-осцилляции при шизофрении не только с когнитивными нарушениями, но и с некоторыми продуктивными психотическими симптомами, например Spencer et al. [219] выявили положительную корреляцию между выраженностью галлюцинаторных переживаний и нарушением у-активности в слуховой коре.
Стимуляция NMDA-рецепторов в коре приводит к активации PV-клеток и ритмическому (30-80 Гц) высвобождению ГАМК, вызывающему возникновение постсинаптических ингибиторных (тормозных) потенциалов на поверхности глутаматергических пирамидных нейронов коры. Фазическое синаптическое ингибирование, осуществляемое ГАМК-нейронами, является ключевым в процессе генерации синхронизированных сетевых осцилляций [70, 71]. Блокада NMDA-рецепторов затормаживает и нарушает синхронный паттерн активности тормозных нейронов и, как следствие, растормаживает и десинхронизирует работу пирамидных нейронов [82, 93, 117, 166]. Тормозные ГАМКергические PV+ нейроны, расположенные в коре и гиппокампе, в наибольшей степени подвержены влиянию NMDA-антагонистов [75, 99]. Если семейство D2-подобных дофаминовых рецепторов (D2, D3, и D4) связывают с развитием острой продуктивной психотической симптоматики, то негативные и когнитивные расстройства возникают вследствие снижения D1 опосредованной нейротрансмиссии в префронтальной коре, где D1-рецепторы располагаются главным образом на поверхности PV+ нейронов [3, 64, 68, 184]. D1-подобные рецепторы, в отличие от D2-подобных рецепторов, вызывают деполяризацию (активацию) экспрессирующих их нейронов [11]. Стимулируя D1-рецепторы, дофамин активирует ГАМКергические нейроны, повышая их способность генерировать ингибиторные (гиперполяризующие) постсинаптические потенциалы на поверхности пирамидных нейронов и вовлекать все большее их количество в синхронную импульсацию в у-диапазоне (рис. 1). Такая синхронная импуль-сация группы пирамидных нейронов создает на поверхности коры локальные полевые потенциалы, называемые j-осцилляциями [102].
NMDA-опосредуемая нейротрансмиссия в префронтальной коре контролируется и D2-рецеп-торами, также расположенными на PV-клетках. Поскольку стимуляция D2-рецепторов тормозит
Рис. 1. Механизм синхронизации нейрональной активности в корковых сетях, осуществляемой ГАМК нейронами [71]
экспрессирующие их клетки, D2-антагонисты частично восстанавливают активность PV-клеток [70]. Показано, что под действием NMDA-антагонистов увеличивается частота разрядов пирамидных нейронов префронтальной коры, часть из которых следует в дорсальное ядро шва (Dorsal Raphe Nucleus; DRN), к телам серотонинергических нейронов, имеющих распространенные корковые проекции. Активация этих нейронов приводит к повышению кортикального уровня серотонина [110, 130]. Лишь 5 % пирамидных нейронов V слоя медиальной префронтальной коры имеет проекции в DRN [61], но именно их активность не снижается под действием антагонистов D2-рецепторов, поскольку субпопуляция PV-клеток, контролирующих их активность, не экспрессирует D2-рецепторы. Активность этих PV-клеток повышается исключительно под действием дофамина на D1-рецепторы [69, 71, 129]. Предварительное введение клозапина и оланзапина, но не галоперидола подавляет повышенное высвобождение 5-НТ в префронтальную кору, вызванное РСР и кетамином [5].
№ 1 • 2014
№ 1 • 2014
В префронтальной коре 5-НТ2А-рецепторы расположены на тех же пирамидных клетках, что и а1-адренорецепторы, включая и те нейроны, которые проецируются в DRN. Эффекты воздействия а1-адреноблокаторов схожи с эффектами воздействия антагонистов 5-НТ2А-рецепторов, поскольку оба рецептора запускают общие внутриклеточные метаболические пути передачи сигнала (фосфолипазу С) и опосредуют активирующее действие норадре-налина и серотонина на пирамидные клетки [129]. Преклинические данные говорят о том, что блокада а1-адренорецепторов потенцирует антипсихотическое действие D2-антагонистов [253].
Критическое значение мультирецепторности фармакологического профиля новых антипсихотических препаратов косвенно подтверждается и тем фактом, что в исследовании на здоровых добровольцах показано, что галоперидол не блокирует психотомиметического действия кетамина [121], тогда как клозапин блокирует его даже при введении кетамина больным шизофренией [134]. Введение кетамина нелеченым пациентам, страдающим шизофренией, дополнительно ухудшает у них когнитивные функции и память [135]. Введение ке-тамина также вызывает специфические нарушения памяти у здоровых добровольцев [174].
