CC BY
103
С1РЕНКО Ю.М., РЕКОВЕЦЬ О.Л.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлопïiMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Кив
АРТЕРiАЛЬНА ГiПЕРТЕНЗiЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ СТАТИЫВ У CBimi НОВИХ ДОС^ДЖЕНЬ ТА РЕКОМЕНДАЦiЙ
LECTURE
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
Останш роки характеризуються позитивними результатами в лшуванш хворих з артерiальною гшер-тензieю (АГ), що виражаеться у зменшеннi частоти виникнення гострих ускладнень та подовженш трива-лостi життя. Це пов'язано з упровадженням у практику нових лшарських засобiв та ix комбiнацiй i стратегй' ведення хворих на основi доказовоi медицини. Метою л!кування хворих на АГ е максимальне зниження ризи-ку розвитку серцево-судинних ускладнень. Вiдповiдно до сучасних рекомендацiй, лiкуванню пiдлягають усi фактори ризику, що коригуються, супутнi захворюван-ня, так! як цукровий дiабет (ЦД), серцева недостатнiсть (СН), хрошчна хвороба нирок (ХХН), iшемiчна хвороба серця (1ХС) та ш., а також пiдвищений артерiальний тиск (АТ) як такий. Хвор! на АГ мають у 7 разiв бтьшу частоту виникнення шсульту, у 6 раз!в — СН, у 4 рази — виникнення 1ХС, у 2 рази — розвитку ураження пери-феричних артерш. Ризик виникнення основних серце-во-судинних ускладнень збтьшуеться на 30—40 % на кожш 10 мм рт.ст. шдвищення систол!чного АТ (САТ) у хворих обох статей та вшх вшових категорш. За даними р!зних метаанал!з!в рандом!зованих досл!джень, засто-сування антигiпертензивноi терапй' дало змогу знизити ризик виникнення шсульту в середньому на 40 % (як фатального, так i нефатального), а коронарних ускладнень — на 20—25 %.
Гшерхолестеринем!я е незалежним ризик-факто-ром розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), у тому числ! й шсульту. Широке застосування статишв розпочалося з 1994 року, коли були оголошеш результата досл!дження 4S, де було доведено, що 4-р!чний прийом симвастатину з метою вторинноi профтакти-ки у пащенпв !з 1ХС пор!вняно з плацебо зменшував ризик кард!ально'1 смерт на 42 %, загально'1 смертно-ст — на 30 %, також спостериали зменшення частоти шсульту та транзиторно'' шем!чно'1 атаки (Т1А) на 28 %.
Мехашзми впливу АГ на прогресування атеросклерозу в кровоносних судинах можна розглянути таким чином. При АГ збтьшуеться турбулентнють кров! в мюцях б!фуркаци артерш, що призводить до ризику розвитку атеросклеротичного ураження судини. Також мае мюце мехашчний фактор: ураження меди та ураження ендотелш судини. Ураження меди включае сти-муляцш росту гладком'язових клггин судинно'' стшки та стимуляцш синтезу колагену. Внасл!док ураження ендотелш пдвищуеться проникнють судинно'1' стшки
для лшщв та втьних радикалiв та вiдбуваeться вивть-нення судинних факторiв росту. Наслiдком таких ура-жень ендотелiю та меди е розвиток атеросклеротичних бляшок.
Мехашзм ди статинiв при АГ полягае у знижен-нi рiвня лшщв кров^ зниженнi АТ, плейотропних ефектах — протизапальних та антипролiферативних. Основний мехашзм ди статинiв пов'язаний з оборот-ною блокадою ферменту ГМГ-КоА-редуктази, що забезпечуе синтез холестерину (ХС). Зниження вну-тршньоклп"инно1 концентраци ХС стимулюе функцiю клiтинних рецепторiв i пiдвищуe плазмовий клiренс ХС лшопротещв низько'1 щiльностi (ЛПНЩ). Тера-шя статинами сприяе зниженню вмiсту ХС ЛПНЩ у сироватщ кровi на 25—40 %, зниженню триглiцеридiв на 15—50 %, шдвищенню ХС лшопротещв високо'1 щiльностi (ЛПВЩ) на 5—15 %. 1снують розрахунки, за якими за умови зниження ХС на кожш 0,6 ммоль/л протягом перших двох роив терапй статинами ризик розвитку ускладнень (нефатальний шфаркт мюкарда (1М) та смерть) зменшуеться на 7 % i ще на 22 % — протягом наступних 3—5 роыв.
Фармаколопчш особливост статинiв наведенi в табл. 1.
Якш категорП' пащент1в з АГпризначаються стати-
ни. Зпдно з кшшчною настановою «Артерiальна гшер-тензiя» 2012 р. [2], вс хворi на АГ з установленими сер-цево-судинними захворюваннями або з ЦД 2-го типу повинш отримувати терапiю статинами, спрямовану на зниження рiвня загального ХС i ХС ЛПНЩ у кровi до < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) i < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) вщповщно i до бтьш низького рiвня, якщо це можли-во. Хворi з АГ, яы не мають серцево-судинних захворю-вань, але з високим серцево-судинним ризиком (ССР) (> 20 % упродовж наступних 10 роив) також повинш отримувати тератю статинами, навггь якщо рiвень загального ХС або ХС ЛПНЩ у них не пдвищений.
Вплив статинiв на артерiальний тиск
Метааналiз 20 рандомiзованих дослiджень застосування статинiв iз метою первинно'1 профiлактики показав невеликий, але достовiрний вплив статишв на
© CipeHKO Ю.М., Рековець О.Л., 2015 © «ApTepia^Ha rinepTeroia», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
зниження систолiчного АТ та тенденцiю до зниження дiастолiчного АТ (ДАТ). Регресшний аналiз показав, що чим вищий був початковий piBeHb АТ, тим ефектив-нiшим було зниження АТ на фош статинiв. Дослщжен-ня ASCOT довело достовiрну рiзницю в зниженнi АТ мiж групою пацieнтiв, якi отримували аторвастатин та групою плацебо через 2,5 року лкування з максимальною рiзницею мiж групами 1,1/0,7 мм рт.ст. [26]. Схож результати були отримаш в San Diego Statin Study, де в обох групах лшування симвастатином та правастати-ном було доведено переваги в зниженш АТ над групою плацебо, а максимальна рiзниця мiж групами станови-ла 2,8/2,7 мм рт.ст. [14]. Можливi мехашзми зниження АТ на фош статишв були вивченi в експериментальних дослiдженнях. Так, статини пiдвищували продукцш NO ендотелiальними клiтинами, що сприяло вазо-дилатацй', а також зменшували вивiльнення вазокон-стриктора ендотелiну-1, покращуючи ендотелiальну функцiю. Цi ефекти були раншми, виникали вiдразу пiсля прийому статишв i не пов'язанi з ïx холестерин-знижуючими властивостями.
