CC BY
165
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-4-60-73
Атипические тератоидно-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей: состояние проблемы на сегодняшний день. Обзор литературы
Ю.В. Диникина1, М.Б. Белогурова2
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2; 2ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Контактные данные: Юлия Валерьевна Диникина dinikinayulia@mail.ru
Атипические тератоидно-рабдоидные опухоли (АТРО) относятся к группе редких высоко агрессивных злокачественных опухолей у пациентов раннего возраста. Среди всех злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей они составляют 1—2 %, что ввиду малочисленности групп затрудняет разработку единых рекомендаций к противоопухолевой терапии. Достаточно изучен молекулярно-генетический профиль АТРО, во многом определяющий особенности заболевания. Несмотря на большое количество проводимых клинических исследований, результаты лечения АТРО ЦНС в мире на сегодняшний день остаются неудовлетворительными. Ранний возраст пациентов ограничивает использование лучевой терапии, что ведет к необходимости интенсификации режимов химиотерапии и выбора оптимальной стратегии в соотношении токсичность—польза. В статье описаны современные подходы к лечению АТРО ЦНС у детей, приведены результаты исследований с наибольшим числом включенных пациентов, с использованием мультимодальной стратегии терапии, обозначены современные направления таргетной терапии.
Ключевые слова: атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль, дети, высокодозная химиотерапия, лучевая терапия, опухоли центральной нервной системы
Для цитирования: Диникина Ю.В., Белогурова М.Б. Атипические тератоидно-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей: состояние проблемы на сегодняшний день. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018;5(4):60—73.
Atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous system in children: the state of the problem today.
Literature review
Yu.V. Dinikina1, M.B. Belogurova2
'Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of Russia; 2 Akkuratova St., S.-Petersburg, 197341, Russia; 2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Litovskaya St., S.-Petersburg, 194100, Russia
OS
jJ Atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) are a group of rare highly aggressive malignant tumors in young patients. Among all the malignant tumors of the central nervous system (CNS) in children, they are 1—2 %, which, due to the small number of groups, makes it difficult to develop uniform recommendations for antitumor therapy. The molecular genetic profile of AT/RT, which largely determines the characteristics of the disease, has been studied sufficiently. Despite the large number of ongoing clinical studies, the results of treatment of AT/RT CNS in the world today remain unsatisfactory. The early age of patients limits the use of radiation therapy, which leads to the need to intensify chemotherapy regimens and to choose the optimal strategy in the toxicity — benefit ratio. The article describes modern approaches to the treatment of central nervous system disorders in children, presents the results of studies with the largest number of included patients, using the multimodal treatmentstrategy, identifies current trends in targeted therapy.
Keywords: atypicalteratoid/rhabdoid tumor, children, high-dosechemotherapy, radiation therapy, tumorsofthe centralnervoussystem
2
For citation: Dinikina Yu. V., Belogurova M.B. Atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous system in children: the state of the problem today. Literature review. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2018;5(4):60—73.
«u
09
E
Информация об авторах
Ю.В. Диникина: к.м.н., заведующая отделением химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей НМИЦ им. В.А. Алмазова; доцент кафедры онкологии, детской онкологии, лучевой терапии СПбГПМУ, e-mail: dinikinayulia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2003-0982
М.Б. Белогурова: д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник института гематологии НМИЦ им. В.А. Алмазова; заведующая кафедрой онкологии, детской онкологии, лучевой терапии СПбГПМУ, e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
Information about the authors
Yu.V. Dinikina: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy for Hematologic Diseases and Bone Marrow Transplantation for Children of Almazov National Medical Research Center; Associate Professor Department of Oncology, Pediatric Oncology, Radiation Therapy of St. Petersburg State Pediatric Medical University, e-mail: dinikinayulia@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2003-0982
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 4 ОМТЮ^.^—
ШЩ The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology T" II^H^I
кдгио The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology
M.B. Belogurova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Leading Scientific Collaborator of Institution of Hematology ofAlmazov National Medical Research Center, Head of the Department of Oncology, Pediatric Oncology, Radiotherapy of St. Petersburg State Pediatric Medical University, e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
Вклад авторов
Ю.В. Диникина: разработка дизайна статьи, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи, подготовка списка литературы М.Б. Белогурова: анализ научного материала, научная редакция статьи
Authors' contributions
Yu.V. Dinikina: developing the research design, analysis of research material, reviewing ofpublications of the article's theme, article writing and references M.B. Belogurova: analysis of research material, scientific editing of the article
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
Атипические тератоидно-рабдоидные опухоли (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС) являются высокоагрессивными онкологическими заболеваниями детского возраста, составляющими до 20 % всех злокачественных опухолей ЦНС у детей до 3 лет [1]. Несмотря на продолжающиеся клинические исследования, выживаемость таких пациентов остается на низком уровне и у большей части больных отмечается ранняя прогрессия или рецидив заболевания с отдаленным метастазированием в течение первого года после постановки диагноза [2—5]. На сегодняшний день широко изучены молекулярно-генетиче-ские особенности рабдоидных опухолей у детей, при этом наибольшая роль отведена инактивации гена SMARCB1, определяющей особенности морфологической диагностики опухоли [6—11], а также подходы к разработке новых методов таргетной терапии [12, 13]. Доступно большое количество результатов международных исследований по лечению АТРО ЦНС [1, 3—5, 14—17], тем не менее они не отражают единого подхода к лечению указанной нозологии. Крайне важным является выявление факторов благоприятного прогноза во избежание увеличения токсичности терапии с учетом раннего возраста пациентов.
Эпидемиология, клиническая картина, диагностика
АТРО являются высокоагрессивными опухолями, которые характеризуются плохим прогнозом и отсутствием единых рекомендаций к противоопухолевой терапии [16]. Первичной локализацией опухоли могут быть ЦНС, почка, голова и шея, паравертебральные мышцы, печень, средостение, забрюшинное пространство, мочевой пузырь, малый таз, мошонка и др. Рабдоидные опухоли могут возникать синхронно в 2 или более местах, что характерно для пациентов, несущих герминативную мутацию SMARCB1 [10].
Несмотря на относительную редкость патологии, насчитывающей менее 5 % всех опухолей ЦНС у детей, АТРО составляют до 20 % всех злокачественных опухолей ЦНС у детей в возрасте до 3 лет [1]. Согласно данным Центрального регистра опухолей ЦНС (США), АТРО составляют 40—50 % всех эмбриональных новообразований у детей первого года жизни [18].
Частота возникновения заболевания в зависимости от возраста составляет 8,1 на миллион в возрасте до 1 года; 2,2 — в возрасте 1—4 лет; 0,6 в возрасте 5—9 лет и стремится к 0 в возрасте 10—14 лет [10], при этом средний возраст манифестации болезни составляет около 18 месяцев.
Согласно Европейскому регистру рабдоидных опухолей (European Rhabdoid Registry, EU-RHAB), из 116 случаев — 57 (49 %) локализовались в мозжечке или IV желудочке; 40 (34 %) — в гемисферах большого мозга, включая базальные ганглии; 5 (4 %) — в мезен-цефальной и пинеальной областях; 2 (1,7 %) — в спинном мозге; 7 (6 %) — иная локализация [19]. Для АТРО характерно лептоменингеальное метастазирование, которое диагностируется в 20—30 % случаев [20].
Клиническая картина зависит от локализации опухоли и возраста на момент манифестации заболевания, как правило, она представлена гипертензионно-гидроцефальным синдромом
с такими проявлениями, как тошнота/рвота (46 %), головные боли (36 %), судороги (27 %), утрата сознания (18 %), гидроцефалия (46 %), задержка психомоторного развития. Кроме того, могут иметь место локальные симптомы при поражении черепных нервов, спинного мозга (развитие параличей, параплегий), мозжечка (нарушения моторики (18 %)); ствола головного мозга (нарушения глотания, дыхания, речи) [21].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является методом выбора при диагностике АТРО, при этом крайне важно проведение контрастного исследования головного и всех отделов спинного мозга в целях оценки распространения заболевания и планирования тактики хирургического лечения. По результатам проведенного исследования по ретроспективной оценке изображений компьютерной томографии и МРТ у пациентов с АТРО ЦНС, средний возраст детей с инфратенториальным или инфра-и супратенториальным расположением опухоли был значимо ниже среднего возраста больных с супратен-ториальным расположением опухоли. Большая часть супратенториальных рабдоидных опухолей поражает полушария мозга, зачастую с вовлечением лобной доли [22]. Накопление контраста на МРТ вариабельно — в большинстве случаев является гетерогенным
<л
ш
09
S» 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology
4
00
03
Sk
03 ^
оз ^
S3 ее
03
E
ra
09
E
с различной степенью накопления [23], характерно расположение периферических кистозных компонентов, кальцификатов, внутриопухолевых кровоизлияний. Тем не менее радиологические характеристики АТРО не являются специфичными и основными методами постановки диагноза являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования [24, 25]. Лептоменингеальное распространение по данным МРТ в дебюте заболевания, по результатам зарубежных авторов, диагностируется в 21—34 % случаев [1, 4], при этом положительная цитология ликво-ра имеет место только в 56 % наблюдений. Результаты исследования S. Meyers et al. подтверждают большую диагностическую значимость данных МРТ при определении лептоменингеального метастазирова-ния у пациентов с медуллобластомой по сравнению с результатами цитологии ликвора [26].
В обязательном порядке необходимо проведение цитологического исследования спинномозговой жидкости в дебюте заболевания в целях стадирова-ния. Люмбальная пункция остается методом выбора при получении образца ликвора для цитологического исследования [27, 28]. Во избежание ложноположи-тельных результатов исследования интервал перед проведением диагностики после оперативного лечения должен составлять не менее 10—14 дней [29].
Помимо вышеперечисленных методов диагностики пациентам с АТРО ЦНС следует выполнять ультразвуковое исследование брюшной полости, почек в целях исключения опухолевого поражения в случаях развития первично множественных опухолей у пациентов с наличием синдрома предрасположенности к злокачественным рабдоидным опухолям (rhabdoid tumor predisposition syndrome, RTPS) [30].
