CC BY
85
© А.Ж.Карабаева, 2006 УДК 577.175.532+611.61+611.1
А.Ж. Карабаева
АЛЬДОСТЕРОН, СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА И ПОЧКИ
A.Zh. Karabaeva
ALDOSTERONE, CARDIOVASCULAR SYSTEM AND KIDNEYS
Кафедра нефрологии и диализа факультета последипломного обучения Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: альдостерон, эпителиальные и неэпителиальные минералкортикоидные рецепторы, миокардиальный фиброз, эплеренон.
Key words: aldosterone, epithelial and non-epithelial mineralocorticoid receptors, myocardial fibrosis, eplerenon.
Стероидный гормон альдостерон традиционно считается регулятором реабсорбции натрия в почках и, соответственно, регулятором обьема экстра-целлюлярной жидкости и метаболизма калия [1,2]. Альдостерон является компонентом ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) организма, включающей в себя совокупность различных по своей природе, месту образования и механизму действия веществ, обьединенных общим участием в поддержании водно-солевого баланса, артериального давления и почечного кровотока. Ренин синтезируется в клетках юкстагломерулярного аппарата почек. Под его воздействием от белка фракции а2-глобулинов ангиотензиногена отщепляется ангиотензин I, обладающий слабым вазоконстрикгорным действием. Далее под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) он переходит в мощный вазоконстриктор ангиотензин II. В последующем ангиотензин II метаболизируется в ангиотензин III и ряд других малоактивных пептидов. Помимо превращения ангиотензина I в ангиотензин II АПФ разрушает брадикинин, т.о. являясь связующим звеном в функционировании ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем.
До недавнего времени РААС рассматривали исключительно как нейроэндокринную систему. Однако в связи с прогрессом в области молекулярной и клеточной биологии эта точка зрения претерпела существенное изменение. Известно, что эффекты РААС осуществляются на тканевом и клеточном уровнях. Обоснованием наличия тканевых (локальных) РААС послужили биохимические доказательства присутствия всех компонентов этой системы (ангиотензиногена, ренина, АПФ, ангиотензина II и ангиотензиновых рецепторов) в различных органах и тканях, включая сердце и почки. До настоящего времени не вполне ясно проду-
цируются ли эти компоненты локально или же доставляются из системного кровотока. Тем не менее, именно тканевое содержание ренина и ангиотензина II является гораздо более важным в определении степени активности РААС, нежели их концентрация в плазме периферической крови. В связи с этим сформирована концепция двухкомпонентной РААС, согласно которой выделяют циркулирующее и локальное звенья, имеющие определённые функциональные различия. Циркулирующее звено РААС как система «быстрого реагирования» обеспечивает кратковременный контроль за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза. Тканевые компоненты РААС являются системами исключительно длительного регулирования, обеспечивающими тоническое (медленное модулирующее) действие на структуру и функции органов и тканей. Последующие исследования позволили установить, что существенную роль в преобразовании ангиотензина I в ангиотензин II на уровне локальных РААС играют ряд других, отличных от АПФ, ферментов: специфические серологические протеиназы (химазы), катепсины и тонин. Считается, что АПФ-зависимое образование ангиотензина II составляет около 10 - 15%, тогда как химазы, катепсин-в, тонин, пептидилдипептидаза эндотелиальных клеток и почечная карбоксипепти-даза ответственны за образование остальных 80 -90% пептида.
Эффектами, противоположными РААС, обладает калликреин-кининовая система.
АПФ секретируется в эпителии проксимальных почечных канальцев и в легких, синтез его стимулируется глюкокортикоидами, фактором активации макрофагов. Активаторами синтеза ренина являются протеолитические ферменты плазмы, такие как калликреин, плазмин, тромбин, лизосомальные
катепсины и др. Повышение же концентрации ангиотензина II и альдостерона по механизму отрицательной обратной связи тормозит выработку ренина.
Альдостерон секретируется клубочковой зоной коры надпочечников со скоростью 60-190 мкг в сутки. Секреция его в организме контролируется ре-нин-ангиотензиновой системой вместе с ионами калия, предсердным натрийуретическим гормоном, адренокортикотропным гормоном и дофамином. Альдостерон оказывает свое специфическое действие через минералокортикоидный рецептор, который экспрессируется в клетках эпителия, осуществляющих транспорт натрия (эпителиальные клетки дистального отдела нефрона, дистального отдела толстого кишечника, прямой кишки, слюнных и потовых желез). Этот эффект реализуется действием альдостерона на классические минера-локортикоидные рецепторы.
Исследованиями показано, что минералокортикоидный рецептор существует в а- и Ь-изоформах, мРНК которых различается вторым экзоном в тканях-мишенях к альдостерону, Ь-изоформа рецептора осуществляет механизм «обратной регуляции» независимо от уровня альдостерона в случае положительного баланса натрия. Первая изоформа обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов.
Альдостерон и кортизол имеют одинаковое сродство к минералкортикоидным рецепторам. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня альдостерона.
В альдостерон-чувствительных тканях, как правило, наблюдается высокая активность фермента 11-бета-гидроксикортикостероиддегидрогеназы II типа, трансформирующего кортизол в кортизон, обладающий низкой активностью в отношении минералкортикоидных рецепторов.