У рандомiзованому дослщженш UCSD вивчали вплив 20 мг симвастатину та 40 мг правастатину на зни-ження АТ у пащентав з АГ протягом 6 мюящв. 973 пащен-ти (частково з АГ) з рiвнем ХС ЛПНЩ 115—190 мг/дл без вщомих ССЗ та ЦД було включено в дослщження. Пацieнти не приймали жодних антигiпертензивниx препаратiв. Статини вiрогiдно знизили рiвень САТ на 2,2 мм рт.ст. (р = 0,02) i на 2,4 мм рт.ст. ДАТ (р < 0,001) [10]. Автори пояснюють таи ефекти статишв ïx здат-шстю активiзувати вивтьнення оксиду азоту ендо-телiальними клггинами та покращувати ендотелiальну функцiю, а також здатшстю пригнiчувати вивiльнення анпотензину II (АТ II). Даний ефект статишв не спо-стерiгався у пащентав iз цукровим дiабетом та низьким початковим рiвнем ХС ЛПНЩ.
Васкулопротекторний ефект статинiв не викликае сумнiвiв. Здатнiсть знижувати ризик утворення атеро-склеротично'1 бляшки зумовлена як ïx гiполiпiдемiч-ною активнiстю, так i комплексом ушкальних плейо-
тропних властивостей. Статини дозволяють не лише покращувати функцш кпiтин ендотелiю, але й зберйа-ти його нормальну морфологiчну структуру. Лiкування статинами сприяе вiдновленню необхiдного клгган-ного складу адвентищального, ендотелiального та м'язового шарiв артерй'. Збереження ix архiтектонiки, насамперед структури м'язового шару, лежить в осно-вi запобiгання прогресуванню артерiальноi жорстко-стi й меxанiчному пошкодженню атеросклеротичних бляшок i3 подальшим розвитком атеротромботичних ускладнень. Наприклад, у дослщженш SHIPAS (Shiga Pravastatin Atherosclerosis Study) 6-мюячний прийом статинiв у пашенпв вiком 60—65 рокiв з АГ та помiр-ною гiперxолестеринемiею (середнш рiвень загально-го холестерину — 6,6 ммоль/л) дозволив достсгарно зменшити жорстк1сть артерiальноi стiнки. Водночас у хворих, яи не приймали статишв, навпъ за кращих по-чаткових параметрiв лiпiдного обмiну (середнiй рiвень загального холестерину — 4,6 ммоль/л) спостерйали пiдвищення показникiв артерiальноi жорсткост [21].
Статини показали свiй вплив на зменшення жор-сткостi артерш ще в одному дослiдженнi. Так, при шмейнш гiперxолестеринемii на фош 12-мюячного лiкування симвастатином або аторвастатином спо-стерiгалося покращення еластичностi стегново'1 артерй', таких змiн у соннш артерй не спостерiгалося. Покращення еластичност аорти спостерiгалося на фош 13-мюячного лiкування правастатином, а радiальноi артерй — на фош 2^чного лiкування симвастатином [21]. При шмейнш гiперxолестеринемii симвастатин зменшував швидтсть поширення пульсово' xвилi по а.tibialis, але в той же час по сегменту aorta — a.femoralis вона не змшювалася.
Z. Wang et al. дослщжували взаемозв'язок лкуван-ня статинами та жорсткостi судин у гшертензивних та нормотензивних пащентав iз ССЗ та довели зменшення жорсткост судин у пашенпв iз ССЗ в обох групах. Швидысть поширення пульсово' xвилi була достовiрно меншою у пацiентiв, яы лiкувалися будь-яким стати-ном (аторвастатином, симвастатином, розувастати-
Таблиця 1. Фармаколог1чн1 властивост статин1в
Показник Аторвастатин Симвастатин Розувастатин Правастатин
Tmax, год 2-3 1,3-2,4 3-5 0,9-1,6
Cmax, нг/мл 27-66 10-34 37 45-55
Бюдоступысть 12 5 20 18
Зв'язування з бiлками, % 80-90 94-98 88-90 43-55
Метаболии Активы Активы Активы (м^мально) Неактивы
Метаболiзм за участю Р450 Так Так Так Hi
Лтофтьысть + + - -
Т1/2, год 15-30 2-3 20,8 1,3-2,8
Екскрецiя з сечею, % 2 13 10 20
Екскрещя з калом, % 70 58 90 71
Примтки: Tmax — час до досягнення максимальноï концентраций Сmax — максимальна концентра^я;
Т1/2 — перюд напввиведення.
ном, правастатином), пор1вняно з групою пацieнтiв, як1 не приймали статини, це стосуеться як нормотен-зивних, так i гiпертензивних пацieнтiв [38, 39].
Ппертензивне ремоделювання артерiй, поглибле-не дисметаболiчними змiнами (гiперлiпiдемiя, гшер-глiкемiя, iнсулiнорезистентнiсть тощо), характерне для ос1б i3 високим кардiоваскулярним ризиком, е фактором ризику розвитку атеротромботичних ускладнень. Вони ж, у свою чергу, е актуальними причинами втрати працездатност1, швал1дизаци та смерта пацieнтiв з АГ. Тому фармакотерашя, спрямована на максимальну ангiопротекцiю, е найбтьш виправданою перспективною стратепею зниження серцево-судинного ризику в цих ос1б. Серед лiкарських засобiв, що мають дове-дену здатнiсть покращувати структурно-функцюналь-ний стан артерiй, починаючи з мiкроциркуляторного вiддiлу артерiального русла i закiнчуючи артерiями середнього й великого калiбру, найбiльша васкулопро-текторна ефектившсть властива 1АПФ, блокаторам кальшевих каналiв i статинам. Комбшаци цих препа-ратiв дозволяють досягати не лише оптимально! ан-тигшертензивно! та найвищо! анпопротекторно! дН, але й ютотно покращувати прогноз хворих.
Таким чином, у багатьох досл!дженнях доведет позитивш ефекти статинiв щодо зниження не тльки рiвня холестерину, але й АТ, у покращенш еластичноста судин та пружно-еластичних властивостей артерш.
Експериментальн дослiдження
Прийом стaтинiв зменшуе смертнiсть вiд серцево-судинних захворювань. Цей ефект проявляеться завдя-ки лiпiдознижуючим властивостям стaтинiв. Але позитивш ефекти статишв на серцево-судинний ризик були в!дм1чен1 в пащентав без шдвищеного рiвня холестерину та його фракцш. 1снують досл!дження, що доводять вплив стaтинiв на зменшення aртерiaльного тиску за-вдяки !х взаемоди з ренiн-aнгiотензиновою системою [9]. Статини пдвищують aнтигiпертензивну ефектившсть блокaторiв рецепторiв до АТ II (БРА) та iнгiбiторiв анпотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Хоча дaнi клшчних та експериментальних дослiджень досить суперечливi [9]. Мехaнiзми, що сприяють контролю АТ, подляються на короткостроковi та довгостроковь Короткостроковi мехaнiзми, так! як барорефлекторш, мають на метi запоб1гання раптовим змiнaм АТ завдяки впливу нервово! системи на судинну емюсть та серце-вий викид. У той час як довгостроков1 мехашзми контролю АТ реaлiзуються через регуляцш об'ему кров!, що регулюеться гормональною aктивнiстю нирок, а саме ренш-анпотензиновою системою [13].