Большое значение в компенсации всего спектра психических нарушений при шизофрении сейчас придается различным подтипам серотониновых и адренергических рецепторов [37, 50, 189]. Помимо многочисленных данных, непосредственно демонстрирующих нейрональные механизмы и клиническое значение конкретных рецепторов, с клинической точки зрения полезно обратить внимание на такой нередкий побочный эффект СИОЗС, описанный в основном в зарубежной литературе, как СИОЗС индуцированное безразличие (SSRI-induced indifference) [204] или СИОЗС индуцированный син-ром апатии (SSRI-induced apathy syndrome) [9, 122]. Reinblatt и Riddle [198] определяют апатию как сниженную мотивацию, которая не вызвана снижением уровня сознания, медикаментозной седацией или депрессией. Определяя клинические проявления эмоциональной индифферентности, вызванной применением СИОЗС, Opbroek [185] описывает снижение эмоциональной отзывчивости, Price [196, 197] — эмоциональное отупение, снижение эмоциональной чувствительности и ощущение эмоциональной анестезии. Также авторы описывают общую редукцию интенсивности всех эмоциональных переживаний — как негативных, так и позитивных — чувство эмоциональной отстраненности, снижение чувствительности в межличностных контактах и аффективное уплощение. Истинная распространенность данного феномена неизвестна, так как до сих пор не проводилось серьезных эпидемиологических исследований. Согласно исследованию Bolling и Kohlenberg [15], посвященному нежелательным побочным реакциям со стороны психики при применении СИОЗС, из 161 пациента, получавшего СИОЗС, приблизитель-
но 20 % сообщали о развившейся на фоне приема препарата апатии, 24 % — о снижении креативности (творческих способностей), 20 % — о неспособности плакать, 17 % — о снижении концентрации внимания, 16 % — о потере целеустремленности, 14 % — о дефиците эмпатии, 13 % — о нарушениях памяти и 7 % — о неспособности испытывать гнев в ситуациях, когда это было необходимым. В перекрестном исследовании Fava et al. из 117 пациентов, находившихся в течение 3 месяцев на терапии антидепрессантами по поводу депрессии, у 32,5 % наблюдалась апатия, из них у 7,7 % — умеренной и тяжелой степени, и около 40 % сообщали о потере мотивации, из них 12 % умеренной и тяжелой степени. В исследовании Reinblatt и Riddle [198] из 43 педиатрических пациентов, страдающих тревожными расстройствами, получавших флувоксамин, у 5 % развилась апатия.
Проявления негативной эмоциональности вследствие приема СИОЗС связывают с угнетением серотонином стволовых дофаминергических и норадренергических структур, проецирующихся в префронтальную кору, и возникновением избытка кортикального серотонина [9, 47, 92, 265].
Клинические характеристики синдрома СИОЗС-индуцированного безразличия включают [204]:
• поведенческий аспект—снижение мотивации;
• эмоциональный аспект—притупление эмоций;
• часто отсроченное начало;
• с увеличением дозы СИОЗС вероятность возникновения и выраженность синдрома возрастают;
• симптомы полностью разрешаются после снижения дозы или отмены СИОЗС.
Проявления данного синдрома обычно недооцениваются, особенно у детей и подростков. Имеется прямая зависимость выраженности симптоматики от дозы антидепрессанта, но симптомы не всегда появляются непосредственно после начала приема СИОЗС. Состояние полностью разрешается после отмены препарата [115, 186, 205].
Тела дофаминергических нейронов в головном мозге получают обильную серотнинергическую иннервацию нейронами ядер шва ствола мозга. Воздействие серотонина на клетки мишени определяется подтипом экспрессируемых рецепторов, но воздействие на дофаминергические нейроны в основном ингибиторное. Это особенно выражено в вентральной области покрышки (Ventral Tegmental Area; VTA), где основное влияние серотонина опосредуется локальными ГАМК-эргическими интернейронами и проекциями глутаматергических нейронов префронтальной коры [63]. Селективное повреждение серотониновых нейронов 5,7-диги-дрокситриптамином повышает частоту спонтанных разрядов нейронов VTA на 36 %, что свидетельствует о фоновом ингибиторном влиянии нейронов DRN на дофаминовые нейроны VTA [77].
СИОЗС эффективны при депрессии, поскольку они повышают уровень серотонинергической нейротрансмиссии. Тем не менее ввиду того, что
серотонин играет роль физиологического антагониста дофамина в системе DRN — VTA, усиление серотонинергической нейротрансмиссии приводит к снижению активности дофаминергических нейронов мезокортикальной и мезолимбической систем. Поскольку эта система играет важную роль в формировании удовольствия, мотивации и побуждений, снижение ее активности может иметь отношение к случаям недостаточной эффективности СИОЗС у некоторых пациентов. Такая индуцированная хроническим введением СИОЗС супрессия активности дофаминовых нейронов VTA ослабляется введением антагониста 5-НТ2С-рецепторов SB 242084. Введение СИОЗС повышает уровень внеклеточного серотонина, что приводит к активации отрицательной обратной связи—соматодендритных 5-НТ1А-ауторецепторов, расположенных на телах серотониновых нейронов DRN, и снижает их активность. Активация 5-НТ2А-рецепторов подавляет активность норадренергических нейронов голубого пятна (Locus Coeruleus; LC), расположенного на дне IV желудочка в продолговатом мозге, осуществляющих восходящую норадренергическую иннервацию коры головного мозга. Со временем (приблизительно 14 дней) соматодендритные 5-НТ1А-ауторецепторы DRN, в отличие от 5-НТ2А/С-рецепторов VTA и LC, подвергаются десенситизации (теряют чувствительность), и активность серотониновых нейронов восстанавливается, но активность нейронов LC и VTA остается сниженной на протяжении всего периода введения СИОЗС [26]. Поскольку в отличие от 5-НТ-рецепторов 5-НТ^^-рецепторы оказывают возбуждающее действие на экспрессирующие их клетки, они расположены преимущественно на ГАМКэргических тормозных интернейронах, которые опосредуют действие серотонина в VTA и LC [16, 47].