Гистологически АТРО характеризуются сочетанием нескольких компонентов с наличием экспрессии маркеров нейрональной, эпителиальной и мезенхимальной линии дифференцировки, что дает возможность предположить их развитие из плюрипотентной зародышевой клетки. Рабдоидные клетки почти всегда экспрессируют EMA (epithelial membrane antigen, эпителиальный мембранный антиген), виментин (маркер мезенхимального происхождения клеток), менее постоянно — гладкомы-шечный актин (SMA, smooth muscle actin; маркер глад-комышечной ткани); кроме того может быть выявлена экспрессия GPAF (glial fibrillary acidic protein, глиальный фибриллярный кислый протеин; маркер глиальных клеток), NPF (neurofilament protein; указывает на наличие нейрофиламентов и, соответственно, нейрональ-ное происхождение клеток), кератин (pan cytokeratin antibody, PCK; маркер ороговевающего эпителия); отсутствует экспрессия десмина или любого из маркеров герминативных опухолей. Мелкоклеточные эмбриональные участки вариабельно экспрессируют GPAF, NPF и/или десмин, а эпителиальная часть — кератин и не всегда виментин и/или EMA [8].
АТРО ЦНС обладают значительной пролифера-тивной активностью: доля пролиферирующих клеток
(Ю-67+) может достигать 80 % [9]. Наиболее частым диагнозом при проведении дифференциальной диагностики является медуллобластома, а одним из основных критериев — отсутствие экспрессии белка ШП с анти-ГК11-антителом в случае АТРО [2].
На сегодняшний день с использованием полноэк-зомного секвенирования обнаружены мутации в генах, играющих важную роль в канцерогенезе и являющихся факторами риска развития как наследственных, так и спорадических онкологических заболеваний [31]. Наиболее изучены мутации в генах, кодирующих компоненты комплекса SWI/SNF, состоящего из каталитической АТФазы (SMARCA2/4), группы консервативных субъединиц (SMARCB1, SMARCC1/2) и вариантных субъединиц. Изменения в генах каждого из указанных компонентов были идентифицированы как мутации-драйверы в тех или иных опухолях человека. Мутации гена SMARCB1 встречаются при гепатобластоме, менингиоме, шванноме, саркомах, а в случае рабдоидных опухолей инактивация гена происходит более чем в 90 % случаев; при этом описаны как герминативные, так и соматические мутации, задействованные в канцерогенезе [10]. Инактивация гена SMARCB1 может развиваться путем нескольких механизмов: делеций, мутаций, потери гетерози-готности, и на сегодняшний день является наиболее важной рекуррентной и потенциально драйверной мутацией при рабдоидных опухолях [10].
АТРО ЦНС могут развиваться вследствие повреждения не только гена SMARCB1, но и SMARCА4, тем не менее большая часть опухолей характеризуется наличием инактивирующей мутации гена SMARCB1 (Ь8КР5/Ш11/ВАР47), супрессора опухолевого роста, локализованного в локусе 22q11.23. При проведении экспериментальных исследований с использованием метода полногеномного секвенирования было продемонстрировано отсутствие других рекуррентных альтераций генома за исключением SMARCB1 в случаях АТРО [11]. В 98 % наблюдений выявляется биаллель-ная инактивация этого гена.
Случаи развития опухоли могут быть как спорадическими, так и проявлением синдрома предрасположенности к развитию рабдоидных опухолей, который разделяют на 2 типа: ЯТР81 (SMARCB1) и ЯТР82 (SMARCA4) [6, 7, 31, 32]. Как правило, манифестация ЯТР81 приходится на первые годы жизни, хотя в некоторых случаях имеет место внутриутробное развитие опухоли. Если носитель мутации пережил 4-летний возраст без манифестации ЯТР81, то у него не будет рабдоидных опухолей, но после 20 лет может развиться шванноматоз [32, 33]. У ребенка с рабдоид-ной опухолью целесообразно проведение генетической диагностики на определение мутаций SMARCB1, а при наличии таковой — обследование родителей и сиблингов.
Продуктом гена SMARCB1 является белок ШП, который в норме синтезируется всеми клетками организма, тогда как при иммуногистохимиче-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2018
ском исследовании более чем в 80 % случаев АТРО обнаруживается отсутствие экспрессии белка INI1 с анти-1№1-антителом [8].
Пациенты с первично-множественными рабдоид-ными опухолями и из семей, где заболевание встречалось более чем у 1 сиблинга, имеют генетическую предрасположенность вследствие наличия герминативных альтераций или мутации в генах SMARCA4 или SMARCB1. Герминативные мутации SMARCB1 описаны у 25—35 % пациентов, которые обычно более младшего возраста и имеют более распространенную стадию на момент манифестации болезни [34, 35]. Большая часть герминативных мутаций появляется de novo и случаи передачи через поколения редки [36, 37]. Описаны случаи долгосрочной выживаемости пациентов с АТРО, несмотря на присутствие герминативной мутации [38].
В работах других авторов есть сообщения о наличии нескольких молекулярных подгрупп (AT/RT-TYR, AT/RT-SHH и AT/RT-MYC) в когорте пациентов с АТРО ЦНС на основании профиля экспрессии генов, имеющих связь с полом, локализацией опухоли, которые могут иметь прогностическую и терапевтическую значимость [39—41].
Результаты лечения атипических тератоидно-рабдо-идных опухолей центральной нервной системы
Прогностически значимыми факторами в соответствии с результатами приведенных исследований могут являться: возраст на момент постановки диагноза [1, 3, 4, 15, 17], объем операции [4, 5], возможность проведения ЛТ [16, 17, 20], использование высокодозной химиотерапии (ВДХТ) [5, 16] и режимов интенсивной химиотерапии (ХТ) с включением антрациклинов [14] и интравентрикулярной терапии [16], ответ на индукционную ХТ [10].
Первым этапом лечения АТРО ЦНС является хирургический, в ряде случаев направленный на удаление опухоли, а у части больных — на купирование нарастающей гидроцефалии путем вентрикулопери-тонеального шунтирования. Объем удаления опухоли будет зависеть от ее локализации и размеров [24]. У данной когорты больных должна проводиться максимально расширенная резекция опухоли, что определяет дальнейший прогноз заболевания [5, 20, 42]. В ряде случаев операция выполняется в 2 или более этапов ввиду огромных размеров опухоли в целях избегания тяжелого послеоперационного неврологического дефицита. Тотальное удаление опухоли возможно примерно в 70 % случаев АТРО, при этом послеоперационная летальность составляет 1—3 % [43]. Операции "Second-look" в ряде случаев обоснованы и направлены на удаление остаточной опухоли после проведения адъювантной ХТ, способствующей уменьшению размеров, васкуляризации, отграничению остаточной опухоли, облегчающей процедуру повторного хирургического вмешательства [44].
В литературе описываются немногочисленные случаи успешного лечения АТРО. Опубликован-
ные данные свидетельствуют о 15 % 2-летней общей выживаемости (ОВ) у детей до 3 лет на момент постановки диагноза [12, 15, 17]. В обзоре литературы по результатам лечения и эпидемиологии АТРО ЦНС с 1973 по 2008 г., выполненном D.L. Buscariollo et al., ОВ составляет 10 мес, при этом важно отметить, что за этот период отсутствует значимый прогресс в результатах лечения данного вида опухоли [20]. По результатам исследовательской группы HIT при оценке базы данных АТРО ЦНС за период с 1998 по 2004 г. в 77 % случаев имела место смерть от прогрессирова-ния заболевания, 3-летняя ОВ составила 22 ± 6 % [3]. Неудовлетворительные результаты лечения продемонстрированы и в публикациях российских авторов [45, 46].
В табл. 1 приведены результаты лечения АТРО ЦНС у детей в различных клинических исследованиях — как международных, так и российских [1, 3—5, 14—17, 45—48]. Основные режимы ХТ в соответствии с протоколом лечения представлены в табл. 2 [4, 5, 14-17, 47-49, 51, 52].
Крайне важным в лечении опухолей ЦНС является решение вопроса о способах увеличения концентрации противоопухолевых препаратов в головном мозге и преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [50], основными из которых на сегодняшний день являются: применение препаратов с высокой способностью проникать через ГЭБ, интравентрикулярное введение цитостатиков, использование режимов ВДХТ.