A. Drapala et al. в експериментi на щурах досл!джу-вали пор1вняльний вплив статишв, а саме симваста-тину та правастатину, на артер1альний тиск, вазокон-стрикцш та ефекти АТ II у щур1в [9]. Так, шсля шфузи aнгiотензину II в контрольнш груп1 було виявлено значне пдвищення середнього АТ на 24,3 мм рт.ст., р < 0,001, тод1 як у груп1 симвастатину пдвищення АТ становило 14,3 мм рт.ст., р < 0,001, а в груш правастатину — 6,9 мм рт.ст., р < 0,001. Також було виявлено,
що в групах симвастатину та правастатину спостерь гався значно менший вазоконстрикторний ефект АТ II порiвняно з групою контролю. Лшування симвастати-ном та правастатином не впливало достовiрно на барорефлекторш функци порiвняно з контрольною групою. Незважаючи на значну рiзницю в гемодинамiчних та вазоконстрикторних вiдповiдях на АТ II, дослщники не вiдмiтили рiзницi мiж рiвнями холестерину кровi в контрольнш груш та груш статишв. Позитивш ефекти статишв у високих дозах на рiвень холестерину кровi у тварин iз нормальним рiвнем холестерину було вщмь чено в деяких дослщниыв [7, 13, 19, 34].
Деяы клiнiчнi та експериментальнi дослиження показали, що коли статини не справляють прямого впливу на АТ самостiйно, то вони не справляють ан-тигшертензивному ефекту iнгiбiторiв АПФ та БРА. Так, у гшертензивних тварин симвастатин, що при-значався разом з еналаприлом, пiдвищував його ан-тигшертензивну ефективнiсть [16]. Sposito зi сшвавт. показали, що в пацieнтiв iз пiдвищеним вмiстом холестерину додавання статину до шпбггору АПФ сприяло бiльшому зниженню АТ порiвняно з групою монотера-пи iнгiбiтором АПФ [28]. Симвастатин зменшуе гшер-тензивний ефект АТ II завдяки двом мехашзмам: при-гнiченню вазоконстрикторного ефекту АТ II та впливу на АТ II як активатора симпатично'' нервово'1 системи. Правастатин зменшуе гшертензивну вщповщь лише шляхом пригшчення вазоконстрикторного ефекту АТ II [17]. Тому ефект правастатину менш виражений. Tesfamariam зi спiвавт. встановили, що аторвастатин та симвастатин, але не правастатин зменшували чут-ливють аорти до АТ II [33]. В шшому дослiдженнi Sim й а1. показано, що л^вання статинами пiдвищувало чутливiсть судин до АТ II у пащентав iз гшерхолестери-немieю [27]. Правастатин не проникае через гематоен-цефалiчний бар'ер на вщмшу вiд симвастатину. Деяки-ми дослiдниками встановлений ефект правастатину та аторвастатину на PPAR-гамма рецептори, подiбний до ефекту БРА телмюартану, як один iз можливих мехашз-мiв зниження АТ [11, 36].
Первинна профiлактика
Переваги застосування статишв як засобу пер-винно'1 профшактики разом з антигшертензив-ним лшуванням були чiтко доведенi в дослщженш ASCOT-LLA [26], що було в1д^чено в бвропейських рекомендацiях iз лшування АГ 2007 року. Результати лшщно! гiлки дослiдження ASCOT-LLA безперечно довели, що застосування аторвастатину додатково до антигшертензивних препаратiв зменшувало ризик розвитку фатального та нефатального шсульту на 27 % (р = 0,024), уах серцево-судинних ускладнень — на 21 % (р = 0,0005), коронарних подш — на 29 % (р = 0,0005) [26, 30]. Результати дослщження ASCOT подтвердили, що застосування статишв у хворих на АГ високого ризику ефективно запобиае розвитку основних серцево-судинних та цереброва-скулярних ускладнень без достовiрного впливу на рiвень АТ. Результати наведеш на рис. 1.
В iншому дослiдженнi ALLHAT [20], у якому брали участь пашенти з АГ, показники загально! смертност при застосуваннi правастатину порiвняно 3i звичай-ною терапiею достовiрно не вiдрiзнялися i становили 14,9 та 15,3 % вщповщно. Частота розвитку ускладнень 1ХС також достовiрно не вiдрiзнялася та становила 9,3 та 10,4 % в!дпов!дно, хоча рiвень ХС ЛПНЩ знизився на 17 та 8 % в!дпов!дно. Неефектившсть правастатину в зниженнi частоти розвитку 1ХС та загально! смертно-ст в дослiдженнi ALLHAT автори пояснюють вiдносно незначним зниженням рiвня ХС ЛПНЩ.
Важливими стали результати досл!дження HPS (2002), у якому брали участь понад 20 тис. хворих на 1ХС без попередньо! цереброваскулярно! патолог!!. Строк спостереження в середньому становив 5,5 року. Симвастатин у доз! 40 мг на добу призначався вшм хворим на 1ХС без тдвищеного р!вня загального холестерину. У результат! було доведено, що застосування статину пор!вняно з плацебо знижувало загальну смертшсть на 12 %, смертшсть в!д серцево-судинних причин — на 17 %, а ризик розвитку шсульту (як шем!чного, так i геморапчного) — на 27 %. Анал!з шдгрупи пащентав з АГ та без не! продемонстрував однакову ефективнють симвастатину в запобйанш шсульту [12].
Позитивний вплив призначення статишв у пашенпв без серцево-судинних ускладнень було доведено в дослщженш JUPITER, у якому зниження ХС ЛПНЩ на 50 % у хворих !з початковим його значенням менше шж 130 мг/дл (3,4 ммоль/л), але з щдвищеним вмютом С-реактивного проте!ну (СРП) знижувало ризик сер-цево-судинних ускладнень на 44 % [22].
На рис. 1 наведен! результати потенцшвання ста-тином ефективносп антигшертензивного лшування за результатами ASCOT-LLA.
Подальший анал!з результат досл!дження ASCOT показав, що додавання статину до антигшертензивно! терапи на основ! амлодитну сприяло зменшенню частоти розвитку первинно! к1нцево! точки бтьш зна-
чущо, нiж додавання статину до тераш! АГ на основi атенололу [26].