Классические эффекты стимуляции минералкортикоидных рецепторов опосредуются через ядерные рецепторы. При связывании альдостерона с этим типом минералкортикоидных рецепторов происходит активация транскрипции ДИК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, №+/К+-АТФазы [3]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза под влиянием активированных минералкортикоидных рецепторов так называемых сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоид-индуцируемую киназу и протеин Кирстена-Раса.
Таким образом, активация минералкортикоидных рецепторов при воздействии альдостерона
имеет две фазы: первая - экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза); вторая - экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы - 1-6 часов, поздней - 6-24 часов [4].
Однако при инфузии альдостерона наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта, в течение 3-6 минут, проявляющееся повышением периферического сосудистого сопротивления и увеличением сердечного выброса. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) минералкортикоидных рецепторов. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов и экспрессии протеин-киназы С [5,6].
В последние годы проведен ряд экспериментальных и клинических исследований, благодаря которым изменилось представление об эффектах альдостерона. Открыты неэпителиальные минерал-кортикоидные рецепторы, локализованные в карди-омиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, почек и центральной нервной системы. Обнаружен локальный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов и миокарда. Помимо классических, выявлены эффекты альдостерона на неэпителиальные клетки различных органов, включая сердце и сосуды [7-13]. Мы получаем все больше доказательств того, что альдостерон оказывает действие на процесс ремоделирования и усиление формирования коллагена в органах и тканях, оказывает действие на изменение эндотелиальной функции, способствует прогрессированию почечных и кардиоваскулярных поражений [14, 15].
Действие альдостерона на сердечно-сосудистую систему. Как известно, активация ренин-ангиотензиновой системы стимулирует усиленную выработку альдостерона корой надпочечников. Возбуждая минералкортикоидные рецепторы эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев, альдостерон способствует задержке ионов натрия в обмен на выведение ионов калия и магния, что вызывает задержку жидкости и электролитный дисбаланс. Развивается объемзависимая гипертония, объемная перегрузка сердца, гипокалиемия и гипомагниемия. Эта концепция подтверждена рядом экспериментальных [16-20] и клинических исследований [21-22], демонстрирующих, что назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина
1 типа (АТ; рецепторов) обеспечивает снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
Из этого следует, что установлена патофизиологическая роль ангиотензина II и альдостерона в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых
заболеваний. Однако, проведен ряд исследований, согласно которым альдостерон играет важную роль в патогенезе кардиоваскулярных нарушений независимо от уровня ангиотензина II [23]. Пациенты с первичным альдостеронизмом, у которых обычно очень низкий уровень ангиотензина II, имеют выраженную гипертрофию, альбуминурию и склонны к развитию острых нарушений мозгового кровообращения в сравнении с пациентами с эссенциальной гипертонией [24-27].
На клеточном уровне альдостерон участвует в активации фибробластов и развитии интерстициального миокардиального фиброза а, следовательно, и в ремоделировании миокарда. Высказывается мнение, что локальная секреция альдостерона может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования.
Изменение структуры миокарда в совокупности с потерей таких важных электролитов, как калий и магний, способствует развитию желудочковых аритмий, являющихся одной из основных причин внезапной коронарной смерти среди больных с хронической сердечной недостаточностью.
Действие альдостерона на почки. Активация ангиотензина II и опосредованная этим гиперпродукция альдостерона вызывает прогрессирование почечной патологии.
Секретируемый надпочечниками альдостерон с током крови достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных канальцев и связывается с минералкортикоидными рецепторами, затем этот комплекс перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез фермента, ответственного за повышенное выведение калия и задержку натрия.
Открытые недавно почечные неэпителиальные минералкортикоидные рецепторы подразделяются на два типа.
Первые из них, реализующие негеномные (быстрые) эффекты альдостерона, расположены преимущественно в цитозоли эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов [28]. Они ответственны за развитие эндотелиальной дисфункции и увеличение сопротивления резистивных сосудов коры почек [29]. По-видимому, именно эти «немедленные» рецепторы альдостерона и являются основными его эффекторами в «неклассических» альдостерон-чуствительных клетках - кардиоми-оцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. С их стимуляцией может быть связан ряд эффектов альдостерона, существенных для формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Важно, что назначение антагонистов альдостерона не инактивирует его негеномные эффекты.
Вторая группа рецепторов локализуется в цитоплазме и ядрах эндотелиальных клеток, гладкомышечных и мезангиальных клетках почечных клубочков [30, 31]. Стимуляция этих рецепторов опосредует геномные (медленные) эффекты альдостерона - гиперэкспрессию мРНК и повышенную продукцию провоспалительных и фиброзирующих факторов [32-35]. В мезангиальных клетках усиливается образование свободных радикалов, увеличивающих экспрессию генов и выделение хемоаттрактантов, вызывающих инфильтрацию мезангия воспалительными клетками с последующим развитием тромботической микроангиопатии [36, 37].