Нейробиологические исследования и создание новых психотропных лекарственных средств неотъемлемо связано с применением животных моделей психических расстройств. Одной из наиболее валидных и общепризнанных нейробиологических моделей шизофрении является модель с введением психотомиметических средств, механизм действия которых связан с селективным неконкурентным антагонизмом в отношении глутаматных NMDA-рецепторов. К этим так называемым шизомиме-тикам относятся фенциклидин (PCP), кетамин, дизоцилпин (MK-801) и др. Эффекты, оказываемые ими на локомоторную активность и распознавание новых объектов у грызунов, — наиболее популярные модели психотических симптомов и когнитивных нарушений при шизофрении соответственно. Среди всех психотомиметиков антагонисты NMDA вызывают наиболее широкий спектр соответствующих психических нарушений, включая нарушения исполнительских функций, внимания, скорости процессинга информации, рабочей памяти и социальных взаимодействий [106, 167]. Гиперло-комоция, индуцируемая антагонистами NMDA у животных, считается эффективной моделью позитивных симптомов шизофрении, в то время как
дефицит рабочей и долговременной памяти, расстройства внимания и социальных функций после острого или хронического введения этих средств представляют высокорепрезентативную модель когнитивных нарушений при шизофрении [2, 17, 72, 150, 171, 200, 216, 220, 267]. Селективные антагонисты D2-рецепторов, например галоперидол, наиболее эффективно подавляют гиперлокомоцию, вызванную психостимуляторами (например, амфетамином), но не NMDA-антагонистами, которые вызывают гиперлокомоцию у животных даже после истощения запасов катехоламинов [23, 226а]. То, что уровень мезолимбического дофамина не имеет решающего значения в развитии психотической симптоматики, подтверждается также тем фактом, что уничтожение популяции дофаминергических нейронов путем локального введения нейротоксина 6-гидроксидофамина ослабляет, но не предотвращает гиперлокомоцию, вызванную РСР [221]. Тест распознавания новых объектов у животных (Novel Object Recognition; NOR) считается возможным аналогом декларативной памяти у людей [33, 262, 263, 267]. Декларативная память — один из когнитивных доменов, чаще всего нарушенных у пациентов, страдающих шизофренией [206], — особенно чувствительна к прокогнитивному воздействию ААП [157]. Показано, что атипичные, но не типичные антипсихотики компенсируют дефицит NOR вызванный NMDA-антагонистами [72, 81, 83, 149, 171, 216].
НЕКОТОРЫЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ МИШЕНИ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ D1 дофаминовые рецепторы
D1-подтип дофаминовых рецепторов является превалирующим в префронтальной коре (Prefrontal cortex; PFC). Как уже было сказано, D1-рецепторы играют ключевую роль в процессах когнитивного функционирования [25, 67]. Обнаружено, что снижение экспрессии D1-рецепторов в PFC, наблюдаемое у нелеченых пациентов, страдающих шизофренией, коррелирует с тяжестью когнитивных расстройств и выраженностью негативной симптоматики [116, 184]. Кроме того, показано, что потенцирующее влияние клозапина на NMDA опосредуемую нейротрансмиссию в медиальной PFC опосредуется D1-рецепторами [29, 181], а субхроническое введение PCP вызывает снижение плотности D1-рецепторов в PFC [32].
Стимуляция D1-рецепторов PFC усиливает пост-синаптическую NMDA-проводимость и активацию пирамидных нейронов V слоя коры головного мозга. Однако зависимость «доза-ответ» не является линейной и носит характер перевернутой U-образной кривой. Таким образом, слишком высокий уровень D1-активации, равно как и слишком низкий, нарушает NMDA-опосредуемую активацию пирамидных нейронов [67]. Так, значительные нарушения рабочей памяти у пожилых обезьян улучшаются под
№ 1 • 2014
№ 1 • 2014
воздействием низких доз селективного D1-агониста SKF81297, тогда как высокие дозы этого соединения ухудшают исполнительские функции [20]. В недавних исследованиях ТакаЬаБЫ et а1. [229], определяя интенсивность D1- и D2-опосредуемой нейротрансмиссии в префронтальной коре у здоровых добровольцев методом позитронно-эмиссион-ной томографии (ПЭТ), показали, что когнитивная эффективность при выполнении Висконсинского теста сортировки карточек также имеет характер инвертированной и-образной кривой и зависит от доступности D1-рецепторов. Кроме того, неоднократно показано, что селективные D1-антагонисты вызывают когнитивный дефицит у здоровых животных и препятствуют развитию прокогнитивного действия ААП в животных моделях когнитивных нарушений при шизофрении. Эти данные позволяют предположить, что агонисты D1-рецепторов могут иметь потенциальную клиническую ценность в компенсации некоторых видов когнитивного дефицита при шизофрении [94].
