CC BY
49
© М.М.Парастаева, О.Н.Береснева, Г.Т.Иванова, Н.В.Швед, А.Г.Кучер, И.М.Зубина, И.Г.Каюков, 2016 УДК 616.62 - 003.7 - 08
М.М. Парастаева1, О.Н. Береснева1, Г.Т. Иванова2, Н.В. Швед3, А.Г. Кучер1, И.М. Зубина1, И.Г. Каюков1
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ПОТРЕБЛЕНИЕ СОЛИ: ВКЛАД В РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА
1 Научно-исследовательский институт нефрологии, 3кафедра патологической анатомии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад. И.П. Павлова, 2лаборатория экспериментальной и клинической кардиологии Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия
M.M. Parastaeva1, O.N. Beresneva1, G.T. Ivanova2, N.V. Shwed3, A.G. Kucher1, I.M. Zubina1, I.G. Kayukov1
ARTERIAL HYPERTENSION AND SALT INTAKE: CONTRIBUTION TO CARDIAC REMODELING
1Research Institute of Nephrology, 3Department of Pathology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 2laboratoriya Experimental and Clinical Cardiology, Institute of Physiology named after I.P. Pavlov of the Russian Academy of Sciences, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ: изучить влияние рационов питания с разным содержанием хлорида натрия на уровень артериального давления (АД), процессы ремоделирования миокарда, параметры гомеостаза натрия у спонтанно-гипертензивных крыс. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Исследованы две группы спонтанно-гипертензивных крыс (SHR). Одна группа получала в течение 2 мес пищевой рацион, включающий 0,34 % NaCl, вторая - рацион с высоким (8,0 %) содержанием NaCl. В конце срока наблюдения у крыс регистрировали артериальное давление (АД). В сыворотке крови и суточной моче определяли концентрацию натрия. Изучение морфологических изменений миокарда проводили на светооптическом уровне. РЕЗУЛЬТАТЫ. По уровню АД исследуемые группы животных не различались. Индексы массы миокарда и миокарда левого желудочка, концентрация натрия в моче, диурез и суточная экскреция натрия были выше у животных, получавших рацион с 8% NaCl. У крыс данной группы отмечалось нарастание степени выраженности гипертрофии волокон кардиомиоцитов, наблюдались умеренные периваскулярный фиброз и гипертрофия гладкомышечных клеток стенок сосудов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты исследования позволяют предполагать, что содержание крыс линии SHR на рационе с высоким содержанием хлорида натрия приводит к своеобразному профилю ремоделирования миокарда, который не определяется исключительно нарастанием артериального давления. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ремоделирование миокарда, диета, хлорид натрия.
ABSTRACT
THE AIM: to examine the effect of diets with different contents of sodium chloride on blood pressure (BP), remodeling of the myocardium and the parameters of sodium homeostasis in spontaneously hypertensive rats (SHR). MATERIAL AND METHODS. We studied two groups of animals. Firs group received 2 months diet containing 0.34% NaCl, second - high salt diet (8.0 %) NaCl. The blood pressure (BP) was recorded at the end of the observation period. In serum and in daily urine sodium concentration was determined. The study of morphological changes in the myocardium was performed on the light-optical level. RESULTS. The level of BP did not differ between groups, myocardial mass index, index of left ventricular mass, sodium concentration in the urine, daily urine volume and sodium excretion were higher in animals fed a diet containing 8 % NaCl. In rats from this group increasing of the severity of hypertrophy of cardiomyocytes fibers, mild perivascular fibrosis and moderate hypertrophy of smooth muscle cells of the vessel walls were revealed. CONCLUSION. Results of the study suggest that the high sodium chloride diet in SHR rats leads to a unique profile of myocardial remodeling, which is not determined exclusively by the increase of blood pressure.
Key words: arterial hypertension, cardiac remodeling, diet, sodium chloride.