Метаанализы, проведенные U. Athale [51], S. Chi [14], L. Lafay-Cousin [5] et al., демонстрируют увеличение выживаемости пациентов с радикальным удалением опухоли по сравнению с когортой больных с частичной резекцией: 2-летняя ОВ составила 60 ± 12,6 % vs 21,7 % ± 8,5 % соответственно. Группа исследователей Children's Cancer Group-9921 показала снижение риска летальных исходов от прогрессирования заболевания в 1,5 раза в случае проведения ЛТ, при этом 5-летняя БСВ все равно остается низкой (14 ± 7 %) [47]. Многофакторный анализ демонстрирует значимую прогностическую роль обоих факторов, таких как объем резекции опухоли и ЛТ [5, 20, 42, 52]. У детей младшего возраста имеется тенденция к ранней прогрессии и/или более частым ранним рецидивам, рефрактерным к противорецидивной терапии по сравнению с детьми в возрасте старше 3 лет [1, 15, 17]. Эффективность и удовлетворительная переносимость терапии высокодозным МТХ в режиме парных введений с интервалом в 1 нед показана S. Gardner et al. по результатам протокола Head Start II [53]. Неудовлетворительные результаты лечения с выраженной гематологической токсичностью у детей младшего возраста (средний возраст — 14 месяцев, n = 19) получены авторами протокола Head Start III (2003—2009), при этом в исследовании были зарегистрированы 5 летальных исходов вследствие токсичности [54]. Согласно результатам T. Tekautz et al. [1], у пациентов старше 3 лет на момент постановки диагноза, которым проводились КСО и ВДХТ с исполь-
<л
ш
09
S» 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Е^жа Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Таблица 1. Результаты лечения АТРО ЦНС у детей (начало) Table 1. The results of the treatment of AT/RT CNS in children (beginning)
Авторы, год, источник
Authors, year, a source
Протокол Protocol
Число пациентов, n Number of patients, n
Возраст
Age
Тотальное удаление опухоли Total tumor removal
Стадия M+, n
Stage M+
ВДХТ, n High-dose chemotherapy
ЛТ Radiation therapy
Исход Outcome
Прогностически благоприятные факторы
Prognostically favorable factors
J. Hilden et al., 2004 [4]
COG-99703; CCG-9921; IRS III; индивидуальная
схема Individual scheme
42
> 3 лет Older than 3 years (n = 12) 2—3 года 2—3 years (n = 10) < 2 лет Under 2 years old (n = 20)
20
13
Локально Locally (n = 9) Кранио-спинальное облучение
(КСО) Craniospinal irradiation (CSR) (n = 4)
> 3 лет, бессобытийная выживаемость (БСВ) - 16 мес
Older than 3 years, eventfree survival (EFS) - 16
month 2-3 года, БСВ - 10,5 мес 2-3 years, EFS - 10,5 month < 2 лет, БСВ -7,75 мес Under 2 years
old, EFS - 7,75 month
Тотальное удаление опухоли и возраст
> 3 лет Total tumor removal and age over 3 years
J. Geyer et al.,
1993-1997, 2005 [47]
T. Tekautz et al.,
1984-2003, 2005 [1]
CCG-9921
О.Г. Желуд-кова и др., 2006 [46]
Э.В. Куми- CWS-96,
рова и др., HITSKK-92 1995-2007 и другие [45] And other
28
13
0-18 месяцев 0-18 months (n = 18) 18-36 месяцев 18-36 months (n = 10)
17
10
Локально Locally (n = 1) CSR (n = 1)
Однолетняя БСВ -32 ± 9 % 1-year EFS Пятилетняя БСВ - 14 ± 7 % 5-year EFS
Дети раннего возраста
Young children
Локально Locally (n = 3) КСО + буст CSR + boost (n = 2)
Малая выборка, нет данных Small sample of patients, no data
Локально,
< 3 лет
Locally, < 3 лет,
< 3 лет Under 3 years old (n = 22) > 3 лет Older than 3 years (n = 9) under 3 years 2-летняя
old БСВ - 11 ± 6 %
Раз- (n = 2) Under 3 years
личные режимы Different 31 21 6 0 КСО + буст CSR + boost (n = 1) old, 2-year EFS > 3 лет, 2-летняя
modes КСО + БСВ - 78 ± 14 %
буст, > 3 лет CSR + boost, older than 3 years (n = 7) Older than 3 years, 2-year EFS
Раз- ОВ (медиана -
личные 1,3-14 лет 9 мес) - 0,25 ±
режимы 9 1.3-14 3 3 0 (n = 2) 0,15 %
Different years old OS (median -
modes 9 months)
Возраст > 3 лет Age over 3 years
Прогрессиро-вание болезни Disease progression (n = 12)
Малая выборка, прогноз крайне неблагоприятный Small sample of patients, the
prognosis is extremely poor
Малая выборка Small sample of patients
9
0
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology
Таблица 1. Результаты лечения АТРО ЦНС у детей (продолжение) Table 1. The results of the treatment of AT/RT CNS in children (continuation)
2018
Авторы, год, источник
Authors, year, a source
Протокол Protocol
Число пациентов, n Number of patients, n
Возраст
Age
Тотальное удаление опухоли Total tumor removal
Стадия M+, n
Stage M+
ВДХТ, n High-dose chemotherapy
ЛТ Radiation therapy
Исход Outcome
Прогностически благоприятные факторы
Prognostically favorable factors
S. Chi et al., 2004-2006, 2009 [14]
K. Von Hoff et al., 19SS-2004, 2011 [3]
C. Dufour
et al.,
199S-200S, 2012 [15]
L. Lafay-Cousin et al., 1995-2007, 2012 [5]
poBaHHMH
IRS III +
HmpaBeH-TpHKyrapHO
+ HT Modified IRS III + intraventricular + radiation therapy
HIT, CWS-96, SIOP 93-01
BB-SFOP; ATRT04; PNET-HR
Модифицированный IRS III; ICE; антрациклин Modified IRS III; anthracycline
20
56
5S
50
2,4 месяца -
9,5 года 2.4 months -9.5 years
1 месяц —
14 лет 1 month -14 years
< 2 лет Under 2 years old (n = 38) > 2 лет Older than 2 years (n = 20)
> 36 месяцев Older than 36 month (n = 12) 12-36 месяцев 12-36 month (n = 21) < 12меся-цев Under 12 months (n = 17)
10
1S
26
27
17
11
15
17
1S
Локально Locally (n = 11) КСО + буст CSR + boost (n = 4)
Двухлетняя беспрогрессивная выживаемость — 53 ± 13 % 2-year progression-free survival
В 1-й линии
терапии In the 1st line of therapy (n = 15) При рецидиве At relapse (n = 14) Локально (44,5-59,4 Гр) Locally (n = 10) КСО + буст (23,4-36,8 Гр) CSR + boost (n = 19)
n = 16, из них 7 < 2 лет 7 of them are under 2 years old
В 1-й линии терапии (n = 21), из них 9 -локально (54 Гр)
In the 1st line of therapy (n = 21), 9 of them locally КСО + буст CSR + boost (n = 11), при рецидиве at relapse (n = 11)
Tрехлетняя БСВ - 13 ± 5 % 3-year EFS
Однолетняя БСВ — 17 % 1-year EFS Средняя ОВ —
9 мес Average OS -9 month
Достижение полной ремиссии, использование антра-
циклинов Atmevement
of complete
remission,
use of
anthracyclines
Возраст > 3 лет, достижение полной ремиссии, М0-стадия Age over 3 years, achievement of complete remission, stage M0
Неблагоприятный прогноз: возраст < 2 лет, М+-стадия; высокая экспрессия CLDN6 Unfavorable prognosis: age under 2 years, stage M+; high expression of CLDN6
Двухлетняя ОВ - 36,4 ± 7,7 % 2-year OS Средняя ОВ удетей < 1 года — 9,6 мес; > 3 лет — 19,1 мес Average OS in children under
1 year old -9.6 months; over 3 years old — 19.1 months
Тотальное удаление опухоли, ВДХТ Total tumor removal, high-dose chemotherapy
<л 09
s»
03
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
6
0
0
<л
03
Sk 03
«в
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Таблица 1. Результаты лечения АТРО ЦНС у детей (окончание) Table 1. The results of the treatment of AT/RT CNS in children (end)
4
Авторы, год, источник
Authors, year, a source
Протокол Protocol
Число пациентов, n Number of patients, n
Возраст
Age
Тотальное удаление опухоли Total tumor removal
Стадия M+, n
Stage M+
ВДХТ, n High-dose chemotherapy
ЛТ Radiation therapy
Исход Outcome
Прогностически благоприятные факторы
Prognostically favorable factors
I. Slavc et al., 1992—2012, 2014 [16]
B. Cohen et al.,
1998—2004, 2015 [48]
K. Bartelheim et al.,
2005—2009, 2016 [17]
MUV (модифицированный IRS III + HDMTX) Modified IRS III
CCG-99703:
3 курса индукция + консолидация (3 x ВДХТ) 3 courses induction + consolidation (3 x highdose chemotherapy)
Rhabdoid
2007 (антра-циклин + интравен-трикулярно + ЛТ) = IRS III модифицированный (anthra-cycline + intraventricular + radiation therapy = modified IRS III
31
< 1 года Under 1 year old (n = 2) > 1 года Older than 1 year (n = 7)
< 36 месяцев Under 36 months
У всех локальная ЛТ, суммарная очаговая доза (СОД) -
54 Гр All have local radiotherapy,
total focal dose - 54 Gy
Локальная ЛТ Local radiotherapy
< 18 ме-
сяцев М0:
локально
> 3 лет (54 Гр)
Older than Under
3 years 18 months
(n = 8) M0: locally
1-3 года (54 Gy)
1-3 years 10 6 8 > 18 ме-
(n = 11) сяцев М+:
< 1 года КСО (24 Гр
Under + буст)
1 year old Over
(n = 12) 18 months M+: CSR (24 Gy + boost)
Пятилетняя БCB — 88,9 i 10,5 % 5-year EFS
Однолетняя БСВ - 37,5 ± 17 % 1-year EFS Пятилетняя БСВ - 37,5 ± 17 % 5-year EFS
Шестилетняя БСТ — 45 ±
0,09 % 6-year EFS
Режимы интравен-трикулярной терапии, ВДХТ, ЛТ Intraventricular regimens, high-dose chemotherapy, radiotherapy
Три цикла индукционной ХТ + ВДХТ + ЛТ,
малая выборка Three cycles of induction chemotherapy + high-dose chemotherapy + radiotherapy, small sample of patients
Возраст > 3 лет, достижение полной ремиссии, ЛТ Age over 3 years, achieving complete remission, radiotherapy
<«
а» 03
Е
га
09
Е
зованием алкилирующих химиопрепаратов, удавалось достигать 2-летней ОВ в 89 ± 11 % случаев.
Из табл. 1 и 2 видно, что одним из самых используемых протоколов исследователями различных групп является протокол IRS III (The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, Международная группа по изучению рабдомиосаркомы) в различных модификациях, что связано со схожестью течения АТРО с раб-домиосаркомой параменингеальной локализации, требующей более агрессивного лечения с использованием интратекальной терапии и облучения [12]. Комбинация интратекальной ХТ с локальной ЛТ у пациентов младше 3 лет может стать эффективной стратегией, тогда как у детей старшего возраста в случае доступности КСО не является методом выбора [12]. Оценка результатов лечения пациен-
тов младше 18 месяцев с АТРО ЦНС интенсивными режимами полихимиотерапии с включением интра-текальных введений химиопрепаратов, выполненная U. Athale et al., указывает на достоверное увеличение ОВ без проведения ЛТ [51], что может оправдывать исключение КСО у детей раннего возраста [12]. Группа исследователей из Канады сделала вывод о преимуществах использования ВДХТ, что позволило увеличить показатель ОВ в 2 раза (47,9 ± 12,1 % vs 23,7 ± 9,5 %) [5]. Достижение полной ремиссии после индукционной ХТ может являться также одним из прогностически благоприятных факторов [10].