Активация ренин-ангиотензиновой системы, помимо усиленной продукции ангиотензина II, вызывает системный спазм артерий. В эксперименте у крыс с субтотальной нефрэктомией показано, что системная гипертензия вызывает повышение гломерулярного гидростатического давления и почечного плазматока, это способствует формированию гломерулярной гиперфильтрации и протеинурии с последующим развитием и прогрессированием почечной недостаточности [38].
Проведены экспериментальные и клинический исследования, показывающие, что назначение иАПФ и блокаторов АТ; рецепторов прерывает «каскад» неблагоприятных эффектов ренин-анги-отензин-альдостероновой системы и оказывает нефропротективное действие, замедляя наступление и темпы прогрессирования почечной недостаточности [39-43].
Таким образом, экспериментальные и клинические исследования указывают на содружественное действие альдостерона и ангиотензина II в развитии и прогрессировании почечных заболеваний.
В то же время, за последние годы проведен ряд экспериментов, показывающих, что альдостерон является самостоятельным фактором прогрессирования почечной патологии как через гемодина-мические эффекты, так и прямым действием на клетку [44-46].
В исследовании 2.У.0иап и соавт. [47] гипертензия, протеинурия и структурное повреждение почек были менее выражены у крыс, подвергшихся субтотальной нефрэктомии с адреналэктомией и получающих большие заместительные дозы глю-кокортикоидов, в сравнении с крысами, подвергшимися только нефрэктомии (альдостерон экзогенно не вводился).
Наблюдения за больными первичным альдостеронизмом также указывают на роль альдостерона в патофизиологии почечных заболеваний. Ранее считалось, что пациенты с гипертонией с низ-
ким уровнем активности ренина плазмы имеют меньше сердечно-сосудистых осложнений, чем гипертензивные пациенты с нормальным или повышенным уровнем активности ренина плазмы. Однако, несколько недавно проведенных исследований выявило у пациентов с первичным гипераль-достеронизмом развитие сердечно-сосудистой патологии в 14-35%. Более того, у этих пациентов уровень протеинурии был выше, чем у пациентов с эссенциальной гипертонией [48,49].
Оценивая вклад альдостерона в развитие почечной патологии, Я.ЯосИа и соавт. [10,50] провели серию экспериментов на спонтанно гипертензивных крысах, склонных к развитию инсульта (8НЯ8Р). Исследовали две группы животных, одна из которых получала в 1% раствор №С1, а вторая - тот же раствор с добавлением спиронолактона. Развилась тяжелая гипертония, выраженный нефросклероз, характеризующийся гломерулярными, сосудистыми поражениями и тромботической микроангиопатией. В группе спиронолактона через 3-4 недели отмечалось снижение экскреции белка с мочой (39 мг/день в группе спиронолактона и 150 мг/день в группе плацебо, Р < 0,0001), при гистологическом исследовании в группе спиронолактона обнаружен менее выраженный нефросклероз и цереброваскулярные поражения в сравнении с группой плацебо (Р < 0,01 и Р < 0,001 соответственно). Примечательно, что прием спиронолактона не оказал влияния на уровень систолического артериального давления.
Далее этими же авторами изучено влияние ин-фузии альдостерона на нефропротективный эффект каптоприла у 8ИЯ8Р крыс. Оказалось, что инфузия альдостерона нивелировала этот эффект, проявляющийся в предупреждении протеинурии, гломерулярного и сосудистого поражения. И в данном исследовании при анализе уровня систолического артериального давления не установлено значительной разницы между группой каптоприл- леченных крыс с инфузией альдостерона и группой каптоприл-леченных крыс без инфузии альдостерона; это свидетельствует о том, что индуцированное альдостероном почечное поражение развилось независимо от уровня артериального давления [10,14]. Таким образом, налицо прямое повреждающее действие альдостерона на ткань почек.
Оценивая неблагоприятные эффекты альдостерона, необходимо рассмотреть его влияние на развитие фиброза и эндотелиальной дисфункции в различных органах и тканях и сосудистом русле.
В процессе фиброзирования тканей играют роль множество факторов. Прежде всего, это воздействие на ингибиторы активации плазминогена 1 типа - РА!-1 [14], экспрессию сосудистого фибри-
нолиза [51,52], стимуляцию трансформирующего фактора роста р - TGF р [53] и эпидермального фактора роста EGF [54], стимуляцию образования коллагена в кардиомиоцитах [55, 56].
Хорошо известна способность альдостерона потенцировать прессорные эффекты ангиотензина
II в гладкомышечных клетках сосудов, однако недавно установлено, что альдостерон может оказывать прямой эффект на индукцию клеточного фиброза и гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов [57].
Cуммapно механизмы, с помощью которых альдостерон потенцирует образование фиброза и коллагеноза, представлены в таблице [14].
Недавно проведенные исследования показывают, что альдостерон является медиатором миокардиального и сосудистого фиброза путем прямого воздействия на рецепторы, локализованные в цитозоли сосудистых фибробластов, активация которых приводит к экспрессии матричной PHK синтеза коллагена I типа [58]. Rocha и соавт. [59] продемонстрировали, что альдостерон играет важную роль в ангиотензин II-индуцированном сосудистом воспалении и фиброзировании через активацию циклоок-сигеназы - 2, желатиназы и выработку остеопонтина.