ВВЕДЕНИЕ
Общепринятая точка зрения предполагает, что высокое потребление поваренной соли (>2,0 г/сут)
Каюков И.Г. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек. Тел.: (812) 346-39-26, E-mail: kvaka55@mail.ru
ответственно за одну из каждой десяти смертей от кардиоваскулярных заболеваний в мире [1]. При этом выявляется логарифмически-линейная зависимость между потреблением натрия и величинами артериального давления (АД), тогда как гипертензия рассматривается в качестве важнейшего фактора кардиоваскулярного риска [2, 3]. Отсюда следует, что уменьшение поступления
натрия с пищей должно снижать уровень АД и сердечно-сосудистую летальность [4]. Тем не менее, во многих исследованиях последних лет однозначных доказательств справедливости данного положения не получено [2, 5, 6]. Более того, результаты ряда обширных метаанализов наводят на мысль о том, что зависимость между потреблением натрия и общей смертностью носит J- или и-образный характер. Риск фатального исхода существенно возрастает при ежесуточном поступлении натрия с рационом <3,0 г (<7,5 г поваренной соли) или >6,0 г (>15,0 г соли) [7]. Также показано, что радикальное ограничение натрия в рационе может приводить к целому ряду негативных последствий [8].
Невозможно отрицать, что высокое потребление натрия способно оказывать повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему. Традиционно считалось, что увеличение потребления соли способствует задержке воды и экспансии объема внеклеточной жидкости, что содействует развитию АГ по объемзависимому пути и последующему ремоделированию сердца и сосудов. Тем не менее, результаты ряда исследований наводят на мысль, что существующие представления о механизмах негативного воздействия высокого содержания хлорида натрия на кардиоваскулярную систему могут существенно измениться. Кратко их можно сформулировать в терминах прямой «токсичности» хлорида натрия в отношении некоторых органов и тканей. Такой «токсический» эффект №С1 в конечном итоге приводит к ремоделированию компонентов ми-кроциркуляторного русла. Механизм реализуется за счет активации различных пролиферативных, профибротических и провоспалительных цито-кинов, сигнальные пути которых в той или иной мере ассоциированы или контролируются изменениями экспрессии ряда нуклеарных факторов транскрипции. При этом нарастание резистив-ности мелких сосудов кожи может стать одной из причин, способствующих росту АД, вне зависимости от экспансии объема [9, 10]. Тем не менее, многие вопросы о конкретных путях воздействия высокого потребления хлорида натрия на состояние гемодинамики и ремоделирование сердца остаются открытыми, поскольку противоречивы представления не только о механизмах развития данного состояния, но даже об его определении и критериях [9,11].
В связи с этим мы провели исследование, целью которого стало изучение влияния рационов питания с разным содержанием хлорида натрия
на уровень артериального давления (АД), процессы ремоделирования миокарда, параметры гомео-стаза натрия у спонтанно-гипертензивных крыс.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на взрослых спонтанно-гипертензивных самцах крыс линии SHR (питомник «Колтуши» Российской академии наук). Исследовано две группы лабораторных животных. Первая включала 24 интактные крысы, получавшие стандартный пищевой рацион (0,34 % NaCl) в течение 2 мес. Вторая состояла из 25 животных, получавших в течение того же срока рацион с высоким (8,0 %) содержанием NaCl. По содержанию белков, жиров и углеводов диеты были идентичными. Доступ к воде был свободным.
За сутки до окончания эксперимента у бодрствующих крыс осуществляли измерение системного АД манжеточным методом. Подробное описание методики представлено в ранее опубликованных материалах [12, 13]. В индивидуальных метаболических камерах в течение суток у крыс осуществляли сбор мочи и фиксировали суточный диурез. В моче определяли содержание натрия. Животных выводили из эксперимента декапитацией под легким эфирным наркозом и осуществляли забор крови для последующего определения содержания сывороточного натрия. Рассчитывали индекс массы миокарда (ИММ, отношение массы сердца к массе животного, мг/г) и массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, отношение массы левого желудочка к массе животного, мг/г).
Морфологические исследования. Для патоги-стологического исследования фрагменты миокарда каждого животного фиксировались незамедлительно после получения образцов ткани в 4% забуференном PBS растворе ПФА, рН 7,4, в течение 24 ч, при комнатной температуре. После стандартной обработки тканевых фрагментов (обезвоживание и пропитка) из парафиновых блоков были приготовлены серийные срезы толщиной 4-5 мкм. Препараты окрашивались реактивом гематоксилин/эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Изучение патоморфологических изменений проводилось светооптически.
Для статистического анализа использовали пакет прикладных статистических программ «Statistica v6.0» («StatSoft Inc», США) Результаты представлены в виде медиана [интерквартильный размах]. Для попарного сравнения независимых групп определяли критерий Манна-Уитни.