У бвропейських рекомендацiяx з АГ 2007 року записано положення про необхщнють призначення статишв у хворих на АГ з 10^чним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень бтьше як 20 %. Результати дослщження JUPITER прогнозують, що позитивний вплив статишв може спостерйатися i при помiрно-му серцево-судинному ризику (15 % серцево-судинних ускладнень протягом 10 роыв) у пащентав iз тдвище-ним вмютом СРП [22].
У дослiдженнi CARDS для первинно! профилактики серцево-судинних захворювань у пацieнтiв iз ЦД 2-го типу вивчали ефективнють аторвастатину в дозi 10 мг на добу. Було включено 2838 пащентав (68 % чоловшв), середнiй вiк яких становив 62 роки, середня тривалють ЦД — 7,9 року [8]. Середня тривалють дослщження — 3,9 року. Первинними кшцевими точками були розви-ток гострого iнфаркту мюкарда, нестабiльноï стенокар-дй', проведення реваскуляризацй', розвиток iнсульту. Пацieнти, якi були включеш в дослiдження, мали хоча б один iз ризик-факторiв ССЗ: АТ > 140/90 мм рт.ст. на фош л^вання, ретинопатiю, мшроальбумшурш або протеïнурiю. Результатом дослiдження стало зниження частоти виникнення iшемiчного шсульту на фош лку-вання аторвастатином на рiвнi 48 %. Зниження гострих коронарних подш становило 36 %, реваскуляризацй' — 31 %, зниження загально! смертноста — 27 %. Спо-стерйався помiрний позитивний ефект аторвастатину на швидысть клубочково! фтьтрацй' (ШКФ), особливо в пашенпв iз мiкроальбумiнурieю, хоча аторвастатин не впливав на зменшення мшроальбумшурй'. Аторвастатин ефективно на 42 % знижував ризик серцево-су-динних захворювань у пащентав з помiрно зниженою ШКФ та без не! та на 61 % знижував ризик розвитку шсульту в дано! категорй' пащентав. Юлькють побiчниx реакцiй у груш аторвастатину та плацебо становила 8,9 та 10 % вщповщно.
ASCOT-LLA: первинна юнцева точка (нефатальний IM та смерть в1д ССЗ)
4,0 -| 3,0 2,0 -
.Е 1,0 -
0,0
Амлодигнн/периндоприл
— Аторвастатин
— Плацебо
53 %
HR = 0,47 (0,32-0,69) p < 0,001
-1-1-1-1-1-1-r~
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Роки
E
4,0 3,0 2,0 -1,0 -0,0
Атенолол/тазид
— Аторвастатин
— Плацебо
16 %
HR = 0,84 (0,60-1,17) p = 0,30
-1-1-1-1-1-1-1—
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Роки
Sever P. et. al. II Eur. Heart J. 2006: 27: 2982-2988
Рисунок 1. Потенц1ювання ефекту комб'нацП' амлодипн/периндоприл статином
Таким чином, результати досл1дження CARDS показали, що аторвастатин у доз1 10 мг на добу е ефек-тивним та безпечним препаратом для зниження ризику первинних серцево-судинних захворювань, включаю-чи шсульт, у хворих на ЦД 2-го типу без високого р1вня ХС ЛПНЩ.
У табл. 2 наведена пор1вняльна характеристика до-сл1джень лш1дознижуючо'1 терапй' як первинно'1 профилактики у пац1ент1в 1з цукровим д1абетом. Як видно з табл. 2, дослщження CARDS та HPS доводять досто-в1рний позитивний вплив 10 мг аторвастатину та 40 мг симвастатину на зменшення ризику розвитку 1ХС у па-ц1ент1в 1з ЦД [8, 12].
Одним 1з можливих поб1чних ефект1в, асоц1йованих 1з прийомом статин1в, вважали розвиток онколопчних захворювань. F. Taylor, K. Ward, T.H.M. Moore et al. провели анал1з ризику розвитку раку при первиннш профтактиш в досл1дженнях i виявили, що не було достов1рно'1 р1зниц1 м1ж трупами статин1в та плацебо. Ризик розвитку поб1чних ефекпв також не в1др1знявся м1ж групами [32].
Розглядаючи г1потезу, що статини можуть покращувати ендотел1альну функцш та зменшувати жор-стк1сть артерш, що, у свою чергу, впливатиме на цен-тральний аортальний тиск, у дослщженш CAFE-LLA вивчався вплив статишв на жорстысть артер1й у па-ц1ент1в з АГ. Пашенти (891 особа) були рандом1зован1 в групу аторвастатину 10 мг або плацебо. Ви-явило-ся, що аторвастатин не впливав на центральний аортальний тиск та шдекс аугментацн'. Не було виявлено достов1рного впливу аторвастатину на жорстысть артерш, визначену як швидысть поширення пульсово'1 хвил1. CAFE-LLA — перше велике плацебо-контроль-оване досл1дження, що вивчало вплив терапй' статинами на взаемозв'язок м1ж АТ, вим1ряним на плечовш артерн', та центральним аортальним тиском [37]. По-зитивн1 ефекти статишв щодо зниження серцево-су-динних подш завдяки ix л1п1дознижуючим та плейо-тропним властивостям мають бтьше переваг, н1ж ге-модинам1чн1 ефекти щодо центрального аортального тиску.
Вивчали вплив статишв на серцево-судинш подй' та поб1чш реакцн' залежно в1д стать Було проанал1зо-вано 6 дослщжень 1з використанням аторвастатину: IDEAL, TNT, SPARCL, CARDS, ASCOT, ASPEN [4, 6]. Так, розвиток серцево-судинних подш спостерь
гався у 10,3 % чолов1ыв та у 9,0 % жшок. Змши лшщ-ного спектра в чолов1ыв та ж1нок були однаковими. У жшок на вщмшу в1д чолов1к1в високий р1вень ХС ЛПНЩ був предиктором розвитку шсульту, а в чоло-в1ыв — серцево-судинно'1 смертност1. Ж1нки, як1 недавно перенесли гостре порушення мозкового крово-об1гу або TIA, були старшими за вшом, мали вищий р1вень САТ та пульсового АТ, бшьше палили, мали вищий р1вень ХС ЛПНЩ пор1вняно з чоловшами. Не спостер1галося гендерно'1 в1дм1нност1 в розвитку нових випадыв цукрового д1абету в 6 досл1дженнях. Припинення прийому статишв через розвиток по-б1чних реакц1й спостер1галося част1ше у жшок — у 4 1з 6 дослщжень, i лише в одному дослщженш — у чо-ловтв. Мiaлгiя дещо чaстiшe спостepiгaлaсь у жшок [23].