Серотониновые рецепторы
Среди прочих серотониновые рецепторы, пожалуй, в наибольшей степени определяют «ати-пичность» ААП. Атипичные антипсихотики имеют значительно большее сродство к тем или иным подтипам рецепторов серотонина, чем к D2-рецепторам. Индивидуальность мультирецепторного профиля каждого антипсихотика, определяющая его клиническую уникальность, уже не позволяет сравнивать фармакологическую активность препаратов, опираясь лишь на один параметр — аффинность к D2-рецепторам, на практике измеряемую в амина-
зиновых эквивалентах. Серотониновые рецепторы представляют один из наиболее филогенетически древних и разнообразных видов рецепторов. На сегодняшний день обнаружено 7 типов 5-HT-рецепторов, состоящих из 14 подтипов. Некоторые подтипы, являясь предметом экстенсивной пост-трансляционной модификации мРНК — продукта транскрипции единого гена,- подразделяются на изоформы [26, 27].
5-HT1a серотониновые рецепторы
Наибольшая плотность экспрессии 5-HT -рецепторов обнаружена в префронтальной коре, где они вовлечены в процессы модуляции памяти и внимания. Нейроны префронтальной коры проецируются во многие подкорковые ядра, включая моноаминергические, и осуществляют нисходящий контроль их активности (рис. 2). Важно заметить, что пирамидные нейроны, проецирующиеся в VTA, контролируют активность мезокортикальных дофаминовых нейронов, но не мезолимбических. Таким образом, активация 5-HT1A-рецепторов в префрон-тальной коре ведет к дистальной активации мезо-кортикального пути и увеличению высвобождения дофамина в PFC. Как и в случае с D1-рецепторами, дозозависимая модуляция активности пирамидных нейронов селективными агонистами 5-HT1A-рецепторов носит инвертированный U-образный характер [26]. Активация 5-Н^-рецепторов вызывает гиперполяризацию мембраны экспрессирующих их клеток. Около 80 % пирамидных нейронов, экспрессирующих 5-HT1A-рецепторы, также экспрессирует 5-HT2A-рецепторы, что, по-видимому, отражает функциональный антагонизм 5-HT - и
Рис. 2. Нейрональные контуры моноаминергической регуляции когнитивных функций
[по 47, 56, 63, 64, 203, с изм.]
5-ЭТ^-рецепторов в коре головного мозга [27]. Таким образом, в функциональном плане агонизм в отношении 5-НТ1А-рецепторов вызывает те же эффекты, что и антагонизм в отношении 5-НТ2А-рецепторов [154, 159]. Синергизм 5-НТ1А-агонизма и 5-НТ2А-антагонизма в отношении гиперполяризации мембраны пирамидных нейронов коры и гиппокампа, по-видимому, повышает терапевтическую эффективность ААП при шизофрении [154]. Субхроническое введение РСР, по некоторым данным, повышает 5-НТ1А-связывающую способность в зоне медиальной и дорсолатеральной PFC и уменьшает плотность D1-рецепторов без каких-либо изменений в экспрессии 5-НТ2а- и D2-рецепторов. Эти данные говорят о том, что субхроническое введение РСР, в противоположность острому (см. ниже), может нарушать высвобождение серотонина, что приводит к компенсаторному повышению экспрессии постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов и объясняет прокогнитивную и антипсихотическую эффективность 5-НТ1А-агонистов в животных моделях [32]. Некоторые ААП, например азенапин, арипипразол, клозапин, кветиапин, зипрасидон и лурасидон, являются эффективными частичными агонистами 5-НТ1А-рецепторов. В таблице приведены параметры внутренней активности (см. ниже) некоторых ААП в отношении 5-НТ1А-рецепторов. В животных моделях антагонисты 5-HT1A-рецепторов снижают способность атипичных антипсихотиков повышать кортикальный уровень катехоламинов и компенсировать дефицит NOR и гиперлокомоцию, вызванную антагонистами NMDA [7, 98, 99].
Посмертные исследования выявили повышение плотности 5-HT1A-рецепторов в лобной и височной коре у пациентов, страдающих шизофренией, что, очевидно, является компенсаторным механизмом в ответ на снижение кортикального уровня серотонина [18, 19, 78, 84, 215, 226]. Данные, полученные с помощью ПЭТ, также подтверждают повышение плотности 5-HT1A-рецепторов в коре при шизофрении [111, 241].
