CC BY
301
УДК 616.13-004.6-005.6
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. Вып. 1
И. Е. Михайлова
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОТРОМБОЗА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Научно-клинический и образовательный центр «Кардиология», Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Острые атеротромботические события являются осложнениями прогрессирующего течения атеросклероза, и их клинические проявления, в частности острые коронарные синдромы, в большой степени обусловлены разрывом атеросклеротической бляшки с последующим образованием тромба. Адгезия, активация и агрегация тромбоцитов играют ключевую роль в обеспечении как нормального гемостаза, так и патологического тромбообразования. Антитромбо-цитарные средства являются главной составляющей подавления избыточной функциональной активности тромбоцитов в условиях патологии и применяются для предотвращения и лечения ишемических осложнений у пациентов с диагностированным атеротромбозом или факторами риска его развития. Усилия по разработке новых антитромбоцитарных средств привели к созданию большого количества лекарственных препаратов, взаимодействующих с ферментами (фосфодиэстераза, циклооксигеназа), рецепторами (пуринэргическими, простагландиновыми, активируемыми протеазами, тромбоксановыми), гликопротеинами тромбоцитов. Совместное применение антитромбоцитарных препаратов, действующих на разные мишени, приводит к потенцированию антиагрегантного эффекта. Однако, несмотря на существенные достижения в антитромбоцитарном лечении, как риск рецидивов артериальных тромбозов, так и частота геморрагических осложнений остаются значительными. Продолжаются разработки и клинические исследования новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств и режимов антиагрегантной терапии. Библиогр. 64 назв.
Ключевые слова: атеротромбоз, тромбоциты, антитромбоцитарная терапия, ингибиторы рецепторов тромбоцитов, ишемическая болезнь сердца.
ANTIPLATELET THERAPY FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CORONARY ATHEROTHROMBOSIS. A REVIEW
I. E. Mikhailova
Scientific Clinical and Educational Center "Cardiology" of St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
Atherothrombotic disease is the result of atherosclerosis progression and its clinical manifestations, particularly acute coronary syndromes, are mostly secondary to atherosclerotic plaque disruption and subsequent thrombus formation. Platelet adhesion, activation, and aggregation play key roles in both normal hemostasis and pathological thrombosis. Antiplatelet therapy remains the mainstay in preventing excess platelet functional activity in pathophysiological conditions and used for the treatment and prevention of ischemic events in patients with established atherothrombosis or cardio-vascular risk factors. A focused effort in the development of newer antiplatelet therapies has resulted in a significant number of potential antiplatelet drugs which target enzymes (phosphodiesterase, cyclooxygenase), receptors (purinergic, prostaglandins, protease-activated receptors, thromboxane), and glycoproteins in the platelet. Co-administration of antiplatelet agents with different targets of action results to enhancement of anthitrombotic effects. Although there has been significant advancement in antiplatelet therapeutic approaches, unforeseen incidences of increased bleeding risk and recurrent arterial thrombosis observed. Search and clinical validation of newer more potent and safe antiplatelet drugs and treatment regiments is still ongoing. Refs 64.
Keywords: atherothrombothic disease, platelets, antiplatelet therapy, platelets' receptors inhibitors, ischemic heart disease.
Острые атеротромботические события являются наиболее опасными осложнениями атеросклероза, и их клинические проявления обусловлены нарушением целостности эндотелия с последующим образованием тромба [1]. Адгезия и актива-
ция тромбоцитов рассматриваются как физиологические реакции на разрыв или повреждение атеросклеротической бляшки, необходимые для ее заживления. Неконтролируемое развитие этих самоподдерживающихся процессов может приводить к формированию внутрисосудистого тромба, окклюзии артерий с развитием тран-зиторной или устойчивой ишемии и некроза тканей. Существующие антитромбоци-тарные средства взаимодействуют с разнообразными мишенями — рецепторами на мембране тромбоцитов, ферментами, гликопротеинами. Ингибиторы функциональной активности тромбоцитов с различными механизмами действия вмешиваются во все этапы тромбообразования — адгезию, активацию и/или агрегацию тромбоцитов и успешно снижают риск развития артериальных тромбозов как при первичной или вторичной профилактике, так и при лечении острых ишемических событий. Клиническая эффективность антиагрегантов неотделима от увеличения риска кровотечений. Современные исследования направлены на создание препаратов с более выгодными фармакологическими характеристиками, способных усилить традиционную антитромботическую терапию в ситуациях высокого риска без чрезмерного увеличения опасности геморрагических осложнений.