Вторинна профiлактика
Мeтaaнaлiз eфeктивностi стaтинiв для вторинно'1 профилактики ССЗ показав, що статини знижують ризик 1ХС. Тривалий час роль статишв у вториннш про-фiлaктицi iнсульту у пaцiентiв без 1ХС була нeвiдомa. Дослiджeння SPARCL виявило, що прийом аторвастатину у висоый дозi (80 мг на добу) на 16 % знижуе ризик повторного шсульту i в першу чергу фатального — на 43 % та шших серцево-судинних ускладнень [4]. Також встановлено, що застосування статишв, а саме аторвастатину, у п1дгрупах пащентав з1 стенозами со-нних артерш бтьш ефективне пор1вняно з пац1ентами без таких стеноз1в. У досл1дження загалом було включено близько 4,5 тис. пащенлв п1сля перенесеного шсульту або Т1А, терм1н спостереження — 4,9 року. У дослщженш не було визначено цтьовий р1вень холестерину для його зниження.
В шшому дослщженш TNT, у яке було включено 10 тис. пащенпв 1з ССЗ, хворих рандом1зували на дв1 групи: у групу аторвастатину 80 мг та в групу аторвастатину 10 мг. Анал1з пдгрупи пашенпв, як1 перенесли аортокоронарне шунтування (АКШ) показав, що прийом аторвастатину в доз1 80 мг на добу асоцшвався з1 значним зниженням серцево-судинних ускладнень та зменшенням частоти реваскуляризацш пор1вняно з прийомом аторвастатину 10 мг [3]. Останн настанови АНА/АСС рекомендують високоштенсивну терап1ю статинами для б1льшост1 пащентав 1з ССЗ, у тому числ1 i тих, як1 перенесли АКШ.
Таблиця 2. Пор1вняльна характеристика дослджень л1пщознижуючо1 терапй' з метою первинноï
профлактики у пац1ент1в iз цукровим д'1абетом
Досл^ дження Кшькють хворих на ЦД, n Загальна кшькють па-цieнтiв у дослщженш Лiпiдознижуюча терашя, мг/добу Ризик 1ХС порiвняно з плацебо у пащенлв i3 ЦД, %
CARDS 2838 2838 Аторвастатин 10 37 (р = 0,01)
AFCAPS 155 6605 Ловастатин 20-40 44 (НД)
HPS 2912 7150 Симвастатин 40 33 (р = 0,0003)
ASCOT 2532 10 305 Аторвастатин 10 16 (НД)
PROSPER 623 5804 Правастатин 40 + 27 (НД)
HHS 135 4081 Гемфiброзил 1200 68 (НД)
Огляд рекомендацiй
У листопадi 2013 року були опублiкованi рекомен-дацп' Американсько! асоцiацiï серця (АНА) та Аме-риканського коледжу кардiологiв (АСС) з корекцй' пiдвищеного рiвня холестерину в дорослих пащенпв iз ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ) [29].
Зпдно з рекомендацiями, статини для первинно!' профшактики АССЗ показан всiм пацieнтам високого ризику та вшм пащентам для вторинно! профiлактики без наявно! СН II—IV ФК за NYHA та без гемодiалiзу. Показано, що статинотерашя зменшуе ризик ССЗ при початковому рiвнi ХС ЛПНЩ > 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у вшх пащенпв iз наявними АССЗ та без них [3, 29].
Поняття «клшчно значиме АССЗ» включае го-стрий коронарний синдром, шфаркт мiокарда в анамнез^ стабiльну або нестабiльну стенокардш напруження, реваскуляризацiю коронарних чи будь-яких iншиx судин, iнсульт, Т1А, атеросклеротичне захворювання периферичних артерiй.
Було введено 4 основш групи пащенпв, користь вiд лiпiдознижуючоï терапй' у яких найбшьша: перша група — це пащенти з клiнiчно значимими АССЗ — як вторинна профшактика; друга група — пащенти з пер-винним шдвищенням рiвня ХС ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л (> 190 мг/дл) — як первинна профшактика; третя група — пащенти вшом 40—74 роки з рiвнем ХС ЛПНЩ > 1,8 ммоль/л (> 70 мг/дл) iз цукровим дiабетом але без кшшчно значимого АССЗ — як первинна профшактика; четверта група — пащенти без кшшчно значимого АССЗ або ЦД з рiвнем ХС ЛПНЩ > 1,8 ммоль/л (> 70 мг/дл) та 10^чним СС-ризиком > 7,5 % — як первинна профшактика [18].
У даних рекомендащях вщмовилися вiд титру-вання дози статинiв як для первинно!', так i для вторинно! профiлактики АССЗ до досягнення цшьових рiвнiв ХС та ХС ЛПНЩ. Було видшено три режими статинотераш! (високо-, помiрно- та низькоштен-сивний режим) залежно вiд здатносп знижувати рь вень ХС ЛПНЩ. Була виявлена вщсутшсть достовiр-них вщмшностей мiж рiзними статинами та дозами статишв щодо впливу на ризик АССЗ як для первинно!', так i для вторинно! профшактики.
Високоштенсивна терашя: щоденне застосуван-ня статину знижуе рiвень ХС ЛПНЩ > 50 % (аторвастатин — у дозi 40—80 мг, розувастатин — у дозi 20-40 мг).
Помiрноiнтенсивна терапiя: щоденне застосу-вання статину знижуе рiвень ХС ЛПНЩ на 30-50 %: аторвастатин — 10-20 мг, розувастатин — 5-10 мг, симвастатин — 20-40 мг, штавастатин — 2-4 мг, пра-вастатин — 40-80 мг, ловастатин — 40 мг, флуваста-тин — 40 мг.
Низькоштенсивна терашя: щоденне застосу-вання статину знижуе рiвень ХС ЛПНЩ < 30 %: симвастатин — 10 мг, штавастатин — 1 мг, права-статин — 10-20 мг, ловастатин — 20 мг, флувастатин — 20-40 мг.
1нтенсившсть терапй' статинами мае визначатися на нижчезазначених засадах.
Для вторинно! профшактики:
1. Високоштенсивна терашя статинами (як терашя першо! лшп') мае бути розпочата або продовжена для дорослих чоловтв i жшок < 75 роыв iз кшшчно значимими АССЗ ^вень доказовосп I, A).
2. Якщо в пащенпв iз кшшчно значимими АССЗ неможливе проведення високоiнтенсивноï терапй', тодi рекомендовано застосування помiрноiнтенсив-но! статинотераш! (рiвень доказовостi I, A).
3. У пащенпв iз кшшчно значимим АССЗ > 75 роыв, якщо користь переважае над побiчними ефек-тами вiд терапй', рекомендована помiрноiнтенсивна терапiя або терапiя в максимально переносимш дозi (рiвень доказовосп IIa, B).
Для первинно! профшактики у пащенпв вiком > 21 рш з рiвнем ХС ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л (> 190 мг/дл):
1. Пащенти вшом > 21 рш з первинним рiвнем ХС ЛПНЩ > 4,9 ммоль/л (> 190 мг/дл) мають от-римувати високоштенсивну терапiю статинами або терапш в максим^ьно переносимiй дозi (при непе-реносимостi високоiнтенсивноï терапй') ^вень до-казовостi I, B). Терашя мае сприяти як мМмум 50% зниженню рiвня ХС ЛПНЩ ^вень доказовостi IIa, B). Шсля лiкування мае бути оцiнений рiвень ХС ЛПНЩ i за необхщносп можуть бути доданi iншi (нестатинов^ лiпiдознижуючi препарати (рiвень доказовостi Иб, С).