Не вызывает сомнения, что усиление кортикальной 5-ЭТ^-опосредуемой нейротрансмиссии может иметь большое значение в компенсации когнитивных нарушений при шизофрении. Так, частичные агонисты 5-ЭТ^-рецепторов тандоспирон и буспирон улучшают некоторые когнитивные домены у пациентов, страдающих шизофренией [66, 224, 225]. Важно заметить, что эффект буспирона менее выражен, чем эффект тандоспирона. Разница между ними состоит в «выраженности агонизма» — степени внутренней активности или эффективности (maximal agonist efficacy), Emax, измеряемой в процентах по отношению к аналогичному параметру эндогенного лиганда — серотонина, чья внутренняя активность условно принимается за 100 %. Тандоспирон — почти полный агонист (Emax = 86 %) [175, 233] 5-HT1A-рецепторов и значительно превосходит в этом плане буспирон (Emax = 46,5 %) [270].
Агонисты 5-НТ1А-рецепторов также уменьшают ЭПС у пациентов, получающих терапию типичными нейролептиками [66]. Кроме того, показано, что
агонизм в отношении 5-НТ1А-рецепторов снижает потребление пищи, уровень глюкозы в крови [48], улучшает сексуальные функции [80], снижает агрессию и импульсивность [14, 261] и повышает коммуникабельность [245].
Horiguchi et Meltzer [94] в качестве нового подхода к терапии когнитивных нарушений при шизофрении предлагают добавлять к атипичному антипсихотику тандоспирон или другой эффективный агонист 5-НТ1А-рецепторов.
Таблица. Внутренняя эффективность (Emax) некоторых ААП в отношении 5-НТ1д-рецепторов
АПП Эффективность (Emax), %
ZIP [136] 79
ARI [136] 68
QUE [176] 60
CLO [176] 53
LUR [101] 33
OLA [176] 24
RIS [176] 9
5-НТ2 серотониновые рецепторы
Высокопотентные селективные обратные агонисты 5-НТ2А/с-рецепторов пимавансерин, М100907, S46349B и другие эффективно подавляют вызванную РСР гиперлокомоцию [160]. Точно так же было показано, что атипичные антипсихотики и обратные агонисты 5-НТ2А-рецепторов подавляют гиперлокомоцию, вызванную введением МК-801 и кетамина [100, 142]. Также было показано, что острое введение МК-801 повышает уровень серотонина в гиппокампе, стриатуме, фронтальной и пириформной коре [131, 259]. Таким образом, способность NMDA-антагонистов вызывать гипер-локомоцию в значительной степени опосредуется 5-НТ2А-рецепторами [143, 147, 160]. Также было показано, что М100907 значительно эффективнее подавляет гиперлокомоцию, вызванную МК-801, чем амфетамином [24, 65, 143]. Любопытно, что способность обратного агониста 5-НТ2А-рецепторов М100907 подавлять гиперлокомоцию, индуцированную NMDA-антагонистами, предотвращается предварительным истощением запасов серотонина введением необратимого ингибитора трипто-фангидроксилазы — ключевого фермента синтеза серотонина — р-хлорфенилаланина. Данное наблюдение демонстрирует принципиальное значение активации 5-НТ1А-рецепторов и сохранности фонового уровня серотонинергической активности в процессе подавления антагонистами 5-НТ2А-рецепторов ги-перлокомоции, вызванной МК-801 [143].
5-НТ2С-антагонизм также, очевидно, имеет терапевтический потенциал в отношении определенных нарушений памяти. Было показано, что нейтральный антагонист 5-НТ2С-рецепторов SB243213 компенсирует дефицит переделки навыков, вызванный хроническим введением РСР [151]. Другой селективный нейтральный антагонист 5-НТ2В/С-рецепторов SB200646 компенсирует нарушения памяти, вы-
№ 1 • 2014
№ 1 • 2014
званные острым введением МК-801 [153]. M100907 и пимавансерин — обратные агонисты 5-НТ2А-рецепторов — в монотерапии были неэффективны в восстановлении NOR после субхронического введения РСР крысам, демонстрируя, что блокады одних только 5-НТ2А-рецепторов недостаточно для того, чтобы устранить когнитивные нарушения, вызванные субхроническим применением РСР, в отличие от их эффективности в подавлении локомоторной активности при остром введении РСР. Аналогичное продемонстрировано и в отношении комбинации пимавансерина с галоперидолом, свидетельствуя, что сочетанной блокады 5-НТ2А- и D2-рецепторов также недостаточно. Более того, чрезмерная блокада D2-рецепторов снижает эффективность атипичных антипсихотиков. Так, галоперидол в дозе 0,1 мг/ кг, применяемый перед введением рисперидона, блокировал способность последнего компенсировать дефицит NOR, вызванный субхроническим введением РСР. Эти данные свидетельствуют о том, что в терапевтических дозах ААП не вызывают чрезмерной D2-блокады, и о том, что их эффективность определяется преимущественно серотонинергческими механизмами [216]. Аналогичным образом галоперидол предотвращает эффективность лурасидона [145]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что превосходство антагонизма ААП в отношении 5-HT2A-рецепторов над антагонизмом в отношении D2 имеет большое значение, но его недостаточно для компенсации расстройств NOR, вызванных субхроническим введением РСР [154]. В одном исследовании было показано, что миртазапин улучшает когнитивные функции у пациентов, страдающих депрессией, причем степень улучшения не коррелирует с динамикой депрессивной симптоматики.