В почках альдостерон стимулирует развитие фиброза путем активации нескольких механизмов.
Первый заключается в воздействии альдостерона на систему фибринолиза и систему плазминогена [60]. И активатор плазминогена, и ингибитор активатора плазминогена 1 типа локально синтезируются эндотелием сосудистой стенки. ^суди-стый фибринолитический баланс поддерживается их конкурирующими эффектами. Aктивaция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способствует экспрессии PAI-1. По данным N.J. Brown и соавт. [51,52], альдостерон усиливает индукцию экспрессии PAI-1 в исследованиях in vitro. В исследованиях in vivo показано, что активность альдостерона коррелирует с уровнем антигена PAI-1,
Таблица
Потенциальные механизмы, с помощью которых альдостерон способствует фиброзу и формированию коллагена
- усиление регуляции рецепторов ангиотензина II;
- усиление прессорного ответа ангиотензина II;
- усиление притока ионов натрия в гладкомышечные клетки сосудов и миокарда;
- участие в гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов;
- модуляция эффекта ангиотензина II на ингибицию активатора плазминогена 1 типа;
- действие через циклооксигеназу 2;
- стимуляция выработки остеопонтина;
- стимуляция активации желатиназы;
- стимуляция синтеза трансформирующего фактора роста в;
- стимуляция реактивации кислорода;
- участие в развитии эндотелиальной дисфункции.
поддерживая взаимодействие между альдостероном и фибринолитической системой [61]. Таким образом, альдостерон и ангиотензин II в регуляции системы фибринолиза действуют однонаправленно.
Другой механизм почечного фиброзирования -стимуляция альдостероном минералкортикоидных рецепторов гладкой мускулатуры почечных сосудов и мезангиальных клеток. Результатом этого воздействия является воспалительная реакция с развитием микроангиопатии и последующим формированием околососудистого и интерстициального фиброза. Повышенная продукция РАН и ТвБ-р вызывает фибропролиферативную деструкцию клубочков и интерстиция [38, 62].
Исследования по изучению действия блока-торов альдостероновых рецепторов. До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидны-ми диуретиками. В 90-е годы при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики.
Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.
Этот синдром у больных с ХСН связан не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы, но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деградации альдостерона в печени само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин.
Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона.
Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон. Спиронолактон может также тормозить ак-
тивность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, этот препарат тормозит активность 5-а редуктазы. В результате уменьшается образование а-изомера альдостерона, который обладает большей минерал-кортикоидной активностью, чем его р-изомер [63].
В экспериментальных исследованиях было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз [64].
Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial. Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебо. Срок наблюдения составил 2 года.
В августе 1998 г. по решению Наблюдательного Совета исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; Р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (Р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата.
Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.
Кроме способности предупреждать задержку
ионов натрия и выведение ионов калия, показан благоприятный эффект спиронолактона на миокард, редукцию сосудистого фиброза и доказан эффект альдостерона в повышении миокардиального уровня норэпинефрина, обусловливающего спазм коронарных артерий [27].
Xотя спиронолактон высокоэффективен в предупреждении неблагоприятных эффектов альдостерона, его применение в клинической практике ограничено из-за способности вызывать гинекомастию, импотенцию у мужчин и нарушения менструального цикла, боли в молочной железе у женщин. Эти неблагоприятные эффекты спиронолактона обусловлены сродством с прогестероновыми и андрогенными рецепторами и являются причиной отмены препарата. В исследовании RALES сообщается о том, что гинекомастия и боли в молочной железе развились у 10 % пациентов при приеме 25-50 мг спиронолактона, этот процент значительно выше, чем в группе плацебо (10% и 1 % соответственно, P < 0,001) и является наиболее важной причиной прекращения лечения (2% против 0,2%, P=0,006). X. Jeunemaitre и соавт. показали, что данный побочный эффект носит дозозависимый характер [65]. При применении спиронолактона в дозе
< 50 мг/день гинекомастия уменьшалась до 6,9% н повышалась до 52% при увеличении дозы до 150 мг/день и выше. Paботы M. de Gasparo и соавт. показывают, что неблагоприятный эффект спиронолактона чаще проявляется при приеме высоких доз [66].
Первым селективным блокатором альдостерона, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпокси-дериват спиронолактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении минералкортикоидных рецепторов, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении минералкортикоидных рецепторов [67].
Эплеренон связывает минералкортикоидные рецепторы более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон и блокирует их. Прн этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, в последствии синтез альдостерона подавляется по механизму отрицательной обратной связи. Xотя сродство эплеренона к минерал-кортикоидным рецепторам меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов, по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняется его лучшая, по сравне-
нию со спиронолактоном, переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов.
Эплеренон разрушается печенью, период полу-выведения препарата - 4-6 часов, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% дозы. Эплеренон метаболизируется цитохромом СУР3А4, поэтому его концентрация может возрастать при совместном применении с кетоконазолом, эритромицином и верапамилом. Эплеренон не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, ме-топрололом, симвастатином и другими препаратами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекции дозировок. Не выявлены и межлекарствен-ные взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами. Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 часа после приема препарата. С белками плазмы эплеренон связывается на 50%.