Исследования выполняли в соответствии с
S 190 180
р=0,352
□ Медиана 125-75%
«Норма» «Соль»
Группы животных
5,8
5,6
5,2
5,0
4,8
Ï 4,6 S
2 4,4 S
4,2 4,0 3,8 3,6 3,4 3,2
в
4,0 3,8 3,6 .- 3,4
X 3,2 S
р=0,0049
□ Медиана 125-75% -------г-------
«Норма» «Соль»
Группы животных
р=0,036
□ Медиана
_______ï_______
о о о
«Норма»
«Соль»
Группы животных
Рис. 1. Уровень артериального давления (а), индекс массы миокарда левого желудочка (б) и индекс массы миокарда (в) у крыс линии SHR, получавших рацион с нормальным («норма») или высоким («соль») содержанием NaCl.
б
а
требованиями этического комитета ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты нашего исследования показали, что уровень АД у крыс, получавших в течение 2 мес рацион с высоким содержанием NaCl, существенно не отличается от показателя у животных, находящихся аналогичное время на диете с нормальным содержанием поваренной соли (рис. 1, а). В то же время, ИММ и ИММЛЖ у крыс первой экспериментальной группы были значимо больше (см. рис. 1, б, в).
Концентрация натрия в сыворотке крови была выше у животных, получавших рацион с нормальным содержанием NaCl (рис. 2, а), а концентрация натрия в моче (см. рис. 2, б), диурез (см. рис. 2, в) и суточная экскреция натрия с мочой (см. рис. 2, г) были значимо выше в группе крыс, получавших диету с высоким содержанием поваренной соли.
Морфологическое исследование выявило у взрослых спонтанно-гипертензивных крыс, получавших диету с нормальным содержанием хлорида натрия, утолщение кардиомиоцитов, разволок-нение мышечных волокон и появление отдельных участков гомогенизации цитоплазмы (рис. 3).
У животных получавших рацион с высоким содержанием поваренной соли, отмечалось нарастание степени выраженности гипертрофии волокон кардиомиоцитов, выявлялось небольшое количество двуядерных кардиомиоцитов (рис. 4).
Кроме того, в миокарде крыс данной экспериментальной группы наблюдались умеренные пе-риваскулярный фиброз и гипертрофия гладкомы-шечных клеток стенок сосудов (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования лабораторных животных, находившихся на рационах со стандартным содержанием белка и высоким или обычным содержанием хлорида натрия, оказались интересными. Мы не обнаружили существенного усугу-
□ Медиана р=0,016
± 25-75%
«Норма»
«Соль»
300
■§250 §
£
=.200 СО
г з
150
р=0,0003
□ Медиана 125-75%
«Норма»
«Соль»
Группы животных
Группы животных
□ Медиана
^25-75%
«Норма»
р=<0,00001
«Соль»
Группы животных
5000
| 4000
о
□ Медиана 125-75%
р=0,0003
«Норма»
Группы животных
«Соль»
Рис. 2. Концентрация натрия в сыворотке крови (а; БЫа), моче (б; иЫа), диурез (в) и суточная экскреция натрия с мочой (г; ШаР). Остальные обозначения - см. рис. 1.
б
а
в
г
бления гипертензии у спонтанно-гипертензивных крыс, находящихся на высокосолевом рационе в течение 2 мес эксперимента по сравнению с контрольной группой, что, в принципе, согласуется с результатами некоторых исследований у людей [14, 15].
Возможно, крысы линии SHR обладают высокой способностью к выведению избытка КаС1, и за время эксперимента у них, скорее всего, не происходит существенной экспансии объема крови, которая могла бы послужить одной из причин роста АД. При этом в данной ситуации у «высокосолевых» животных, по-видимому, формируются элементы солевого осмотического диуреза, одним из последствий которого является снижение концентрации натрия в сыворотке крови.
Не включался в данной ситуации и один из других потенциальных механизмов роста АД, ассоциированный с высоким потреблением хлорида натрия (рост периферического сосудистого сопро-
тивления, связанный с ремоделированием лимфо-капиллярной сети, прежде всего кожи).