5-ЭТ^-подтип рецепторов экспрессируется исключительно в центральной нервной системе и является предметом посттранскрипционной модификации мРНК, что определяет существование 14 его изоформ [105]. Если говорить отдельно о 5-НТ2С-рецепторах, стоит еще раз сказать об их роли не только в регуляции пищевого поведения, но и настроения в связи с тем, что блокада 5-НТ2С-рецепторов может повышать, а их стимуляция подавлять высвобождение дофамина и норадреналина в коре и дофамина в стриатуме — в прилежащем ядре (Nucleus Accumbens; NAc) [56].
M100907 и S46349B оказались более эффективны в лечении острой шизофрении, чем плацебо, но менее эффективны, чем галоперидол [154, 158]. Пимавансерин в настоящее время проходит клинические исследования в качестве антиписихотика для лечения психотических состояний у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона.
5-HT6 серотониновые рецепторы
Большое значение в регуляции когнитивных функций отводится 5-НТ6-рецепторам. Эти рецепторы локализованы преимущественно в гиппокампе и коре головного мозга, они также вовлечены в процессы регуляции настроения [39, 227]. Акту-
ализация интереса к этому подтипу рецепторов в контексте фармакодинамики антипсихотиков связана с тем, что ряд ААП (азенапин, клозапин, илоперидон, оланзапин и сертиндол) являются мощными антагонистами 5-НТ6-рецепторов. Помимо катехоламинов, антагонисты 5-НТ6-рецепторов повышают также уровень ацетилхолина и глутамата в PFC и гиппокампе, что в свою очередь улучшает память и когнитивные функции [56, 108, 268]. Стимуляция 5-НТ6-рецепторов, напротив, снижает уровень катехоламинов в лобной коре [207].
Селективные 5-НТ-антагонисты Ro 04-6790 и Lu
6
AE58054 уменьшают дефицит NOR, вызванный острым и субхроническим введением РСР и МК-801 [154, 190]. Также ряд селективных антагонистов 5-HT6-рецепторов в настоящее время проходит клинические исследования в качестве средств для лечения болезни Альцгеймера [36].
Большое значение 5-НТ6-рецепторы имеют и в регуляции пищевого поведения. Антагонисты 5-НТ6-рецепторов снижают аппетит и вес, в связи с чем ряд селективных 5-НТ6-антагонистов исследуется в качестве потенциальных анорексигенных средств для лечения ожирения [58, 85].
5-HT7 серотониновые рецепторы
Сравнительно недавно интерес психофармакологов привлек 5-НТ7-подтип рецепторов. Во-первых, некоторые атипичные антипсихотики (азенапин, лурасидон, илоперидон, амисульприд, клозапин и рисперидон) имеют высокое сродство к этому подтипу рецепторов [154], во-вторых, не так давно было обнаружено, что амисульприд, известный своей антидефицитарной и антидепрессивной активностью, имеет высокое сродство к 5-НТ7-рецепторам, а селективный агонист 5-НТ7-рецепторов AS19 препятствует развитию его прокогнитивного действия [1]. В-третьих, показано, что 5-НТ7-антагонисты влияют на гиппокампальный нейрогенез аналогично современным антидепрессантам [120]. К тому же наибольшая плотность экспрессии 5-НТ7-рецепторов обнаружена в таламусе, гиппокампе и лобной коре [87, 145].
Ранее считалось, что амисульприд является селективным D^-антагонистом, а антидепрессивные и антинегативные свойства его низких доз у пациентов, страдающих шизофренией, связывались с его способностью избирательно блокировать преси-наптические дофаминовые рецепторы. Считалось, что такой селективной блокады вполне достаточно для значительного усиления высвобождения дофамина в мезокортикальной системе, таким образом, высказывалась идея о том, что атипичность антипсихотика может быть и не связанной с антагонизмом к серотониновым рецепторам [252]. В действительности обнаружено, что амисульприд является мощным конкурентным антагонистом 5-НТ7- и 5-НТ2В-рецепторов и что иными мишенями, кроме первой, невозможно объяснить его антидепрессивные свойства in vivo [1]. Показано, что амисульприд улучшает когнитивные домены
внимания, исполнительских функций и рабочей памяти, равно как глобальный когнитивный индекс [40] и декларативную память [170] у больных шизофренией. Амисульприд одобрен для лечения дистимии в Италии [188]. Также было показано, что он является эффективным антидепрессантом [168]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что амисульприд столь же эффективен, как имипрамин у пациентов, страдающих дистимией и большой депрессией, по шкале MADRS [123].