Наилучшие результаты в лечении АТРО ЦНС у пациентов с МО—М3-стадиями получены группой исследователей Медицинского университета Вены (Medical University of Vienna, протокол MUV), схема
9
8
7
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology
Таблица 2. Основные режимы программной ХТ при АТРО ЦНС у детей Table 2. The main modes of programmatic chemotherapy in children with AT/RT CNS
2018
Режим ХТ/протокол Modes of chemotherapy/protocol Химиотерапевтические препараты Chemotherapeutic drugs ВДХТ High-dose chemotherapy
AT/RT 04 [15] Циклофосфан/доксорубицин/винкристин Cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine Ифосфамид/карбоплатин/этопозид + интратекальное введение (метотрексат (МТХ) или триплет: МТХ, гидрокортизон, цитозар) Ifosfamide/carboplatin/etoposide + intrathecal administration (methotrexate (MTX) or triplet: MTX, hydrocortisone, cytosar) Карбоплатин/тиотепа Carboplatin/thiotepa
PNET-HR [15] Карбоплатин/этопозид Carboplatin/etoposide Мелфалан/цисплатин/тиотепа Melphalan/cisplatin/thiotepa
BB-SFOP [15] Карбоплатин/прокарбазин; цисплатин/этопозид; винкристин/ циклофосфан Carboplatin/procarbazine; cisplatin/etoposide; vincristine/cyclophosphamide
C0G-99703 [48] Цисплатин/винкристин/циклофосфан/этопозид Cisplatin/vincristine/cyclophosphamide/etoposide Карбоплатин/тиотепа Carboplatin/thiotepa
CCG-9921 [47] Режим А: винкристин/цисплатин/циклофосфан/этопозид Mode A: vincristine/cisplatin/cyclophosphamide/etoposide Режим В: винкристин/карбоплатин/ифосфамид/этопозид Mode B: vincristine/carboplatin/ifosfamide/etoposide Поддерживающая ХТ: винкристин/карбоплатин/циклофосфан/ этопозид Maintenance chemotherapy: vincristine/carboplatin/cyclophosphamide/ etoposide
Head Start I [51] Винкристин/цисплатин/этопозид/циклофосфан Vincristine/cisplatin/etoposide/cyclophosphamide Карбоплатин/этопозид/тиотепа Carboplatin/etoposide/thiotepa
Head Start III [52] Винкристин/цисплатин/этопозид/циклофосфан Vincristine/cisplatin/etoposide/cyclophosphamide Высокодозный МТХ High-dose МТХ Винкристин/этопозид/циклофосфан/темозоломид Vincristine/etoposide/cyclophosphamide/temozolomide Карбоплатин/этопозид/тиотепа Carboplatin/etoposide/thiotepa
MUV [16] Винкристин/циклофосфан; доксорубицин; ифосфамид/этопо-зид/цисплатин; высокодозный МТХ + интратекальное введение (депоцит, этопозид) Vincristine/cyclophosphamide; doxorubicin; ifosfamide/etoposide/cisplatin; high-dose МТХ + intrathecal administration (depocyte, etoposide) Карбоплатин/этопозид/тиотепа Carboplatin/etoposide/thiotepa
ICE [5] Карбоплатин/ифосфамид/этопозид Carboplatin/ifosfamide/etoposide
Модифицированный IRS III Modified IRS III [4, 14, 17] Винкристин/цисплатин/доксорубицин/циклофосфан/дакарбазин/ актиномицин D; винкристин/цисплатин/доксорубицин/этопозид + интратекальное введение (триплет: МТХ, гидрокортизон, цитозар) Vincristine/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/dacarbazine/ actinomycin D; vincristine/cisplatin/doxorubicin/etoposide + intrathecal administration (triplet: MTX, hydrocortisone, cytosar)
ACNS 0333 [49] Винкристин/этопозид/циклофосфан/цисплатин Vincristine/etoposide/cyclophosphamide/cisplatin Высокодозный МТХ High-dose МТХ Карбоплатин/тиотепа Carboplatin/thiotepa
<л
03 s»
03
«e
a» S3
ее ^
оз
Е
га
09
Е
лечения которого в послеоперационном периоде включала 3 блока 9-недельной ХТ с использованием антрациклинов, алкилирующих препаратов, высо-кодозного MTX с добавлением интратекальной ХТ (этопозид, цитозар) и последующим проведением ВДХТ с аутологичной трансплантацией гемопоэти-ческих стволовых клеток (ауто-ТГСК). Выполнение локальной ЛТ (СОД — 54 Гр) откладывалось до завершения ХТ. При этом 5-летняя ОВ у данной когорты больных составила 100 %, БСВ - 88,9 ± 10,58 %, что
при сравнении с пациентами группы контроля (ОВ — 56,3 ± 11,3 %; БСВ - 52,9 ± 11,0 %), получавшими различные режимы лечения, оказалось достоверно выше. Согласно данным авторов, переносимость ХТ была удовлетворительной, вынужденные интервалы в лечении и необходимость редукции доз препаратов ввиду токсичности были минимальны [16].
Метод ВДХТ с ауто-ТГСК может использоваться в качестве интенсификации терапии 1-й линии в целях отсрочки проведения ЛТ у детей младшего
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ о The Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology
2018
Таблица 3. Используемые режимы кондиционирования при проведении ВДХТу детей с АТРО ЦНС Ikble 3. Used conditioning regimens for high-dose chemotherapy in children with AT/RTCNS
Карбоплатин (S = 1500 мг/м2) Carboplatin (Z = 1500 mg/m2) Тиотепа (S = 900 мг/м2) Thiotepa (S = 900 mg/m2) Карбоплатин (S = 1500 мг/м2) Carboplatin (S = 1500 mg/m2) Мелфалан (S = 140 мг/м2) Melphalan (S = 140 mg/m2) Тиотепа (S = 900 мг/м2) Thiotepa (S = 900 mg/m2)
Этопозид (S = 750 мг/м2) Etoposide (Z = 750 mg/m2) Циклофосфан (S = 4500 мг/м2) Cyclophosphamide (S = 4500 mg/m2) Этопозид (S = 750 мг/м2) Etoposide (S = 750 mg/m2) Тиотепа (S = 300 мг/м2) Thiotepa (S = 300 mg/m2) Этопозид (S = 1500 мг/м2) Etoposide (S = 1500mg/m2)
Тиотепа (S = 900 мг/м2) Thiotepa (S = 900 mg/m2)
возраста. На сегодняшний день отсутствует единое мнение о роли ВДХТ в лечении АТРО ввиду малочисленности исследуемых групп, различных режимов кондиционирования, а также выполнения ЛТ в ряде случаев. Наиболее часто используемыми схемами кондиционирования с суммарными дозами цитоста-тиков, по данным литературы [10, 12, 16, 50, 55], являются представленные в табл. 3.
Одним из самых высоких показателей проникновения через ГЭБ обладает препарат тиотепа, который, являясь алкилирующим соединением, при внутривенном введении способен достигать концентрации в спинномозговой жидкости, идентичной уровню в плазме (80—95 %) [50, 56, 57], в связи с чем входит в большинство режимов кондиционирования у детей с опухолями ЦНС. На основании опубликованных исследований по ВДХТ с ауто-ТГСК основной причиной посттрансплантационной летальности являются инфекционные осложнения, но в целом переносимость данного метода можно признать удовлетворительной [53, 58—60]. В сообщениях ряда авторов указывается, что после проведения ВДХТ была выполнена ЛТ (локальная, КСО), что затрудняет оценку вклада в достижение ответа непосредственно высокодозных режимов ХТ [16, 59, 60]. Необходимо продолжение многоцентровых клинических исследований для определения роли данного метода в лечении АТРО ЦНС у детей и определения баланса между токсичностью и ожидаемой пользой.
Использование интравентрикулярной ХТ является методом региональной терапии, направленным на преодоление ГЭБ, основная цель которого состоит в достижении максимальной экспозиции химиотера-певтических агентов в ЦНС и минимизации системной токсичности препаратов. Использование значимо меньших доз химиопрепаратов при интравентрику-лярном введении позволяет достичь их высоких концентраций в спинномозговой жидкости, более того, период полураспада большинства противоопухолевых агентов значимо выше в спинномозговой жидкости по сравнению с плазмой [61]. Продленная экспозиция в цереброспинальной жидкости особенно значима для специфичных в отношении клеточного цикла химиопрепаратов, таких как МТХ и цитозар [62]. Недостатками интратекальной ХТ являются:
трудность выполнения манипуляции у детей раннего возраста без анестезиологического пособия, болевые ощущения, в 10 % люмбальных пункций — попадание препарата в эпи- или субдуральное пространство, неравномерное распределение препарата в ликворе в зависимости от положения пациента [62]. Вышеперечисленные факторы являются обоснованием для установки резервуара Оммайя в целях достижения оптимального пути интравентрикулярного введения химиопрепаратов (рисунок).
Схематическое изображение системы для интравентрикулярного введения химиопрепаратов: подкожный резервуар Оммайя с проведенным вентрикулярным катетером в передний рог бокового желудочка
Schematic representation of the system for intraventricular administration of chemotherapy drugs: Ommaya's subcutaneous reservoir with a ventricular catheter in the anterior horn of the lateral ventricle
Доза интравентрикулярно вводимых химиопрепаратов должна рассчитываться на возраст пациента ввиду того, что объем цереброспинальной жидкости у детей увеличивается значительно быстрее площади поверхности тела и достигает взрослого объема к 3-летнему возрасту. Препараты, используемые для интратекального введения при АТРО ЦНС у детей, и их возможная токсичность представлены в табл. 4. Частота осложнений после интратекальной терапии колеблется в диапазоне 14—60 % случаев [62].