Противопоказаниями к назначению эплеренона являются: уровень калия крови выше 5,5 мэкв/л, сахарный диабет II типа при наличии микроальбуминурии, уровень креатинина крови выше 2,0 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин или клиренс креатинина ниже 50 мл/мин. Нельзя применять эплеренон вместе с калийсберегающими диуретиками - ами-лоридом, триамтереном, а также спиронолактоном. Следует учитывать, что при применении эплеренона совместно с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдается нарастание уровня калия в плазме крови, поэтому у больных с нарушением функции почек эти препараты не рекомендуется комбинировать. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает их частоту при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона - свыше 200 мг/сут. При лечении эплереноном может наблюдаться увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина, а также печеночных трансаминаз. Все эти эффекты зависят от доз препарата. Явлений передозировки не описано. Обычная доза (для лечения артериальной гипертензии) составляет 50 мг 1-2 раза в сутки, максимальная - 200 мг/сут.
Протективное действие эплеренона в отношении основных органов-мишеней (сердце, почки, мозг) было показано в ряде экспериментальных исследований на животных.
Экспериментальные исследования по применению эплеренона. Проведен ряд эксперимен-
тальных исследований по изучению влияния бло-каторов альдостероновых рецепторов на основные патогенетические звенья кардиоваскулярной, почечной и церебральной патологии. R. Rocha и соавт. провели два эксперимента на SHRSP крысах, в которых оценено воздействие селективного бло-катора альдостерона эплеренона на течение почечной сосудистой патологии [68].
В первом из них изучено влияние эплеренона на почечную экскрецию белка и уровень артериального давления. При назначении эплеренона животным, получающим инфузию альдостерона или ангиотензина II, отмечалось снижение протеинурии (15 мг/день в группе эплеренона и 92 мг/день в контрольной группе, Р < 0,001 ) и предупреждалось структурное повреждение почек (2% в группе эплеренона и 40% в контрольной группе, Р < 0,0005). Уровень артериального давления не имел значительных различий между группами (226 и 234 мм.рт.ст. соответственно), т.е. защитные эффекты эплеренона имеют место независимо от неблагоприятного воздействия гипертонии.
Во втором исследовании сравнивались пять групп животных: контрольная группа, группа каптоп-рила, группа каптоприла с последующей инфузией альдостерона, группа каптоприла с последующей инфузией ангиотензина II и группа комбинации каптоприла и эплеренона с последующей инфузией ангиотензина II. Через 2 недели сравнили контрольную группу, группу каптоприла с последующей инфузией альдостерона, группу каптоприла с последующей инфузией ангиотензина II с группой каптоприла. Протеинурия (158 мг/день, 121 мг/день, 96 мг/день и 16 мг/день соответственно, Р < 0,001), гломерулярные поражения (18%, 15%, 16%, и 0 % соответственно, Р < 0,0001) и почечные сосудистые поражения (24%, 26%, 17% и 0% соответственно, Р
< 0,001) были значительно менее выражены, либо отсутствовали в группе каптоприла.
Из результатов наблюдения видно, что инфу-зия как альдостерона, так и ангиотензина II нивелирует нефропротективный эффект каптоприла. Однако, когда сравнили группу каптоприла с инфузией ангиотензина II с группой каптоприла, эплеренона и инфузией ангиотензина II, оказалось, что добавление эплеренона существенно снижает про-теинурию (96 мг/день и 28 мг/день соответственно, Р < 0,001) гломерулярные (16% и 4% соответственно, Р < 0,001) и почечные сосудистые поражения (17% и 4 % соответственно, Р < 0,001). Т.е., в противоположность ангиотензину II, добавление эплеренона даже на фоне инфузии ангиотензина II значительно снизило протеинурию и структурные поражения почек. В уровне систолического арте-
риального давления статистически значимого различия между пятью группами не установлено.
У соль-чувствительных крыс с тяжелой артериальной гипертонией лечение эплереноном в течение 28 дней значительно уменьшало степень микроальбуминурии и, кроме того, приводило к снижению титров маркеров воспаления интерлейкинов, отмечалась меньшая выраженность нефрос-клероза, чем в контроле. Можно предположить, что терапия эплереноном может предотвращать развитие нефропатии при тяжелой артериальной гипертонии [69].
У крыс с соль-зависимой артериальной гипертонией лечение эплереноном приводило к улучшению эластических характеристик сонных артерий, уменьшению жесткости сосудистой стенки, причем этот эффект не зависел от уровня АД [70]. У этих животных лечение эплереноном вызывало также уменьшение продукции коллагена в стенке коронарных артерий. Фиксировалась меньшая, по сравнению с контролем, выраженность локального воспаления и некроза; степень макрофагальной инфильтрации и синтез циклооксигеназы-2 также снижались [71].
У крыс с тяжелой соль-зависимой артериальной гипертонией эплеренон снижал плотность коллагена в сердце и уменьшал экспресиию мРНК коллагена. Однако у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда лечение эплереноном не приводило ни к уменьшению зоны инфаркта, ни к предотвращению процессов ремоделирования миокарда. Незначительное улучшение сократительной функции левого желудочка отмечалось только после 28 дней лечения эплереноном [72].