Для первинно! профiлактики у пащенпв iз цукровим дiабетом та рiвнем ХС ЛПНЩ > 70 мг/дл (> 1,8 ммоль/л):
1. Пащенти вшом 40-75 роыв iз ЦД повинш при-ймати помiрноiнтенсивну терапiю статинами (рiвень доказовостi I, A).
2. Високоштенсивна терашя статинами пащентам вшом 40-75 роыв iз ЦД рекомендована, якщо 10^чний ризик розвитку АССЗ > 7,5 % за вщсутно-сп протипоказань ^вень доказовостi IIa, B).
3. У хворих на ЦД < 40 роыв чи > 75 роыв або рiвнем ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) для ви-ршення питання про призначення або продовження терапй' статинами, а також для вибору штенсивносп режиму терапй' необхщно оцшити сшввщношення «ризик/користь» ^вень доказовостi На, С).
Для первинно! профшактики у пащенпв без цукрового дiабету та рiвнем ХС ЛПНЩ > 70 мг/дл (> 1,8 ммоль/л):
1. Дорослим пащентам вшом 40-75 роыв без кшшчно значимих АССЗ та з оцшкою 10^чного ризику АССЗ > 7,5 % призначаеться високо- та помiр-ноштенсивна терашя статинами ^вень доказовосп I, А).
2. Якщо в цих пащенпв 10^чний ризик АССЗ вщ 5 до < 7,5 %, рекомендована помiрноiнтенсивна терашя статинами ^вень доказовосп На, В).
Зпдно з рекомендащями бвропейського това-риства кардiологiв (ESC, 2013), цшьовими рiвнями
гiполiпiдемiчноï терапй' е зниження ХС ЛПНЩ до < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) або на > 50 % вщ початково-го рiвня [30, 31]. Стосовно пащенпв, яким заплано-вано проведення стентування, рекомендована висо-коштенсивна терашя аторвастатином.
АГ часто поеднуеться з цукровим дiабетом. У 2014 рощ вийшли новi рекомендацп' Американсько!' асо-щацп' з цукрового дiабету (ADA, 2014), зпдно з яки-ми терапш статинами при ЦД слщ призначати вам пащентам незалежно вiд початкового рiвня лiпiдiв кровi, якщо [3, 15]:
— у пащента е кшшчно значиме ССЗ;
— у пащенпв без кшшчно значимого ССЗ вшом понад 40 рокiв за наявносп хоча б одного фактора ризику (АГ, дислiпiдемiя, палiння, шмейний анамнез ССЗ, наявнiсть альбумшурп').
— у пащенпв iз ЦД без кшшчно значимого ССЗ вiком менше 40 рокiв, якщо рiвень ХС ЛПНЩ
> 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), або за наявносп декшькох факторiв ризику.
У Британських рекомендащях NICE для пащенпв iз ЦД 2-го типу, якщо 10^чний ризик розвитку ССЗ
> 10 %, з метою первинно!' профшактики рекомендовано застосування аторвастатину в дозi 20 мг. Для вторинно! профшактики рекомендована високодо-зова терашя аторвастатином 80 мг [3, 24].
Якщо в пащента е хрошчна хвороба нирок, то в мiжнародному керiвництвi KDIGO рекомендаций щодо лшщознижуючо! терапй' виглядають таким чином [3, 5, 25, 35].
Пащентам > 50 роыв iз ХХН та рiвнем ШКФ > 60 або < 60 мл/хв рекомендоване призначення статишв.
Пащентам вшом 18-49 роыв iз ХХН рекомендовано призначення терапй' статинами за наявносп одного з факторiв ризику:
— задокументована 1ХС (IM чи коронарна рева-скуляризащя);
— ЦД;
— шсульт в анамнезу
— 10^чний ризик ССЗ > 10 %.
У пащенпв, яы знаходяться на гемод1ал1з1 та не отримували статини, розпочинати терапш статинами не рекомендовано, але якщо пащент уже отриму-вав статини, то рекомендовано продовжити терапш.
У пащенпв iз ХХН при ШКФ < 60 мл/хв рекомендована доза аторвастатину 20 мг, розувастатину 10 мг, симвастатину 40 мг, штавастатину 2 мг, правастатину 40 мг, флувастатину 80 мг.
У пащенпв iз ХХН при ШКФ > 60 мл/хв рекомендована терашя статинами на загальних принципах.
У бвропейських рекомендащях ESC (2012) при ХХН рекомендують використовувати статини для зниження темшв втрати нирково! функцп' [30]. З огляду на позитивний вплив статишв на про-тешурш ïx застосування рекомендоване для пащенпв iз 2-4-ю стадieю ХХН. При помiрно вираженш або тяжый ХХН статини можуть призначатися як монотерашя i в комбшацп' з метою зниження рiвня ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл). Пащентам
iз ХХН рекомендовано призначення препарапв, що метаболiзуються переважно печшкою, у тому чи^ аторвастатину.
У Британських рекомендащях NICE для первин-но'1' та вторинно'1' профшактики ССЗ у пащенпв iз ХХН рекомендують застосовувати дозу аторвастати-ну 20 мг [24].
Вщповщно до рекомендацш стосовно дислшь демш Асоцiацi'ï кардiологiв Украши 2011 року для визначення цшьових рiвнiв у лiкуваннi дислiпiдемiй використовують рiвень ХС ЛПНЩ як шдикатор вщ-повiдi на терапiю [1].
— У пащенпв iз дуже високим ССР (встанов-лене ССЗ, ЦД 2-го та 1-го типу з ураженням ор-гашв-мшеней, помiрна або тяжка ХХН чи ризик за шкалою SCORE > 10 %) слщ досягнути цшьо-вого рiвня ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) i/або зниження > 50 %, якщо досягнути цшьових рiвнiв не вдалося.
— У пащенпв iз високим ССР (значне пщвищен-ня одного фактора ризику, ризик за шкалою SCORE становить > 5-10 %) необхщно досягнути цшьового рiвня ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (< 100 мг/дл).
— У пащенпв iз помiрним ССР (ризик за шкалою SCORE становить > 1-5 %) варто досягнути цшьового рiвня ХС ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл).
За неможливосп визначення ХС ЛПНЩ слщ використовувати так цiльовi рiвнi загального ХС згщно з бвропейськими рекомендащями (2007): < 5 ммоль/л — для загально'1' популяцщ < 4,5 ммоль/л — для пащенпв iз високим ризиком i < 4,0 ммоль/л — для пащенпв iз дуже високим ризиком.