ЛТ является важным компонентом лечения АТРО ЦНС и отсрочка в использовании данного метода у детей младше 3 лет всегда ассоциировалась с крайне неблагоприятным прогнозом [12]. Использование
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2018
Таблица 4. Лекарственные препараты для интратекального введения и их возможная токсичность при использовании у детей с АТРО ЦНС в режимах мультимодальной стратегии терапии
Table 4. Drugs for intrathecal administration and their possible toxicity when used in children with AT/RT CNS in multimodal treatment regimens
Международное непатентованное наименование препарата, средняя доза, источники International non-proprietary name of the drug, the average dose, sources Токсичность Toxicity
MTX, 6-15 мг 6-15 mg [4, 14, 15, 17] Острая (несколько дней от введения): симптомы химического арахноидита* Подострая (от нескольких дней до недель): редко — параплегия, миелопатия, энцефалопатия, нарушение зрения, слабость в конечностях, судороги, кома Поздняя (хроническая): лейкоэнцефалопатия Acute (several days after administration): symptoms of chemical arachnoiditis* Subacute (from several days to weeks): rarely — paraplegia, myelopathy, encephalopathy, blurred vision, weakness in the limbs, convulsions, coma Late (chronic): leukoencephalopathy
Цитарабин, 12-30 мг Citarabine, 12-30 mg [4, 14, 15, 17] Цитотоксичная концентрация препарата сохраняется около 24 ч The cytotoxic concentration of the drug lasts about 24 hours Симптомы химического арахноидита* Symptoms of chemical arachnoiditis* Редко — судороги, транзиторная параплегия, периферическая нейропатия, миелопатия, энцефалопатия Rarely — convulsions, transient paraplegia, peripheral neuropathy, myelopathy, encephalopathy
Липосомальный цитарабин (депоцит), 25-35 мг Liposomal cytarabine (depocyte), 25-35 mg [16, 61] Особенность: период полувыведения в 40 раз превышает таковой у цитарабина; цитотоксичная концентрация препарата сохраняется до 9 дней; имеет место более равномерное распределение препарата по ликворным путям Peculiarity: the half-life is 40 times higher than that of cytarabine; the cytotoxic concentration of the drug lasts up to 9 days; there is a more uniform distribution of the drug in the cerebrospinal fluid routes Острая токсичность: лихорадка, головная боль, боли в спине, тошнота, энцефалопатия; данные об отсроченной токсичности отсутствуют Acute toxicity: fever, headache, backache, nausea, encephalopathy; no delayed toxicity data available
Тиотепа, 1-10 мг/м2 Thiotepa, 1-10 mg/m2 Концентрация в ликворе после системного и интратекального применения идентична; не улучшает показатель выживаемости Concentration in the cerebrospinal fluid after systemic and intrathecal application is identical; does not improve survival rate
Топотекан, 0,4 мг, возраст > 3 лет Topotecan, 0.4 mg, older than 3 years Продолжены клинические исследования группой COG Острая токсичность — симптомы химического арахноидита* Continued clinical studies by the COG group Acute toxicity — symptoms of chemical arachnoiditis*
Бусульфан, 13 мг Busulfan, 13 mg Симптомы химического арахноидита* Symptoms of chemical arachnoiditis*
Этопозид, 0,25-1 мг Etoposide, 0.25-1 mg Транзиторные головные боли, судороги, тошнота, нейропсихологические симптомы Transient headaches, cramps, nausea, neuropsychological symptoms
Глюкокортикоиды (дексамета-зон, преднизолон, гидрокортизон); дозы варьируют Glucocorticoids (dexamethasone, prednisone, hydrocortisone); doses vary Чаще используются в комбинации с цитостатиками, цели использования: повышение эффективности интратекальной терапии и снижение ирритативного эффекта цитостатиков на оболочки головного и спинного мозга More commonly used in combination with cytostatics, use: improving the effectiveness of intrathecal therapy and reducing the irritative effect of cytostatics on the membranes of the brain and spinal cord
00 ^
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
Примечание. * - симптомы химического арахноидита: головные боли, ригидность затылочных мышц, тошнота, лихорадка, плеоцитоз ликвора. Note. * - symptoms of chemical arachnoiditis: headaches, stiff neck, nausea, fever, pleocytosis of cerebrospinal fluid.
КСО с бустом на ложе опухоли является статистически достоверным фактором прогноза для показателя ОВ [20, 24, 51]. В исследовании Y. Chen et al. показана достоверная зависимость между временным интервалом после хирургического лечения и началом ЛТ (p = 0,031), а также временем от операции до завершения облучения (p = 0,031) у детей в возрасте 3 лет и старше [42], что оправдывает рекомендации некоторых авторов к включению локальной ЛТ даже у детей младшего возраста [63, 64].
Использование ЛТ сопряжено с развитием острой и отсроченной токсичности, в особенности у детей
младшего возраста. Группой канадских исследователей проводилась нейропсихологическая оценка после завершения ЛТ по поводу опухолей задней черепной ямки у детей. Полученные результаты свидетельствуют о быстром снижении интеллектуальной функции в первые несколько лет, затем — более постепенном. При этом диагностированы значительные нарушения визуальной памяти, зрительно-моторной интеграции, беглости речи и исполнительных функций [65]. Среди других вариантов токсичности отмечены такие, как лейкоэнцефалопатия, постлучевой некроз у детей младшего возраста [5], в особенности после исполь-
Е га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
00
03
Sk
03 ^
оз ^
S3 ее
03
E
re 09
E
зования интравентрикулярной терапии MTX [66], задержка роста, нарушение слуха, гипотиреоидизм, катаракта, нарушение фертильной функции, вторичные опухоли и др. [67].
Возможности ЛТ в качестве терапии спасения у пациентов с рецидивом заболевания крайне ограничены. Данный метод лечения может рассматриваться в случае отсутствия ЛТ в 1-й линии лечения [24]. Количественная оценка CD133+ (маркер, экспресси-руемый опухолевыми клетками, в том числе клетками АТРО) коррелирует с резистентностью опухоли к ЛТ [68], что может ограничивать использование повторных курсов.
Высокий риск развития постлучевых осложнений приводит к необходимости использования альтернативных терапевтических режимов противоопухолевой терапии. При выборе оптимальной стратегии терапии во внимание должны приниматься в том числе и моле-кулярно-генетические особенности заболевания, что подтверждается наблюдениями J. Torchia et al. [39], опубликовавших результаты о более высокой выживаемости в когорте пациентов, имевших экспрессию ASCL1, даже без проведения ЛТ. Другим подходом к минимизации побочных эффектов ЛТ является использование протонного облучения, обладающего меньшим повреждающим потенциалом [69, 70]. Однако на сегодняшний день имеются сообщения о повышении риска развития лучевых некрозов в детской популяции пациентов при использовании протонной ЛТ в сроки от 3 до 11 мес после ее завершения, при этом в 25 % случаев будут иметь место серьезные осложнения, требующие массивной сопроводительной терапии. Статистически достоверными факторами, повышающими риск постлучевых некрозов на основании одного из международных исследований, являются АТРО и использование более 3 химиотера-певтических агентов [71].
Группой исследователей EU-RHAB проводилась поддерживающая ХТ с использованием трофосфами-да, идарубицина, этопозида, темозоломида в когорте пациентов с наличием герминативных мутаций при наличии остаточной болезни после завершения интенсивной ХТ, а также в случае проведения редукции доз ХТ [55]. Однако ввиду малочисленности исследуемой группы сделать выводы в отношении преимуществ проведения поддерживающей ХТ не представляется возможным.
Описаны случаи эффективного использования метрономных режимов ХТ с хорошей переносимостью и умеренной токсичностью у пациентов с рецидивом или прогрессирующим течением АТРО, например модифицированный протокол MEMMAT, разработанный для рецидивов/рефрактерных форм медуллобластомы (табл. 5).
У 8-летнего пациента с прогрессированием заболевания на фоне мультимодального лечения удалось достигнуть регресса неврологической симптоматики, лептоменингеального накопления по данным МРТ
Таблица 5. Метрономный режим ХТ для рецидивов/рефрактерных форм АТРО ЦНС [72]
Table 5. Metronome chemotherapy mode for relapses/refractory forms of AT/RT CNS [72]
Препарат Drug Доза Dose Путь введения Route of administration Дни курса Days of the course
Бевацизумаб Bevacizumab 10 мг/кг 10 mg/kg Внутривенно Intravenously 1-й, 15-й 1st, 15th
Липосомальный цитарабин Liposomal cytarabine 35 мг 35 mg Интратекаль-но Intrathecal 1-й 1st
Целекоксиб Celecoxib 400 мг 400 mg Per os Длительно For a long time
Циклофосфамид Cyclophosphamide 2,5 мг/кг 2.5 mg/kg Чередующиеся 21-дневные ци-
Этопозид Etoposide 50 мг/м2 50 mg/m2 Per os Alternating 21-day cycles, for a long time
и санации ликвора путем проведения метрономнои ХТ [72].
В связи с неудовлетворительными результатами лечения АТРО ЦНС у детеИ с использованием стандартных методов противоопухолевой терапии продолжены поиски новых подходов к лечению с учетом молекулярно-генетических особенностей данного вида опухолей. В случаях АТРО инактивация гена Ш11 приводит к повышению экспрессии проонко-генов: циклин Б1, аврора киназа А, GLI1 [12, 13], являющихся возможными мишенями для таргетной терапии. На основании знаний сигнальных путей, измененных при АТРО, разработан ряд соединений с потенциальной терапевтической активностью, например: алисертиб (ингибитор Аврора киназы А), рибоциклиб (ингибитор циклин Б1/СБК4, 6). Предварительные результаты свидетельствуют о возможной эффективности данных препаратов [73].
Отдельное внимание следует уделять лечению АТРО ЦНС у пациентов с ЯТРБ с использованием интенсивных режимов ХТ и ВДХТ с заменой или задержкой проведения ЛТ/использованием протонной ЛТ; а также применения таргетных препаратов в комбинации со стандартными режимами ХТ или до ее начала [74].