Селективный антагонист 5-НТ7-рецепторов SB269970 ослабляет дефицит переделки навыков, вызванный хроническим введением РСР [151], а также подавляет кетамин-индуцированную гипер-локомоцию [62]. Также обнаружено, что SB269970 значительно ослабляет дефицит NOR после хронического введения РСР [154]. Амисульприд также значительно улучшает показатели NOR, тогда как сульпирид D , обладая меньшим антагонизмом в отношении 5-НТ7-рецепторов, чем амисульприд, улучшает их лишь частично [154]. Амисульприд улучшает показатели когнитивной гибкости как у здоровых, так и у подвергнутых воздействию стресса крыс. Показано, что именно с блокадой 5-НТ7-рецепторов связана его способность снижать выраженность этих стресс-инудцированных нарушений фронтальных корковых функций [179]. Выраженную способность лурасидона усиливать кортикальный выброс дофамина и эффективно компенсировать аффективную и когнитивную симптоматику связывают с синергизмом одновременного 5-НТ1А-агонизма и 5-НТ7-антагонизма [97].
Таким образом, однозначно установлена заинтересованность 5-НТ7-рецепторов серотонина в процессах регуляции настроения и когнитивных функций, а также то, что 5-НТ7-антагонисты повышают кортикальный уровень дофамина и серотонина [97].
Недавно одобренный FDA новый мультимодальный антидепрессант вортиоксетин значительно улучшает когнитивные функции у пациентов зрелого возраста, страдающих депрессией, в сравнении с плацебо, причем данное улучшение не является следствием редукции депрессивных симптомов и статистически значимо определяется уже к концу первой недели терапии — еще до наступления антидепрессивного действия [112]. Вортиоксетин, помимо ингибирования обратного захвата серотонина, также является полным агонистом 5-HT1A, частичным агонистом 5-HT1B и антагонистом 5-HT, 5-HT3 и 5-HT7-рецепторов [189].
Альфа2-адренорецепторы
Как известно, клозапин эффективнее типичных нейролептиков в лечении резистентных случаев шизофрении. Среди ААП клозапин обладает наибольшим относительным сродством к а2-адренорецепторам. В то же время клинические и преклинические исследования показывают, что присоединение антагониста а2адренорецепторов идазоксана к терапии типичными антипсихоти-
ками [127, 128] и оланзапином [138] повышает их эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов при лечении терапевтически резистентной шизофрении. Риспери-дон имеет меньшую относительную аффинность к а2-рецепторам, чем клозапин, но добавление идазоксана к субэффективной дозе рисперидона усиливает его антипсихотическое действие, но не его каталептогенный эффект, при этом наблюдается повышение кортикального выброса дофамина и усиление глутаматергической нейротрансмиссии. Эти данные позволяют некоторым исследователям предположить, что значительное превосходство антагонизма клозапина к а2-адренорецепторам над антагонизмом к D2_рецепторам может определять его столь высокую антипсихотическую эффективность и делать его «атипичным» среди атипичных [140]. Более того, антидепрессанты миансерин и миртазапин, обладающие выраженным антагонизмом к а2-адренорецепторам, усиливают эффект типичных антипсихотиков, особенно в отношении негативных и когнитивных симптомов [13, 74, 107, 163, 164, 193, 194, 214, 222], и уменьшают сопутствующие депрессивные проявления [244]. Эти клинические наблюдения также согласуются с данными о том, что не обладающий собственным антипсихотическим действием антидепрессант миансерин усиливает антипсихотическое действие субоптимальных доз типичных нейролептиков [89, 254, 260], равно как и ААП лишенных значимого сродства к а2-адренорецепторам [128, 138, 255]. Показано, что такая комбинация препаратов повышает уровень дофамина в PFC сходным с клозапином образом [6, 89, 125, 138, 182, 255, 260]. Хорошо известна роль а2-адренорецепторов в регуляции настроения. Так, например, считается, что эффект миртазапина, антидепрессанта, относящегося к классу NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant), в значительной степени опосредуется а2-адренорецепторами [109]. Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролиру-емом исследовании было показано, что добавление селективного а2-антагониста йохимбина к флуок-сетину значительно ускоряет наступление анти-депрессивного эффекта и увеличивает количество респондентов [203].
Заинтересованность а2-адренорецепторов в регуляции уровня дофамина в PFC объясняется тем, что кортикальный дофамин имеет двойное происхождение. Показано, что в дофаминергической иннервации префронтальной коры, помимо мезо-кортикальных, участвуют и норадренергические нейроны, проецирующиеся сюда из LC, в которых дофамин является котрансмиттером [43, 44, 145]. Этим фактом также можно объяснить непропрор-ционально низкий уровень экспрессии переносчика дофамина в PFC и то, что обратный захват дофамина здесь происходит главным образом за счет переносчика норадреналина, к которому дофамин имеет такое же сродство, как и норадреналин [162, 208, 209]. В связи с этим, конкурируя за переносчик,
№ 1 • 2014
№ 1 • 2014
норадреналин косвенно повышает уровень дофамина в PFC [73, 76, 169, 195]. Введение селективных о^-антагонистов в PFC локально повышает уровень дофамина [89, 90] и норадреналина, предполагая пресинаптическую локализацию этих рецепторов на терминалах норадренергических нейронов [43, 44]. Поскольку повышение кортикального уровня дофамина потенцирует антипсихотическое действие типичных D2-блокаторов [51], как и ожидалось, введение СИОЗН ребоксетина усиливало антипсихотическое действие оланзапина и ракло-прида [126, 138]. В данной связи важно отметить, что метаболит кветиапина — норкветиапин — является мощным ингибитором обратного захвата норадреналина [104].