Висновок
Розглядаючи пщходи до лшування хворих на АГ за останш роки, ми стали свщками перетворення концепцп' гшотензивно'1' терапГ1' на антигiпертензив-ну терапш. На сьогодш починае домiнувати стра-тегiя лiкування пацieнта з АГ та ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. На даному еташ розвитку знань залежно вщ конкретного ступеня ризику в конкретного пащента слщ розглядати три напря-ми у фармакотерашк антигшертензивш препарати (бажано з органопротекторними властивостями), антиагреганти та антигiперxолестеринемiчнi засоби (статини).
Виявлення ознак атеросклеротичного ураження мозкових судин як за наявшстю атеросклеротичних бляшок, так i за збшьшеною товщиною комплексу iнтима-медiа у хворих на АГ означае необхщшсть призначення холестеринознижуючо'1' терап11' та до-сягнення цiльовиx рiвнiв холестерину в сироватщ кровi. На даний момент доречшсть застосування статинiв для первинно'1' профiлактики у хворих на АГ не пщлягае сумнiвам. Метаанал1з багатоцентрових дослiджень останнix рокiв показуе можливють змен-шення загально'1' смертносп з 9 до 30 % та ризику розвитку шсульту з 19 до 31 % на фош терапй' статинами [2-6, 10].
Незважаючи на значш досягнення медицини в лшуванш шсульту та реабштацп шсля нього, про-фшактичний шдхщ у цьому питанш буде набагато ефектившшим та значно дешевшим. Оскшьки результати останшх дослщжень дають дедал! бтьше до-каз!в на користь такого тдходу, то необхщшсть його впровадження в практику системи охорони здоров'я Укра'ни не викликае сумшву.
Наявш дан! доказово'' медицини на сьогодш свщ-чать, що застосування статишв у хворих з 1ХС, у тому числ! з супутньою АГ, навпъ у пащенпв !з невисоким р!внем загального холестерину в сироватш кров!, сприяе зниженню ризику виникнення первинного шсульту вшх тишв на 20—30 % i, вщповщно, змен-шенню ризику серцево-судинно'' смертност — на 17-42 %.
Наведен! дан! багатьох досл!джень свщчать, що застосування статишв як для первинно'', так i для вторинно'' профилактики серцево-судинних захворювань та ускладнень у пащенпв з АГ е необхщним компонентом та доведеним фактом.
Список лператури
1. ДислШдеми: дiагностика, профыактика та лжування. Ме-тодичт рекомендаци Асощаци кардiологiв Украши. — К., 2011.
2. Настанова та клтчний протокол надання медичноi допо-моги «Артерiальна гiпертензiя». — К., 2012.
3. Medicine review. Кадиологический альманах. Спецвып. Достижения в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. — 2014. — С. 293.
4. Amarenco P., Callahan A. 3rd, Campese V.M., Goldstein L.B., Hennerici M.G., Messig M., Sillesen H., Welch K.M., Wilson D.J., Zivin J.A. Effect of high-dose atorvastatin on renal function in subjects with stroke or transient ischemic attack in the SPARCL trial // Stroke. — 2014. — Vol. 45. — P. 2974-2982.
5. Baigent C, Landray M.J, Reith C, Emberson J., Wheeler D.C., Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A., Craig J., Neal B., Jiang L., Hooi L.S., Levin A., Agodoa L., Gaziano M, Kasiske B, Walker R., Massy Z.A., Feldt-Rasmussen B., Krairitti-chai U., Ophascharoensuk V., Fellström B, Holdaas H., Tesar V, Wiecek A., Grobbee D., de Zeeuw D., Grönhagen-Riska C, Das-gupta T., Lewis D., Herrington W., Mafham M., Majoni W., Wal-lendsz,us K., Grimm R., Pedersen T., Tobert J., Armitage J., Baxter A., Bray C., Chen Y., Chen Z, HillM., Knott C, Parish S., Simpson D., Sleight P., Young A., Collins R.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial // Lancet — 2011. — Vol. 25, 377(9784). — P. 2181-2192.
6. Bangalore S., Fayyad R., Hovingh G.K., Laskey R., Vogt L., DeMicco D.A., Waters D.D.; Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Statin and the risk of renal-related serious adverse events: Analysis from the IDEAL, TNT, CARDS, ASPEN, SPARCL, and other placebo-controlled trials // Am. J. Cardiol. — 2014. — Vol. 15. — P. 2018-2020.
7. Bezerra D.G., Mandarim-de-Lacerda CA. Beneficial effect of simvastatin and pravastatin treatment on adverse cardiac remodelling and glomeruli loss in spontaneously hypertensive rats // Clin. Sci. (Lond). — 2005. — Vol. 108. — P. 349-355.
8. Colhoun H.M., Betteridge D.J, Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., Thomason M.J, Mackness M.I., Charl-ton-Menys V., Fuller J.H.; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 2127, № 364(9435). — 685-696.
9. Drapala A., Sikora M., Ufnal M. Statins, the renin-angioten-sin-aldosterone system and hypertension — a tale ofanother beneficial effect of statins// J. Renin. Angiotensin. Aldosterone Syst. — 2014. — Vol. 15. — P. 250-258.
10. Golomb B.A., Dimsdale J.E., White H.L., Ritchie J.B., Criqui M.H. Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial // Arch. Intern Med. — 2008. — Vol. 14. — P. 721-727.
11. Grip O., Janciauskiene S., Lindgren S. Atorvastatin activates PPAR-gamma and attenuates the inflammatory response in human monocytes//Inflamm. Res. — 2002. — Vol. 51. — P. 58-62.
12. Heart Protection Study Collaborative Group, Bulbulia R., Bowman L., Wallendszus K., Parish S., Armitage J., Peto R., Collins R. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20,536 high-risk individuals: a randomised controlled trial // Lancet. — 2011. — Vol. 10. — P. 2013-2020.
13. Kassan M, Montero M.J., Sevilla M.A. Chronic treatment with pravastatin prevents early cardiovascular changes in spontaneously hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 158. — P. 541-547.
14. Kawut S.M., Bagiella E., Lederer D.J., Shimbo D., Horn E.M., Roberts K.E., Hill N.S., Barr R..G, Rosenzweig E.B., Post W., Tracy R.P., Palevsky H.I., Hassoun P.M., Girgis R.E.; ASA-STAT Study Group Randomized clinical trial of aspirin and simvastatin for pulmonary arterial hypertension: ASA-STAT// Circulation. — 2011. — Vol. 28. — P. 2985-93.
15. Krader C.G. American Diabetes Association. Diabetes clinical practice recommendations focus attention on individualization of care // Med. Econ. — 2014. — Vol. 25. — P. 22-24.
16. Ledingham J.M., Laverty R. Effect of simvastatin given alone and in combination with valsartan or enalapril on blood pressure and the structure of mesenteric resistance arteries and the basilar artery in the genetically hypertensive rat model // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2005. — Vol. 32. — P. 76-85.