Выводы
АТРО являются крайне агрессивными опухолями ЦНС, чаще всего они развиваются у детей младшего возраста. Большое значение в этиологии, диагностике и лечении играют молекулярно-генетические особенности АТРО, основной из которых является мутация гена БМАВ£В1. На основании представленных результатов терапии АТРО различных исследовательских групп можно сделать вывод о неудовлетворительном уровне выживаемости пациентов на сегодняшний день, особенно младшей возрастной группы, несмо-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2018
тря на использование мультимодальнои стратегии терапии. Наиболее эффективным протоколом лечения можно признать MUV AT/RT (Австрия), он позволяет достичь уровня 5-летней БСВ — 88,9 ± 10,58 %. При проведении метаанализа опубликованных данных по лечению АТРО ЦНС не удалось найти единых рекомендаций о преимуществах включения в 1-ю линию терапии таких методов, как интравентрикулярное введение цитостатиков, ВДХТ с ауто-ТГСК, поддерживающая ХТ. Затруднительным является сравнение эффективности различных режимов противоопухолевой терапии ввиду малочисленности возрастных групп, гетерогенности используемых режимов ХТ и ЛТ. Тем не менее наиболее значимыми факторами благоприятного исхода являются такие, как тотальное удаление опухоли, раннее начало ЛТ, использование интенсивных режимов ХТ с включением алкилиру-ющих препаратов, антрациклинов, высокодозного MTX. Основным препаратом при проведении ВДХТ
с ауто-ТГСК является тиотепа, благодаря наиболее высокой способности проникать через ГЭБ.
Следует разделять когорты больных, имеющих ответ и демонстрирующих устойчивость к 1-й линии стандартной противоопухолевой терапии, и использовать новые таргетные препараты у пациентов с рефрактерными опухолями или ранними рецидивами заболевания с учетом достижений в области молекулярной генетики.
Пациенты, перенесшие лечение по поводу АТРО, должны находиться под динамическим наблюдением специалистов разных профилей в целях мониторинга отсроченной токсичности проведенной терапии, ней-рокогнитивных функций и качества жизни, а также ранней коррекции выявленных нарушений.
Необходимо проведение проспективных исследований в отношении АТРО ЦНС у детей в Российской Федерации с использованием наиболее эффективной международной стратегии терапии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Tekautz T., Fuller C., Blaney S., Foulad M., Fouladi M., Broniscer A., Merchant T.E., Krasin M., Dalton J., Hale G., Kun L.E., Wallace D., Gilbertson R.J., Gajjar A. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors (ATRT): Improved Survival in Children 3 Years of Age and Older With Radiation Therapy and Hih-Dose Alkylator-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23(7):1491-9. doi: 10.1200/JCO.2005.05.187. Burger P.C., Yu I.T., Tihan T., Friedman H.S., Strother D.R., Kepner J.L., Duffner P.K., Kun L.E., Perlman E. J. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: a highly malignant tumor of infancy and childhood frequently mistaken for medulloblastoma: a Pediatric Oncology Group study. Am J Surg Pathol 1998;22(9):1083-92. PMID: 9737241. Von Hoff K., Hinkes B., Dannenmann-Stern E., von Bueren A.O., Warmuth-Metz M., Soerensen N., Emser A., Zwiener I., Schlegel P.G., Kuehl J., Frnhwald M.C., Kortmann R.D., Pietsch T., Rutkowski S. Frequency, risk-factors and survival of children with atypical teratoid rhabdoid tumors (AT/RT) of the CNS diagnosed between 1988 and 2004, and registered to the German HIT database. Pediatr Blood Cancer 2011;57(6):978-85. doi: 10.1002/pbc.23236.
Hilden J., Meerbaum S., Burger P., Finlay J., Janss A., Scheithauer B.W., Walter A.W., Rorke L.B., Biegel J.A. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children enrolled in a registry. J Clin Oncol 2004;22(14):2877-84. doi: 10.1200/JCO.2004.07.073.
Lafay-Cousin L., Hawkins C., Carret A., Johnston D., Zelcer S., Wilson B., Jabado N., Scheinemann K., Eisenstat D., Fryer C., Fleming A., Mpofu C., Larouche V., Strother D., Bouffet E., Huang A. Central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience. Eur J Cancer 2012;48(3):353-9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.09.005.
Михайленко Д.С., Телешова М.В., Перепечин Д.В., Ефремов Г.Д., Ка-чанов Д.Ю., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Лаврина С.Г., Митрофанова А.М., Коновалов Д.М., Варфоломеева С.Р., Алексеев Б.Я. Терминальные нонсенс-мутации в гене SMARCB1 у российских пациентов с рабдоидными опухолями почек. Онкоурология 2017;3:14-9. doi: 10.17650/1726-9776-2017-13-2-14-19. [Mikhaylenko D.S., Teleshova M.V., Perepechin D.V., Efremov G.D., Kachanov D.Yu., Raykina E.V., Bobrynina V.O., Lavrina S.G., Mitrofanova A.M., Konovalov D.M., Varfolomeeva S.R., Alekseev B.Ya. Germline nonsensemutations of the SMARCB1 gene in Russian patients with rhabdoid renal tumors. Onkourologiya = Oncourology 2017;3:14-9. (In Russ.)].
Bourdeaut F., Lequin D., Brugieres L., Reynaud S., Dufour C., Doz F., André N., Stephan J.L., Pérel Y., Oberlin O., Orbach D., Bergeron C., Rialland X., Fréneaux P., Ranchere D., Figarella-Branger D., Audry G., Puget S., Evans D.G., Pinas J.C., Capra V., Mosseri V., Coupier I., Gauthier-Villars M., Pierron G., Delattre O. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011;17(1):31-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1795.
8. Митрофанова А.М., Коновалов Д.М., Кисляков А.Н., Рощин В.Ю., Абрамов Д.С., Рогожин Д.В. Атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли детского возраста. Архив патологии 2013;5:36-42. [Mitrofanova A.M., Konovalov D.M., Kislyakov A.N., Roshchin V.Yu., Abramov D.S., Rogozhin D.V. Atypical teratoid/rhabdoid tumors of childhood. Arkhiv patologii = Pathology Archive 2013;5:36-42. (In Russ.)].
9. Пьянзин С.Ю., Сивцова Е.В. Атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль головного мозга у детей. Нейрохирургия 2007;4:47-50. [Pyanzin S.Yu., Sivtsova E.V. Atypical teratoid-rhabdoid brain tumor in children. Neyrokhirurgiya = Neurosurgery 2007;4:47-50. (In Russ.)].
10. Frühwald M.C., Biegel J.A., Bourdeaut F., Roberts C., Chi S.N. Atypical teratoid/rhabdoid tumors - current concepts, advances in biology, and potential future therapies. Neuro Oncol 2016;18(6):764-78.
doi: 10.1093/neuonc/nov264.
11. Hasselblatt M., Isken S., Linge A., Eikmeier K., Jeibmann A., Oyen F., Nagel I., Richter J., Bartelheim K., Kordes U., Schneppenheim R., Frühwald M., Siebert R., Paulus W. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 2013;52(2):185-90. doi: 10.1002/gcc.22018.
12. Ginn K., Gaajjar A. Atypical teratoid rhabdoid tumor: current therapy and future directions. Front Oncol 2012;2:114. doi: 10.3389/fonc.2012.00114.
13. Kohashi K., Oda Y. Oncogenic roles of SMARCB1/INI1 and its deficient tumors. Cancer Sci 2017;108(4):547-52. doi: 10.1111/cas.13173.
14. Chi S., Zimmerman M., Yao X., Cohen K.J., Burger P., Biegel J.A., Rorke-Adams L.B., Fisher M.J., Janss A., Mazewski C., Goldman S., Manley P.E., Bowers D.C., Bendel A., Rubin J., Turner C.D., Marcus K.J., Goumnerova L., Ullrich N.J., Kieran M.W. Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 2009;27(3):385-9.
doi: 10.1200/Jœ.2008.18.7724.
15. Dufour C., Beaugrand A., Le Deley M., Bourdeaut .F, André N., Leblond P., Bertozzi A.I., Frappaz D., Rialland X., Fouyssac F., Edan C., Grill J., Quidot M., Varlet P. Clinicopathologic prognostic factors in childhood atypical teratoid and rhabdoid tumor of the central nervous system. Cancer 2011;118(15):3812-21. doi: 10.1002/cncr.26684.
16. Slavc I., Chocholous M., Leiss U., Haberler C., Peyrl A., Azizi A., Dieckmann K., Woehrer A., Peters C., Widhalm G., Dorfer Ch., Czech T. Atypical teratoid rhabdoid tumor: improved long-term survival with an intensive multimodal therapy and delayed radiotherapy. The Medical University of Vienna Experience 1992-2012. Cancer Med 2014;3(1):91-100. doi: 10.1002/cam4.161.
17. Bartelheim K., Nemes K., Seeringer A., Kerl K., Buechner J., Boos J., Graf N., Dürken M., Gerss J., Hasselblatt M., Kortmann R., Teichert von Luettichau I., Nagel I., Nygaard R., Oyen F., Quiroga E., Schlegel PG., Schmid I., Schneppenheim R., Siebert R., Solano-Paez P., Timmermann B., Warmuth-Metz M., Frühwald M. Improved 6-year overall survival
<л 09
s»
03
«e
а» S3
ее ^
оз
Е
га
09
Е
2
3
5
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
00
03
Sk
03 ^
оз ^
S3 ее
03
E
re 09
E
in AT/RT-results of the registry study Rhabdoid 2007. Cancer Med 2016;5(8):1765-75. doi: 10.1002/cam4.741.
18. Ostrom Q.T., de Blank P.M., Kruchko C., Petersen C.M., Liao P., Finlay J.L., Stearns D.S., Wolff J.E., Wolinsky Y., Letterio J.J., Barnholtz-Sloan J.S. Alex's Lemonade Stand Foundation infant and Childhodd primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011. Neuro Oncol 2005;23(7):1491-9. doi: 10.1093/neuonc/nou327.
19. Judkins A.R., Eberhart C.G., Wesseling P. Atypical teratoid/rhabdoid tumor. In: World Health Organization classification of tumors: pathology ang genetics of central nervous system. Lyon: IARC Press, 2007. Pp. 147-149.
20. Buscariollo D.L., Pak H.S., Roberts K.B., Yu J.B. Survival outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor for patients undergoing radiotherapy in a Surveillance, Epidemiology, and End Results anlysis. Cancer 2012;118(17):4212-9. doi: 10.1002/cncr.27373.