У кроликов, получавших избыток холестерина в пище, применение эплеренона в течение 6 недель улучшало реакцию аорты на эндотелий-зависимые стимулы (ацетилхолин), т.е. предотвращало развитие эндотелиальной дисфункции, характерной для атеросклеротического поражения аорты [73].
У минисвиней, перенесших ангиопластику, лечение эплереноном на протяжении 28 дней после оперативного вмешательства вызывало существенное (на 60% по сравнению с плацебо) возрастание общей протяженности артерий, существенное увеличение их просвета. Отмечалось менее выраженное формирование неоинтимы и уменьшение средней плотности коллагена [74].
У собак, перенесших инфаркт миокарда, терапия эплереноном в течение 3 месяцев приводила к значительному улучшению систолической и диастолической функций левого желудочка, по сравнению с контролем, и предотвращала развитие сердечной недостаточности [75].
Клинические исследования. В 2003 г. были опубликованы результаты многоцентрового плаце-бо-контролируемого исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study), в котором изучалось влияние терапии эплереноном, назначаемой в дополнение к стандартному лечению, на прогноз больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сопровождавшийся развитием сердечной недостаточности с фракцией выброса левого желудочка не выше 40%.
В исследовании принимали участие 674 центра из 37 стран мира, в т.ч. из России. В отличие от участников исследования RALES, в данном испытании больные получали оптимальную немедикаментозную и медикаментозную терапию (реперфузия коронарных сосудов, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, диуретики, бета-блокаторы).
На 3-14 день после перенесенного острого инфаркта миокарда больные рандомизировались относительно приема эплеренона 25 мг/сут (3319 человек), либо плацебо (3313 человек).
Через 4 недели доза эплеренона увеличивалась до 50 мг/сут.
За 16 месяцев наблюдения в группе эплеренона отношение рисков смерти или госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой патологии составило 0,87 по сравнению с группой плацебо. Положительный эффект был в основном связан с уменьшением частоты внезапной смерти от сердечно-сосудистых причин в группе эплеренона (на 21%) и снижением частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности (на 23%).
Эплеренон, являясь селективным антагонистом альдостероновых рецепторов, дает эффективную блокаду альдостерона и его неблагоприятных воздействий без развития гинекомастии, импотенции и нарушений менструального цикла [76-80].
Интересно отметить, что смертность и влияние на нее эплеренона в исследовании EPHESUS оказались меньшими, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Возможно, это обусловлено тем, что в исследовании EPHESUS наблюдались пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (фракция выброса в среднем 33% против 25% в исследовании RALES). Кроме того, указанные различия могут быть связаны с более широким использованием бета-адреноб-локаторов при сердечной недостаточности и положительным влиянием реваскуляризаций, проводимых после перенесенного инфаркта миокарда.
Эплеренон снижает уровень общей смертности, по крайней мере, у больных с сердечной недо-
статочностью после перенесенного инфаркта миокарда. Среди несомненных преимуществ данного препарата перед неселективными блокаторами рецепторов альдостерона предыдущего поколения - очень хорошая переносимость и низкая частота развития побочных эффектов.
Механизмы позитивного влияния эплеренона на уровень смертности больных с сердечной недостаточностью до настоящего времени не вполне ясны. Эффект препарата, вероятно, не может быть объяснен только блокадой классических эффектов альдостерона в отношении водно-электролитного баланса. Дискутируется его воздействие на процессы постинфарктного ремоделирования, функцию эндотелия сосудов, процессы воспаления и агрегацию тромбоцитов. Уточнить механизмы, за счет которых терапия эплереноном влияет на прогноз у больных с сердечной недостаточностью, возможно, позволит ряд подисследований, проведенных в рамках EPHESUS, которые рассматривают фармакокинетику препарата, влияние терапии эплереноном на состояние сосудистой стенки, уровень нейрогормонов, параметры системы гемостаза и фибринолиза, вариабельность сердечного ритма и процессы ремоделирования миокарда у больных с сердечной недостаточностью.