Альфа2-адренорецепторы имеют большое значение также и в регуляции кортикального высвобождения серотонина, располагаясь на пресинаптиче-ских терминалях серотонинергических проекций из DRN [56]. Показано, что кортикальное введение а2-агониста клонидина значительно снижает локальный уровень дофамина, норадреналина и серотонина [43, 91], при этом уровень моноаминов остается сниженным даже после отмывки рецепторов. Введение а2-антагониста идазоксана, равно как и введение азенапина, восстанавливает кортикальный уровень катехоламинов до нормы [172].
Классическая дофаминовая теория шизофрении, возникшая на заре психофармакологии, предполагала общее повышение дофаминергической нейротрансмиссии в головном мозге [22]. В настоящее время установлено, что гипердофаминергическое состояние в отдельных подкорковых структурах связано с возникновением лишь некоторых позитивных психотических симптомов, тогда как наиболее стойкие и инвалидизирующие негативные и когнитивные расстройства связаны с гипофункцией дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии в PFC. Также установлено, что в семьях больных шизофренией повышена частота встречаемости валинового аллеля катехол-орто-ме-тилтрансферазы (СОМТ) — главного фермента, вовлеченного в катаболизм дофамина в PFC [49, 258]. Более высокая катаболическая активность валино-вого аллеля СОМТ определяет более низкий уровень префронтального дофамина и более выраженный когнитивный дефицит у таких пациентов [144].
Обнаружено, что психозоподобные состояния у животных, возникающие вследствие снижения экспрессии ^^субъединицы NMDA-рецептора, подвергаются редукции под действием антипсихотических препаратов [167]. Клинические данные демонстрируют значительное снижение фосфорилирования Ж^субъединици NMDA-рецептора в префронталь-ной коре и гиппокампе при шизофрении [52].
Клинические исследования показывают, что для адекватного антипсихотического ответа, при терапии типичными нейролептиками, например галоперидолом, необходимо достичь 70 % блокады стриарных D2-рецепторов, в то же время экс-трапирамидные симптомы (ЭПС) возникают уже
при связывании антагониста с 80 % D2-рецепторов [53]. С другой стороны, антипсихотическое действие клозапина развивается уже на фоне блокады 45 % стриарных D2-рецепторов [139, 183, 254]. На фоне лечения клозапином ЭПС фактически не возникают, но его профиль безопасности, связанный с высоким риском агранулоцитоза, эпиприпадков, метаболических нарушений, гиперседацией и холинолитическим действием, серьезно ограничивает его клиническое применение [234].
Еще одной особенностью ААП, отличающей их от типичных D2-блокаторов, является влияние на активность различных проекций дофаминового мезолимбического пути. Два подразделения NAc — ядро [NAc core] и оболочка [NAc shell] — вовлечены в регуляцию моторных и лимбических функций соответственно [41]. ААП повышают высвобождение дофамина преимущественно в оболочку NAc, в то время как галоперидол повышает концентрацию дофамина преимущественно в зоне ядра NAc.
Список литературы см. на сайте http://logospress.ru/stpn
Atypical anti-psychoterritorial election commissions: it is more than similarities or distinctions? theoretical preconditions
F.SH. Shagiakhmetov Federal State Budgetary Institution National Scientific Center of Narcology
Among the atypical antipsychotics, the world’s most widely used 12 are: prototypical atypical antipsychotic clozapine, aripiprazole, amisulpride, asenapine, zipra-sidone, iloperidone, quetiapine, lurasidone, olanzapine, paliperidone, risperidone and sertindole. Contemporary clinical studies do not allow identifying a distinctive feature of psychotropic activity spectrum of each specific antipsychotic. However, in practice we can often observe a particular efficiency of a certain antipsychotic drug for a particular patient. In this theoretical study we attempt to specify the possible role of common pharmacological targets of atypical antipsychotics with respect to the available data on the pathogenesis of schizophrenia. Preclinical data from animal models of schizophrenia, demonstrate that antipsychotic “atypicality” may not only attribute to 5-HT receptor antagonism, but rather to the ability of these drugs to act as a direct 5-HT1A receptor agonists and 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7 and 62 adrenergic receptors’ potent antagonists/inverse agonists. These receptors are involved in regulation of dopamine and norepinephrine release in prefrontal cortex and thus plays a critical role in cognitive performance, motivation and mood. Recent studies have also revealed that differences in pharmacological activity may also attribute to the drugs’ ability to affect the second messenger system. The existence of multiple active conformations of a receptor, coupled with the activation of different G-protein and B-arrestin postulates the possibility of ligand to independently regulate different intracellular cascades. These ligands can also differ in the degree of intrinsic efficacy (Emax) for each specific intracellular signaling pathway.
Key words: atypical antipsychotics, y-oscillation, NMDA, D1, D2L, D2S, 5-HT , 5-HT 5-HT7, a2, receptor affinity profile, intrinsic efficacy, functional selectivity, GPCR, [35S]GTPyS, p-arrestin, ERK.