21. Chen M.L., McComb J.G., Krieger M.D. Atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous system: management and outcomes. Neurosurg Focus 2005;18(6A):E8. PMID: 16048294.
22. Warmuth-Metz M., Bison B., Dannemann-Stern E., Kortmann R., Rutkowski S., Pietsch T. CT and MRI imaging in atypical teratoid/ rhabdoid tumors of the central nervous system. Neuroradiology 2008;50(5):447-52. doi: 10.1007/s00234-008-0369-7.
23. Meyers S., Khademian Z., Biegel J., Chuang S.H., Korones D.N., Zimmerman R.A. Primary Intracranial Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors of Infancy and Childhood: MRI Features and Patient Outcomes. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(5):962-71. PMID: 16687525.
24. Biswas A., Julka K., Bakhshi S., Suri A., Rath G.K. Intracranial atypical teratoid rhabdoid tumor: current management and a single institute experience of 15 patients from north India. Acta Neurochirurgica 2015;157(4):589-96. doi: 10.1007/s00701-015-2355-2.
25. Cheng Y., Lirng J., Chang F., Guo W.Y., Teng M.M., Chang C.Y., Wong T.T., Ho D.M. Neuroradiological findings in atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system. Acta Radiol 2005;46(1):89-96. PMID: 15841745.
26. Meyers S., Wildenhain S., Chang J., Bourekas E.C., Beattie P.F., Korones D.N., Davis D., Pollack I.F., Zimmerman R.A. Postoperative evaluation for disseminated medulloblastoma involving the spine: contrast-enhanced MR findings, CSF cytologic analysis, timing of disease occurrence, and patient outcomes. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:1757-65. PMID: 11039362.
27. Gajjar A., Fouladi M., Walter A., Thompson S.J., Reardon D.A., Merchant T.E., Jenkins J.J., Liu A., Boyett J.M., Kun L.E., Heideman R.L. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologic detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. J Clin Oncol 1999;17:1825-8.
doi: 10.1200/JCO.1999.17.6.1825.
28. Shalaby T., Achini F., Grotzer M. Targeting cerebrospinal fluid for discovery of brain cancer biomarkers. J Cancer Metastasis Treat 2016;2:176-87. doi: 10.20517/2394-4722.2016.12.
29. Terterov S., Krieger M.D., Bowen I., McComb J.G. Evaluation of intracranial cerebrospinal fluid cytology in staging pediatric medulloblastomas, supratentorial primitive neuroectodermal tumors, and ependymomas.
J Neurosurg Pediatr 2010;6:131-6. doi: 10.3171/2010.5. PEDS 09333.
30. Sredni S., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol 2015;18(1):49-58. doi: 10.2350/14-07-1531-MISC.1.
31. Михайленко Д.С., Телешова М.В., Ефремов Г.Д., Алексеев Б.Я. Мутации гена SMARCB1 в опухолях различной локализации. Альманах клинической медицины 2016;44(5):558-67. doi: 10.18786/2072-05052016-44-5-558-567. [Mikhaylenko D.S., Teleshova M.V., Efremov G.D., Alekseev B.Ya. Mutations of the SMARCB1 gene in human cancers. Al'manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2016;44(5):558-67. (In Russ.)].
32. Witkowski L., Lalonde E., Zhang J., Albrecht S., Hamel N., Cavallone L., May S.T., Nicholson J.C., Coleman N., Murray M.J., Tauber P.F., Huntsman D.G., Schönberger S., Yandell D., Hasselblatt M., Tischkowitz M.D., Majewski J., Foulkes W.D. Familial rhabdoid tumor 'avant la lettre'- from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol 2013;231(1):35-43. doi: 10.1002/path.4225.
33. Johansson G., Andersson U., Melin B. Recent developments in brain tumor predisposing syndromes. Acta Oncol 2016;55(4):401-11.
doi: 10.3109/0284186X.2015.1107190.
34. Kordes U., Gesk S., Fruhwald M., Graf N., Leuschner I., Hasselblatt M., Jeibmann A., Oyen F., Peters O., Pietsch T., Siebert R., Schneppenheim R. Clinical and molecular features in patients with atypical teratoid rhabdoid tumor or malignant rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 2010;49(2):176-81. doi: 10.1002/gcc.20729.
35. Biegel J., Busse T., Weissman B. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(3):350-366. doi: 10.1002/ajmg.c.31410.
36. Ammerlaan A., Arariu A., Hoben M., Baas F., Tijssen C., Teepen J., Wesseling P., Hulsebos T. Long-term survival and transmission of INI1-mutation via nonpenetrant males in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Br J Cancer 2008;98(2):474-9.
doi: 10.1038/sj.bjc.6604156.
37. Frühwald M., Hasselblatt M., Wirth S., Köhler G., Schneppenheim R., Subero J.I., Siebert R., Kordes U., Jürgens H., Vormoor J. Non-linkage of familial rhabdoid tumors to SMARCB1 implies a second locus for the rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Blood Cancer 2006;47(3):273-8. doi: 10.1002/pbc.20526.
38. Kordes U., Bartelheim K., Modena P., Massimino M., Biassoni V., Reinhard H., Hasselblatt M., Schneppenheim R., Frühwald M.C. Favorable outcome of patients affected by rhabdoid tumors due to rhabdoid tumor predisposition syndrome (RTPS). Pediatr Blood Cancer 2014;61(5):919-21. doi: 10.1002/pbc.24793.
39. Torchia J., Picard D., Lafay-Cousin L., Hawkins C.E., Kim S.K., Letourneau L., Ra Y.S., Ho K.C., Chan T.S., Sin-Chan P., Dunham C.P., Yip S., Ng H.K., Lu J.Q., Albrecht S., Pimentel J., Chan J.A., Somers G., Zielenska M., Faria C.C., Roque L., Baskin B., Birks D., Foreman N., Strother D., Klekner A., Garami M., Hauser P., Hortobägyi T., Bognär L., Wilson B., Hukin J., Carret A.S., Van Meter T.E., Nakamura H., Toledano H., Fried I., Fults D., Wataya T., Fryer C., Eisenstat D.D., Scheineman K., Johnston D., Michaud J., Zelcer S., Hammond R., Ramsay D.A., Fleming A.J., Lulla R.R., Fangusaro J.R., Sirachainan N., Larbcharoensub N., Hongeng S., Barakzai M.A., Montpetit A., Stephens D., Grundy R.G., Schüller U., Nicolaides T., Tihan T., Phillips J., Taylor M.D., Rutka J.T., Dirks P., Bader G.D., Warmuth-Metz M., Rutkowski S., Pietsch T., Judkins A.R., Jabado N., Bouffet E., Huang A. Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an intergrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol 2015;16(5):569-82.
doi: 10.1016/S1470-2045(15)70114-2.
40. Birks D., Donson A., Patel P., Dunham C., Muscat A., Algar E.M., Ashley D.M., Kleinschmidt-Demasters B.K., Vibhakar R., Handler M.H., Foreman N.K. High expression of BMP pathway genes distinguishes
a subset of atypical teratoid/rhabdoid tumors associated with shorter survival. Neuro Oncol 2011;13(12):1296-307. doi: 10.1093/neuonc/nor140.
41. Johann P., Erkek S., Zapatka M., Kerl K., Buchhalter I., Hovestadt V., Jones D.T.W., Sturm D., Hermann C., Segura Wang M., Korshunov A., Rhyzova M., Gröbner S., Brabetz S., Chavez L., Bens S., Gröschel S., Kratochwil F., Wittmann A., Sieber L., Geörg C., Wolf S., Beck K., Oyen F., Capper D., van Sluis P., Volckmann R., Koster J., Versteeg R., von Deimling A., Milde T., Witt O., Kulozik A.E., Ebinger M., Shalaby T., Grotzer M., Sumerauer D., Zamecnik J., Mora J., Jabado N., Taylor M.D., Huang A., Aronica E., Bertoni A., Radlwimmer B., Pietsch T., Schüller U., Schneppenheim R., Northcott P.A., Korbel J.O., Siebert R., Frühwald M.C., Lichter P., Eils R., Gajjar A., Hasselblatt M., Pfister S.M., Kool M. Atypical teratoid/rhabdoid tumors are comprised of three epigenetic subgroups with distinct enhancer landscapes. Cancer Cell 2016;29(3):379-93. doi: 10.1016/j.ccell.2016.02.001.
42. Chen Y., Wong T., Ho D., Huang P.I., Chang K.P., Shiau C.Y., Yen S.H. Impact of radiotherapy for pediatric CNS atypical theratoid/rhabdoid tumor (single institute experience). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1038-43. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.001.
43. Di Rocco C., Massimi L. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor: Surgery. Division of Pediatric Neurosurgery Catholic University, Medical School-Rome, Italy, 2015. Pp. 643-650. https://doi.org/10.1007/978-3-319-11274-9_40.
44. Gupta N., Banerjee A., Haas-Kogan D. Pediatric CNS Tumors. 2nd edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. Pp. 273-283.
45. Кумирова Э.В., Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Коршунов А.Г., Меликян А.Г., Кушель Ю.В., Озерова В.И., Озеров С.С., Горелышев С.К., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Полушкина О.Б., Говорина Е.В., Холодов Б.В., Тарасова Е.М., Купцова Е.В., Привалова Л.П., Карелин А.Ф., Шаммасов Р.З., Гришина Е.Н., Стремнева О.В., Белогурова М.Б., Шац Л.И., Мушин-ская М.В., Павлова Е.В., Мазеркина Н.А., Румянцев А.Г. Результаты лечения редких эмбриональных опухолей ЦНС у детей. Педиатрия 2008;87(4):64-8. [Kumirova E.V., Zheludkova O.G., Borodina I.D., Gorbatykh S.V., Livshits M.I., Popov V.E., Korshunov A.G., Melikyan A.G., Kushel Yu .V., Ozerova V.I., Ozerov S.S., Gorelyshev S.K., Shcherbenko O.I., Zelinskaya N.I., Polushkina O.B., Govorina E.V., Kholodov B.V., Tarasova E.M., Kuptsova E.V., Privalova L.P., Karelin A.F., Shammasov R.Z., Grishina E.N., Stremneva O.V., Belogurova M.B., Schatz L.I., Mushinskaya M.V., Pavlova E.V., Mazerkina N.A., Rumyantsev A.G. Results of treatment of rare CNS embryonic tumors in children. Pediatriya = Pediatrics 2008;87(4):64-68. (In Russ.)].