17. Leenen F.H. Actions ofcirculating angiotensin IIand aldosterone in the brain contributing to hypertension //Am. J. Hypertens. — 2014. — Vol. 27. — P. 1024-1032.
18. Lopez-Jimenez, F., Simha V., Thomas R.J., Allison T.G., Basu A., Fernandes R., Hurst R.T., Kopecky S.L., Kullo I.J., Mul-vagh S.L., Thompson W.G, Trejo-Gutierrez J.F., Wright R.S. A summary and critical assessment of the 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: filling the gaps// Mayo. Clin. Proc. — 2014. — Vol. 89. — P. 1257-1278.
19. Lunder M., Ziberna L., Janic M., Jerin A., Skitek M., Sabovic M, Drevensek G. Low-dose atorvastatin, losartan, and particularly their combination, provide cardiovascular protection in isolated rat heart and aorta // Heart Vessels. — 2013. — Vol. 28. — P. 246-254.
20. Mancia G. The ALLHAT study: contributions, limitations and prospectives//Ital. Heart J. Suppl. — 2003. — Vol. 4 — P. 77-84.
21. Mancini G.B, Tashakkor A.Y., Baker S., Bergeron J., Fitch-ett D., Fröhlich J., Genest J., Gupta M., Hegele R.A., Ng D.S., Pearson G.J., Pope J. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update// Can. J. Cardiol. — 2013. — Vol. 29. — P. 1553-1568.
22. Mora S., Ridker P.M. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) — can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention?// Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 16(2A). — P. 33A-41A.
23. Priscilla Y. Hsue, Vera A. Bittner, John Betteridge, Rana Fayyad, Rachel Laskey, Nanette K. Wenger, David D. Waters Impact of Female Sex on Lipid Lowering, Clinical Outcomes, and Adverse Effects in Atorvastatin Trials // Am. Journal of Cardiol. — 2015. — Vol. 115. — P. 447-453.
24. RabarS., HarkerM, O'Flynn N., WierzbickiA.S.; Guideline Development Group. Lipid modification and cardiovascular risk assessment for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease: summary of updated NICE guidance // BMJ. — 2014. — Vol. 17. — 349.
25. Sarnak M.J, Bloom R., Muntner P., Rahman M., Sa-land J.M., Wilson P.W., Fried L. KDOQI US Commentary on the 2013 KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD//Am. J. Kidney Dis. — 2015. — Vol. 65. — P. 354-366.
26. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlöf B., Wedel H, Collins R, Beevers G., Caulfield M, Kjeldsen S.E., Kristinsson A., Mc-Innes G.T., Mehlsen J., Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA) // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 1151-1157.
27. Sim J.S., Dick J.B., Struthers A.D. Statin therapy increases vascular sensitivity to angiotensin II in hypercholesterolaemic patients // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone Syst. — 2004. — Vol. 5. — P. 109-113.
28. Spösito A.C., Mansur A.P., Coelho O.R., Nicolau J.C., Ramires J.A. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercho-lesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril) //Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 15, 83. — p. 1497-1499, A8.
29. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H, Bairey Merz C.N, Blum C.B., Eckel R.H. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College ofCardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll Cardiol. — 2014. — Vol. 1. — P. 2889-2934.
30. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Bugiardini R., Crea F, Cuisset T., Di Mario C., Ferreira J.R., Gersh B.J, Gitt A.K., Hu-lot J.S., MarxN., OpieL.H., PfistererM., Prescott E., Ruschitzka F., Sabate M, Senior R., Taggart D.P., van der Wall E.E., Vrints C.J.; ESC Committee for Practice Guidelines, Zamorano J.L., Achenbach S., Baumgartner H., Bax J.J., Bueno H., Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A.W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyannopoulos P., Piepoli M.F., Ponikowski P., Sirnes P.A., Tamargo J.L., Tendera M, Torbicki A., Wijns W., Windecker S.; Document Reviewers, Knuuti J., Valgimigli M., Bueno H., Claeys M.J, Donner-BanzhoffN., Erol C,
Frank H., Funck-Brentano C., Gaemperli O, Gonzalez-Juana-tey J.R., Hamilos M., Hasdai D., Husted S., James S.K., Kervin-en K., Kolh P., Kristensen S.D., Lancellotti P., Maggioni A.P, Piepoli M.F., Pries A.R., Romeo F, Ryden L., Simoons M.L., Sirnes P.A., Steg P.G., Timmis A., Wijns W., Windecker S., Yildirir A., Zamorano J.L. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2949-3003.
31. Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD), Rydm L., Grant P.J., Anker S.D., Berne C, Cosentino F., Danchin N., Deaton C., Escaned J., Hammes H.P., Huikuri H., Marre M., Marx N., Mellbin L., Ostergren J., Patrono C., Seferovic P., Uva M.S., Taskinen M.R., Tendera M., Tuomilehto J., Valensi P., Zamorano J.L. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD — summary // Diab. Vasc. Dis. Res. — 2014. — Vol. 11. — P. 133-173.
32. Taylor F., Ward K., Moore T.H., Burke M., Davey Smith G., Casas J.P., Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — 1. — CD004816.
33. Tesfamariam B, Frohlich B.H., Gregg R.E. Differential effects of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin on Ca2+ release and vascular reactivity // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 34. — P. 95-101.
34. Ufnal M, Drapala A., Sikora M, Szczepanska-Sadowska E. Oral simvastatin reduces the hypertensive response to air-jet stress// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2012. — Vol. 39. — P. 350-356.
35. Wanner C, Tonelli M.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient// Kidney Int. — 2014. — Vol. 85. — P. 1303-1309.
36. Zelvyte I., Dominaitiene R., Crisby M, Janciauskiene S. Modulation of inflammatory mediators and PPARgamma and NFkappaB expression by pravastatin in response to lipoproteins in human monocytes in vitro//Pharmacol. Res. — 2002. — Vol. 45. — P. 147-154.
37. Williams B., Lacy P.S., Cruickshank J.K., Collier D., Hughes A.D., Stanton A., Thom S., Thurston H.; CAFE and ASCOT Investigators. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Eva-luation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study // Circulation. — 2009. — Vol. 6. — P. 53-61.
38. Wang P, Liu Y, Wang Z, Wang Z, Zhao N, Ye H, Ren L. Effects of rosuvastatin on arterial stiffness in hyperlipidemia patients // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2014. — Vol. 19. — P. 2452-2454.
39. Wang Z.G., Chen B.W, Li N.Q., Cheng Y.M., Dang A.M. Relationships between use of statins and arterial stiffness in normoten-sive and hypertensive patients with coronary artery disease // Chin. Med. J. (Engl). — 2013. — Vol. 126. — P. 3087-3092.
Надруковано за пдтримки Представництва «Файзер Ейч. Ci. ni. Корпорейшн»
в Укра/Hi
WUKLIP0315049 Отримано 02.04.15 ■