Таким образом, анализ литературных источников показывает, что альдостерон оказывает действие как на классические эпителиальные минералкортикоидные рецепторы, так и на неэпителиальные минералкортикоидные рецепторы миокарда, сосудов, почек, центральной нервной системы. Это углубило понимание сложных патогенетических механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярной и почечной патологии. Вместе с тем, внедрение в клиническую практику селективных блокаторов альдостерона позволит существенно улучшить эффективность стандартной терапии, снизить риск развития и прогрессирования почечной и сердечной недостаточности, а также влиять на процессы ремоделирования в органах и тканях.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Foster RH, MacFarlane CH, Bustamante MO. Recent progress in understanding aldosterone secretion. Gen Pharmacol 1997; 28: 647-651
2. Fuller PJ. Aldosterone’s effects and mechanism of action. Curr Opin Endocrinol Diabetes 1997; 4: 218-224
3. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell 1998; 93: 487-490
4. Helman SI, Liu X, Baldwin K et al. Time-dependent stimulation by aldosterone of blocker-sensitive ENaCs in A6 epithelia. Am J Physiol Cell Physiol 1998; 274: C 947-C 957
5. Booth E, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002; 26: 8-20
6. Rossier BC. Mechanisms of action of mineralocorticoid hormones. Endocr Res 1989; 15: 206-226
7. Duprez D, de Buyzere M, Rietzchel ER, Clement DL. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000; 2; 327-334
8. Wehling M. Non-genomic actions of steroid hormones. Trends Endocrinol Metab 1994; 5: 347-353
9. Wehling M, Spes CH, Win N et al. Rapid cardiovascular action of aldosterone in man. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3517-3522
10. Christ M, Douwes K, Eisen C et al. Rapid non-genomic effects of aldosterone on sodium transport in rat vascular smooth muscle cells: involvement of the Na+/H+ antiport. Hypertension 1995; 25: 117-123
11. Wehling M, Neylon CB, Fullerton M et al. Non-genomic effects of aldosterone on intracellular calcium in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995; 76: 973-979
12. Ebata S, Muto S, Okada K et al. Aldosterone activates Na+/H+ exchange in vascular smooth muscle cells by non-genomic and genomic mechanisms. Kidney Int 1999; 56: 14001412
13. Gekle M, Freudinger R, Mildenberger S, Silbernagl S. Rapid actions of aldosterone on cells from renal epithelium: the possible role of EGF-receptor signaling. Steroids 2002; 67: 499-504
14. Epstein M. Aldosterone receptor blockade and the role of eplerenone: evolving perspectives. Nephrol Dial Transpl 2003; 18: 1984-1992
15. Silvestre J-S, Heymes C, Oubenaisso A et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction. Effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation 1999; 99: 2694-2701
16. Stier Jr CT, Benter IF, Ahmad S et al. Enalapril prevents stroke and kidney dysfunction in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1989; 13:115121
17. Stier Jr CT, Chander PN, Gutstein WH et al. Therapeutic benefit of captopril in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats is independent of hypotensive effect. Am J Hypertens 1991; 4: 680 - 687
18. Weber KT. Aldosterone in congestive hear failure. N Engl J Med 2001; 345 1689 - 1697
19. Camargo MJ, von Lutterotti N, Campbell Jr WG et al. Control of blood pressure and end-organ damage in maturing salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats by oral angiotensin II receptor blockade. J Hypertens 1993; 11: 31-40
20. Stier Jr CT, Adler LA, Levine S, Chander PN. Stroke prevention by losartan in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1993; 11 [Suppl 3]: S37-S42
21. Jalil JE, Janicki JS, Pick R, Weber KT. Coronary vascular remodeling and myocardial fibrosis in the rat with renovascular hypertension: response to captopril. Am J Hypertens 1991; 4: 51-55
22. Laragh JH, Sealy JE. The renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive disorders: a key to two forms of arteriolar constriction and a possible clue to risk of vascular injury (heart attack and stroke) and prognosis. In: Laragh JH, Brenner BM (eds) Hypertension 1990; Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Raven Press, New York, 1329-1348
23. Rossi GP, Sachetto A, Visentin P et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension 1996; 27: 1039-1045
24. Halimi J-M, Mimram A. Albuminuria in untreated patients with primary aldosteronism or essential hypertension. J Hypertens 1995; 13: 1801-1802
25. Takeda R, Matsubara T, Miyamori I et al. Research Committee of Disorders of Adrenal Hormones in Japan. Vascular complications in patients with aldosterone producing adenoma in Japan: comparative study with essential hypertension. J Endocrinol Invest 1995; 18: 370-373
26. Nishimura M, Uzu T, Fuji T et al. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism. Am J Kidney Dis 1999; 33: 261-266
27. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe
heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-717
28. Oberleithner H, Ludwig T, Riethmuller C et al. Human endothelium: target for aldosterone. Hypertension 2004; 43 (5): 952-957
29. Arima S, Kohagura K, Xu HL et al. Nongenomic vascular action of aldosterone in glomerular microcirculation. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (9): 2255-2253
30. Todd-Turla KM, Schnermann J, Fejes-Toth G et al. Distribution of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor mRNA along the nephron. Am J Physiol 1993; 264 (5, Pt 2): F 781-F 789
31. Komel L. Colocalisation of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase and mineralocorticoid receptors in cultured vascular smooth muscle cells. Am J Hypertens 1994; 7 (2): 100-103
32. Jucknevicius I, Segal Y, Kren S et al. Effect of aldosterone on renal transforming growth factor-beta. Am J Physiol 2004; 286 (6): F 1059-F 1062
33. Krug AW, Grossmann C, Schuster C et al. Aldosterone stimulates epidermal growth factor receptor expression. J Biol Chem 2003; 278 (44): 4360-4366
34. Wehling M. Looking beyond the dogma of genomic steroid action: insights and facts of the 1990s. J Mol Med 1995; 73: 439-447