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2018
46. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Русанова М.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Озерова В.И. Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль центральной нервной системы у детей. Материалы конференции. Сибирский онкологический журнал 2006:45-6. [Zheludkova O.G., Korshunov A.G., Rusanova M.G., Borodina I.D., Gorbatykh S.V., Melikyan A.G., Gorelyshev S.K., Shcherbenko O.I., Zelinskaya N.I., Ozerova V.I. Atypical teratoid-rhabdoid tumor of the central nervous system in children. Conference proceedings. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Oncology Journal 2006:45-6. (In Russ.)].
47. Geyer J., Sposto R., Jennings M., Boyett J.M., Axtell R.A., Breiger D., Broxson E., Donahue B., Finlay J.L., Goldwein J.W., Heier L.A., Johnson D., Mazewski C., Miller D.C., Packer R., Puccetti D., Radcliffe J., Tao M.L., Shiminski-Maher T. Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from Children's Cancer Group. J Clin Oncol 2005;23(30):7621-31. doi: 10.1200/JC0.2005.09.095.
48. Cohen B., Geyer J., Miller D., Curran J.G., Zhou T., Holmes E., Ingles S.A., Dunkel I.J., Hilden J., Packer R.J., Pollack I.F., Gajjar A., Finlay J.L.; Children's Oncology Group. Pilot Study of Intensive Chemotherapy with Peripheral Hematopoietic Cell Support for Children Less than 3 Years of Age with Malignant Brain Tumors, The CCG-99703 Phase I/II Study. A Report from the Children's Oncology Group. Pediatr Neurol 2015;53(l):31-46. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.03.019.
49. Combination Chemotherapy, Radiation Therapy, and an Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplant in Treating Young Patients With Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor of the Central Nervous System. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00653068.
50. Fagioli F., Biasin E., Mastrodicasa L., Sandri A., Ferrero I., Berger M., Vassallo E., Madon E. High-dose Thiotepa and Etoposide in Children with poor-prognosis brain tumors. Cancer 2004;100(10):2215-21. doi: 10.1002/cncr.20227.
51. Athale U., Duckworth J., Odame I., Barr R. Childhood atypical teratoid rhabdoid tumor of the central nervous system. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(9):651-63. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181b258a9.
52. Duffner P., Horowitz M.E., Krischer J.P., Friedman H.S., Burger P.C., Cohen M.E., Sanford R.A., Mulhern R.K., James H.E., Freeman C.R., Seidel F.G., Kun L.E. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors.
N Engl J Med 1993;328:1725-31. doi: 10.1056/NEJM199306173282401.
53. Gardner S., Asgharzadeh A., Green B., Horn B., McCowage G., Finlay J. Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2008;51(2):235-40. doi: 10.1002/pbc.21578.
54. Zaky W., Dhall G., Ji L., Haley K., Allen J., Atlas M., Bertolone S., Cornelius A., Gardner S., Patel R., Pradhan K., Shen V., Thompson S., Torkildson J., Sposto R., Finlay J.L. Intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue for young children newly-diagnosed with central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors: the Head Start III experience. Pediatr Blood Cancer 2014;61(1):95-101.
doi: 10.1002/pbc.24648.
55. Benesch M., Bartelheim K., Fleichhack G., Gruhn B., Schlegel P.G., Witt O., Stachel K.D., Hauch H., Urban C., Quehenberger F., Massimino M., Pietsch T., Hasselblatt M., Giangaspero F., Kordes U., Schneppenheim R., Hauser P., Klingebiel T., Frühwald M.C. High-dose chemotherapy (HDCT) with auto-SCT in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT): a report from the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Bone Marrow Transplant 2014;49(3):370-5.
doi: 10.1038/bmt.2013.208.
56. Maritaz C., Lemare F., Laplanche A., Demirdjian S., Valteau-Couanet D., Dufour C. High-dose thiotepa-related neurotoxicity and the role of tramadol in children. BMC Cancer 2018;18(177):1-9.
doi: 10.1186/s12885-018-4090-6.
57. Heideman R., Packer R., Reaman G., Allen J.C., Lange B., Horowitz M.E., Steinberg S.M., Gillespie A., Kovnar E.H., Balis F.M. A Phase II Evaluation of Thiotepa in Pediatric Central Nervous System Malignancies. Cancer 1993;72(1):271-5.
58. Nicolaides T., Tihan T., Horn B., Biegel J., Prados M., Banerjee A. Highdose chemotherapy and autologous stem cell rescue for atypical teratoid/
rhabdoid tumor ofthe central nervous system. J Neurooncol 2010;98:117-23. doi: 10.1007/s11060-009-0071-6.
59. Fidani P., De Ioris M., Serra A., De Sio L., Ilari I., Cozza R., Boldrini R., Milano G.M., Garrè M.L., Donfrancesco A. A multimodal strategy based on surgery, radiotherapy, ICE regimen and high dose chemotherapy in atypical teratoid/rhabdoid tumours: a single institution experience.
J Neurooncol 2009;92(2):177-83. doi: 10.1007/s11060-008-9750-y.
60. Park E., Sung K., Baek H., Park K.D., Park H.J., Won S.C., Lim D.H., Kim H.S. Tandem High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation in Young Children with Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor of the Central Nervous System. J Korean Med Sci 2012;27:135-40. doi: 10.3346/jkms.2012.27.2.135.
61. Poplack D., Bleyer W., Horowitz M. Pharmacology of antineoplastic agents in cerebrospinal fluid. New York: Plenum Press, 1980.
62. Kerr J., Berg S., Blaney S. Intrathecal chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2001;37(3):227-36. PMID: 11248578.
63. Chrzanowska E.K., Bartoszewska J., Drogosiewicz M., Kwiatkowski S., Skowronska-Gardas A. The importance of radiotherapy in paediatric atypical teratoid rhabdoid tumour of the brain. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy 2009;14(2):53-7.
doi: 10.1016/S1507-1367(10)60022-3.
64. Seeringer A., Bartelheim K., Kerl K., Hasselblatt M., Leuschner I., Rutkowski S., Timmermann B., Kortmann R.D., Koscielniak E., Schneppenheim R., Warmuth-Metz M., Gerß J., Siebert B., Graf N., Boos J., Frühwald M.C. Feasibility of intensive multimodal therapy in infants affected by rhabdoid tumors - experience of the EU-RHAB registry. Klin Padiatr 2014:226:143-8. doi: 10.1055/s-0034-1368719.
65. Spiegler B., Bouffet E., Greenberg M., Rutka J.T., Mabbott D.J. Change in neurocognitive functioning after treatment with cranial radiation in childhood. J Clin Oncol 2004;22(4):706-13.
doi: 10.1200/JC0.2004.05.186.
66. Kralik S.F., Ho C.Y., Finke W., Buchsbaum J.C., Haskins C.P., Shih C.S. Radiation necrosis in pediatric patients with brain tumors treated with proton radiotherapy. AJNR Arn J Neuroradiol 2015;36(8):1572-8.
doi: 10.3174/ajnr.A4333.
67. Christopherson K., Rotondo R., Bradley J., Pincus D.W., Wynn T.T., Fort J.A., Morris C.G., Mendenhall N.P., Marcus R.B., Indelicato D.J. Late toxicity following craniospinal radiation for early-stage medulloblastoma. Acta Oncol 2014;53(4):471-80.
doi: 10.3109/0284186X.2013.862596.
68. Chiou S., Kao C., Chen Y., Chien C.S., Hung S.C., Lo J.F., Chen Y. J., Ku H.H., Hsu M.T., Wong T.T. Identification of CD133-Positive Radioresistant Cells in Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor. PLoS One 2008;3(5):e2090. doi: 10.1371/journal.pone.0002090.
69. Yock T., Bhat S., Szymonifka J., Yeap B.Y., Delahaye J., Donaldson S.S., MacDonald S.M., Pulsifer M.B., Hill K.S., DeLaney T.F., Ebb D., Huang M., Tarbell N.J., Fisher P.G., Kuhlthau K.A. Quality of life outcomes in proton and photon treated pediatric brain tumors survivors. Radiother Oncol 2014;113(1):89-94. doi: 10.1016/j.radonc.2014.08.017.
70. De Amorim Bernstein K., Sethi R., Trofimov A., Zeng C., Fullerton B., Yeap B.Y., Ebb D., Tarbell N.J., Yock T.I., MacDonald S.M. Early clinical outcomes using proton radiation for children with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86(1):114-20. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.12.004.
71. Davanzo J., Greiner R., Barbour M., Rizk E. Radiation Necrosis Following Proton Beam Therapy in the Pediatric Population: a Case Series. Cureus 2017;9(10):e1785. DOI 10.7759/cureus.1785.
72. Berland M., Padovani L., Rome A., Pech-Gourg G., Figarella-Branger D., André N. Sustained Complete Response to Metronomic Chemotherapy in a Child with Refractory Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: A Case Report. Front Pharmacol 2017;8:1-4. doi: 10.3389/fphar.2017.00792.
73. Wetmore C., Boyett J., Li S., Lin T., Bendel A., Gajjar A., Orr B.A. Alisertib is active as single agent in reccurent atypical teratoid rhabdoid tumors in 4 children. Neuro Oncol 2015;17(6):882-8.
doi: 10.1093/neuonc/nov017.
74. Nemes K., Bens S., Bourdeaut F., Hasselblatt M., Kool M., Johann P., Kordes U., Schneppenheim R., Siebert R., Frühwald M.C. Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK469816/.
<л 09
s»
03
«e
a» S3
ce
a» 03
E
ra
09
E
Статья поступила в редакцию: 08.05.2018. Принята в печать: 17.06.2018. Article was received by the editorial staff: 08.05.2018. Accepted for publication: 17.06.2018.