Возможно, нарастание интерстициальной то-ничности побуждает инфильтрирующие макрофаги к экспрессии ТопЕВР - фактора транскрипции, который повышает продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C). При высоком потреблении соли также может происходить активация эндотелиальной формы КО-синтазы (NOS3), которая частично опосредуется трансформирующим фактором роста бета (TGF-P). Данный механизм рассматривается как компенсаторный, цель его - создать дополнительный резервуар для депонирования ионов натрия [9, 10]. Такое депонирование, наряду с отмеченным выше нарастанием экскреции натрия, скорее всего, оказываются достаточными для предотвращения увеличения эффективного объема внеклеточной жидкости и. таким образом, создания препятствия росту АД.
Рис. 3. Состояние кардиомиоцитов у крыс линии SHR, получавших рацион с нормальным содержанием NaCl. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Рис. 5. Изменения сосудов миокарда крыс, получавших рацион с высоким содержанием NaCl. Окраска пикрофуксином по Ван-Гизону. Ув. 400.
Кроме того, активация NOS3 способствует генерации оксида азота, что также, возможно, противодействует усугублению гипертензии [9, 10].
Можно предположить, что эти и другие компенсаторные механизмы у исследованных нами лабораторных животных действуют достаточно надежно, что и препятствует повышению у них АД, несмотря на длительное потребление значительного количества №С1. При этом результаты морфологических методов дают основания полагать, что в миокарде крыс, потреблявших рацион с 8% содержанием хлорида натрия, имеются отчетливые проявления гипертрофии и, возможно, гиперплазии кардиомиоцитов.
Не исключено, что при этом ремоделированию подвергаются и мелкие сосуды миокарда, что может в дальнейшем усугублять поражение сердца.
Результаты данного исследования и литературные сведения наводят на мысль о том, что высокое потребление соли может оказывать прямое не-
Рис. 4. Состояние кардиомиоцитов у крыс линии SHR, получавших рацион с высоким содержанием NaCl. Окраска пикрофуксином по Ван-Гизону. Ув. 400.
гемодинамическое воздействие на миокард, независящее от влияния на уровень АД [16]. Возможно, как показало наше предыдущее исследование, проведенное на нормотензивных крысах Wistar, негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему высокосолевых рационов частично реализуется через активацию NFkB - ассоциированных сигнальных путей [12]. Не исключено, что не всем больным с АГ необходимо жестко ограничивать потребление соли.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные нами данные дают основания предполагать, что содержание крыс линии SHR на рационе с высоким содержанием хлорида натрия приводит к своеобразному профилю ремо-делирования миокарда, который не определяется исключительно нарастанием артериального давления. Это требует разработки новых подходов к коррекции и профилактике подобных изменений.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Mozaffarian D, Fahimi S, Singh GM et al. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2014; 371(7): 624-634
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28): 2159-2219
3. Drenjancevic-Peric I, Jelakovic B, Lombard JH et al. Highsalt diet and hypertension: focus on the renin-angiotensin system . Kidney Blood Press Res 2011; 34(1): 1-11
4. Klaus D, Hoyer J, Middeke M. Salt restriction for the prevention of cardiovascular disease. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(26): 457-462
5. Graudal NA, Hubeck-Graudal T Jürgens G. Reduced dietary sodium intake increases heart rate. A meta-analysis of 63 randomized controlled trials including 72 study populations. Front Physiol 2016;7:111. doi: 10.3389/fphys.2016.00111
6. Adler AJ, Taylor F, Martin N et al. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst
Rev 2014; 12: CD009217. doi: 10.1002/14651858.CD009217
7. Dmeke TB. Salt and health: time to revisit the recommendations. Kidney Int 2016; 89(2): 259-260
8. Ritz E, Mehls O. Salt restriction in kidney disease - a missed therapeutic opportunity? Pediatr Nephrol 2009; 24(1): 9-17
9. Kanbay M, Chen Y Solak P, Sanders PW. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20(1): 37-43
10. Pase MP, Grima NA, Sarris J. The effects of dietary and nutrient interventions on arterial stiffness: a systematic review. Am J Clin Nutr 2011; 93(2): 446-454
11. Mohan S, Campbell NR. Salt and high blood pressure. Clin Sci (Lond) 2009; 117(1): 1-11
12. Береснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Изменения сердечно-сосудистой системы у крыс, оопряженные с высоким потреблением хлорида натрия. Артериальная гипертензия 2014; 20(1): 64-70 [Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT i dr. Izmeneniya serdechno-sosudistoy sistemy u krys, copryazhennye s vysokim potrebleniem hlorida natriya. Arterialnaya gipertenziya 2014; 20(1): 64-70]
13. Каюков ИГ, Береснева ОН, Парастаева ММ и др. Влияние возраста и сокращения массы действующих нефронов на состояние миокарда и коронарного русла у молодых крыс. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2015; 14(4): 66-73 [Kayukov IG, Beresneva ON, Parastaeva MM i dr. Vliyanie vozrasta i sokrascheniya massy deystvuyuschih nefronov na sos-toyanie miokarda i koronarnogo rusla u molodyh krys. Regionarnoe krovoobraschenie i mikrocirkulyaciya 2015; 14(4): 66-73]
14. Cavka A, Jukic I, Ali M et al. Short-term high salt intake reduces brachial artery and microvascular function in the absence of changes in blood pressure. J Hypertens 2016; 34(4):676-684
15. Cavka A, Cosic A, Jukic I et al. The role of cyclo-oxy-genase-1 in high-salt diet-induced microvascular dysfunction in humans. J Physiol 2015;593(24):5313-5324
16. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low sodium diet versus high sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol, and triglyceride. Cochrane Database Syst Rev 2011; 9(11): CD004022. doi: 10.1002/14651858
Сведения об авторах:
Парастаева Марина Магрезовна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек. Тел.: (812) 346-39-26, E-mail: beresnevaolga@list.ru
Marina M. Parastaeva PhD, senior researcher Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54 First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Institute of Nephrology Laboratory of Clinical Physiology of the Kidney. Phone: (812) 346-39-26, E-mail: beresnevaolga@list.ru
Береснева Ольга Николаевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек. Тел.: (812) 346-39-26, E-mail: beresnevaolga@list.ru Olga N. Beresneva PhD, senior researcher Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54 First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Institute of Nephrology Laboratory of Clinical Physiology of the Kidney. Phone: (812)346-39-26, E-mail: beresnevaolga@list.ru
Иванова Галина Тажимовна, канд. биол. наук, ст.науч. сотр.
199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6. Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория клинической и экспериментальной кардиологии. Тел.: (812) 32807-01, E-mail: tazhim@list.ru Galina T. Ivanova PhD, senior researcher Affiliations: 199034 Russia, St-Petersburg, Embankment Makarova, d .6. Institute of Physiology. Pavlov Russian Academy of Sciences, Laboratory of Clinical and Experimental Cardiology. Phone: (812) 328-07-01, E-mail: tazhim@list.ru
Швед Нина Викторовна, ассистент
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д.17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра патологической анатомии. Тел.: +7 911-235-80-65, E-mail: nika2485@yandex.ru Nina V. Shved, assistant
Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L.Tolstoy st., 17, First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Department of Pathological Anatomy. Phone: +7 911-235-80-65, E-mail: nika2485@yandex.ru
Проф. Кучер Анатолий Григорьевич
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д.17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии. Тел.: +7 921 42118-17, E-mail: prof.kucher@yandex.ru Prof. Anatoly G. Kucher MD, PhD, DMedSci Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L.Tolstoy st., 17, build. 54. First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Institute of Nephrology. Phone: +7 921 421-18-17; E-mail: prof. kucher@yandex.ru
Зубина Ирина Мхайловна канд. биол. наук, ст. науч. сотр. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория биохимического гомеостаза. Тел.: (812) 338-69-01; E-mail: zubina@list.ru
Irina M. Zubina PhD, senior researcher
Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54. First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Institute of Nephrology Laboratory of Biochemical Homeostasis. Phone: (812) 338-69-01; E-mail: zubina@list.ru
Проф. Каюков Иван Глебович
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек. Тел.: (812) 346-39-26, E-mail: kvaka55@mail.ru
Prof. Ivan G. Kayukov MD, PhD, DMedSci. Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L.Tolstoy st., 17, build. 54. First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Institute of Nephrology Laboratory of Clinical Physiology of the Kidney. Phone: (812) 346-39-26, E-mail: kvaka55@mail.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 15.04.2016 г. Принята в печать: 30.06.2016 г.