35. Eddy AA. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am J Physiol 2002; 283 (20): F 209-F 223
36. Lai LJ, Gu Y, Chen J et al. Production of aldosterone by rat mesangial cell and accumulation of extracellular matrix induced by aldosterone. Zhounghua YiXu 2003; 83 (21): 19001905
37. Nishiyama A, Abe Y. Aldosterone and renal injury. Folia Pharmacol Jap 2004; 124 (2): 101-109
38. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: Pathogenetic and clinical implications. Am J Kidney Dis 2001; 37: 677-688
39. Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 1986; 77: 1993-2000
40. Ritz E, Orth S, Weinreich T, Wagner J. Systemic hypertension versus intraglomerular hypertension in progression. Kidney Int 1994; 45: 438-442
41. Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury. Kidney Int 1987; 31: 752-759
42. The GISEN Study Group: Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in GFR and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group. Lancet 1997; 349: 1857-1863
43. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462
44. Greene E, Kren S, Hostetter TH. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat. J Clin Invest 1996; 98: 1063-1068
45. Berl T, Katz FH, Henrich WL, de Torrente A, Schrier RW. Role of aldosterone in the control of sodium excretion in patients with advanced chronic renal failure. Kidney Int 1978; 14: 228235
46. Hene RJ, Boer P, Koomans HA, Dorhout Mees EJ. Plasma aldosterone concentrations in chronic renal disease. Kidney Int 1982; 21: 98-101
47. Quan ZY, Walser M, Hill GS. Adrenalectomy ameliorates ablative nephropathy in the rat independently of corticosterone maintenance level. Kidney Int 1992; 41: 326-333
48. Conn JW, Knopf RF, Nesbit RM. Clinical characteristics of primary aldosteronism from an analysis of 145 cases. Am J Surg 1964; 107: 159-172
49. Rovner DR, Conn JW, Knopf RF et al. Nature of renal escape from the sodium-retaining effect of aldosterone in primary aldosteronism and in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25: 53-64
50. Rocha R, Chander PN, Khanna K et al. Mineralocorticoid blokade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1998; 31: 451-458
51. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 336344
52. Brown NJ, Nakamura S, Ma L et al. Aldosterone stimulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58: 1219-1227
53. Sun Y, Zhang J, Zhang JQ, Ramires FJ. Local angiotensin II and transforming growth factor-beta 1 in renal fibrosis of rats. Hypertension 2000; 35: 1078-1084
54. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Бучнева НВ. Блокада почечных минералкортикоидных рецепторов: новый подход к нефропротективной терапии гипертензивных больных с хронической болезнью почек. Нефрология 2005; 9 (1) 19-24
55. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder J. Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin Invest 1994; 93: 2578-2583
56. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Antifibrotic effects of spironolactone in prevenring myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension. Am J Cardiol 1993; 71: 12A-16A
57. Schiffrin EL, Franks DJ, Gutkowska J. Effect of aldosterone on vascular angiotensin II reseptors in the rat. Can J Physiol Pharmacol 1985; 63: 1522-1527
58. Weber KT, Anversa P, Armstrong PW et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 3-16
59. Rocha R, Martin-Berger CL, Yang P et al. Selective aldosterone blockade prevents angiotensin II/salt-induced vascular inflammation in the rat heart. Endocrinology 2002; 143: 4828-4836
60. Brown NJ, Vaughan DE, Fogo AB. The renin-angiotensin-aldosterone system and fibrinolysis in progressive renal disease. Semin Nephrol 2002; 22: 399-406
61. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-I. Hypertension 1998; 32: 965-971
62. Brown NJ, Vaughan DE, Fogo AB. Aldosterone and PAI
- 1: implications for renal injury. J Nephrol 2002; 15 (3): 230235
63. Weber К.Т., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991; 83: 1849-1865
64. Weber К.Т., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. Blood Pressure 1992, 1: 75-85
65. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987; 60: 820-825
66. de Gasparo M, Whitebread SE, Preiswerk G et al. Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side effects. J Steroid Biochem 1989; 32: 223-227
67. Delyani J, Myles K, Funder J et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosterone antagonist. Am J Hypertens 1998; 11: 94A.
68. Rocha R, Chander P, Zuckerman A et al. Role of mineralocorticoids in renal injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1998; 32: 598
69. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, et al. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003; 63: 1791-1800
70. Lacolley P, Labat C, Pujol A et al. Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: effects of eplerenone. Circulation 2002; 106: 2848-2853
71. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 83: H 1802-1810
72. Delyani JA, Robinson EL, Rudolph AE. Effect of a selective aldosterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281: H647-654
73. Rajagopalan S, Duquaine D, King S et al. Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 2212-2226
74. Ward M, Kanellakis P, Ramsey D. Eplerenone suppresses constrictive remodeling and collagen accumulation after angioplasty in porcine coronary arteries. Circulation 2001;104: 467-472
75. Suzuki G, Morita H, Mishima T, et al. Effects of longterm monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progression of left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. Circulation 2002; 106: 2967-72
76. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321
77. Epstein M, Alexander JC, Roniker B. Efficacy and safety of eplerenone, a novel and selective aldosterone receptor antagonist (SARA), in patients with mild to moderate hypertension. Hypertension 1999; 33: 1075
78. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 709-716
79. Krum H, Nolly H, Workman D et al. Efficacy of eplerenone added to rennin-angiotensin blockade in hypertensive patients. Hypertension 2002; 40: 117-123
80. Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2005; 46: 1227-1246
Поступила в редакцию 14.12.2005 г.