Биология и функция тромбоцитов. Тромбоциты играют ведущую роль в обеспечении первичного гемостаза и образовании тромба как в физиологических условиях, так и в процессах восстановления сосудов при нарушении целостности или функции эндотелия [1]. Тромбоциты циркулируют в сосудистом русле в неактивном состоянии, а интактный эндотелий обладает антитромботическими свойствами, так как выделяет ангиопротективные вещества, такие как оксид азота, про-стациклин, тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого фактора. При возникновении дефекта эндотелия или изменении стресса сдвига высвобождение тромбогенных субэндотелиальных субстанций приводит к активации плазменного и тромб оцитарного звеньев гемостаза [2]. Фактор фон Виллебранда представляет собой связующий элемент между поврежденным эндотелием и гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов. В результате взаимодействия коллагена с гликопротеи-новыми рецепторами Ib/IX/V типа на мембране тромбоцитов обеспечивается кратковременная фиксация клеток в зоне дефекта эндотелиальной выстилки сосуда [3].
Вслед за адгезией к артериальной стенке или в результате взаимодействия специфических рецепторов, расположенных на поверхности клетки, с циркулирующими агентами, например адреналином, тромбином, серотонином, тромбоксаном A2 (TXA2) и аденозин-дифосфатом (АДФ), происходит активация тромбоцитов. Этот процесс сопряжен с изменением формы тромбоцитов и выходом из клеток кальция, сильнейшего медиатора их функциональной активности. Свободный кальций усиливает высвобождение АДФ из тромбоцитарных гранул, что, в свою очередь, обеспечивает устойчивую агрегацию тромбоцитов за счет взаимодействия с мембранными рецепторами и усиление (амплификацию) процесса активации.
В усилении агрегации тромбоцитов участвуют сопряженные с протеином G АДФ-зависимые пуриновые P2Y рецепторы и активируемые протеазами рецепторы к тромбину (PAR). В организме человека обнаружено несколько типов АДФ-специфических рецепторов, экспрессируемых тромбоцитами. Активация рецепторов P2Y1 приводит к транзиторному увеличению концентрации свободного внутриклеточного кальция, изменению формы тромбоцитов и быстрой обратимой их агрегации [4]. При воздействии АДФ на рецепторы P2Y12 происходит ингибиро-
вание аденилатциклазы, снижение концентрации циклического аденозин-моно-фосфата (Ц АМФ), дегрануляция тромбоцитов, активация фибрин-связывающих рецепторов, высвобождение P-селектина и формирование тромба. Кроме того, P2Y12 рецепторы способны связывать коагуляционные факторы, что в физиологических условиях приводит к ограничению тромбообразования [5]. Важно, что для полноценного процесса агрегации необходимо конкурентное активирование как P2Y1, так и P2Y12 — зависимых механизмов.
В активированных тромбоцитах увеличивается активность фосфолипазы A2, триггера метаболизма арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов катализирует превращение арахидоновой кислоты в простаглан-дин G2/H2, который затем трансформируется в TXA2. Тромбоциты экспрессируют специфические рецепторы к тромбоксану (TPa), стимуляция которых приводит к усилению первичной активации клеток, вызванной тромбином или коллагеном [6]. Тромбин взаимодействует с тромбоцитами посредством двух рецепторов, активируемых протеазами: PAR-1 и PAR-4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы в и ингибиро-ванию аденилатциклазы. PAR-1 — основной рецептор на тромбоцитах человека, он обладает в 10-100 раз большей аффинностью к тромбину по сравнению с PAR-4 и вызывает более быструю активацию клеток [7]. Считается, что именно опосредованная PAR-1 активация тромбоцитов обеспечивает патологическое тромбо-образование, тогда как PAR-4 в основном участвует в поддержании нормального гемостаза [8].
Завершающий этап образования тромба опосредуется гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, которые относятся к классу интегринов (aIIbp3) и являются наиболее многочисленными мембранными рецепторами тромбоцитов [9]. 70% гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов постоянно экспрессированы на поверхности клетки, остальные 30% высвобождаются из внутриклеточных гранул. В процессе активации тромбоцита рецепторы трансформируются с образованием участков связывания с медиаторами. Взаимодействие активированных интегринов aIIbp3 с фибриногеном и фактором фон Виллебранда обеспечивает необратимое связывание тромбоцитов с чужеродными поверхностями и между собой и формирование тром-боцитарных агрегатов, служит триггером дальнейшей активации интегринов и де-грануляции тромбоцитов, что приводит к стабилизации адгезии, агрегации и ретракции тромба [10, 11].
Препараты, подавляющие функциональную активность тромбоцитов. Анти-тромбоцитарные средства блокируют различные этапы формирования внутриар-териального тромба и эффективно предотвращают развитие острых ишемических событий в разных сосудистых бассейнах. Результаты мета-анализа, выполненного Группой совместных исследований по антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists' Collaboration), на основании данных о лечении 220 000 пациентов убедительно показали, что применение антиагрегантов у лиц с высоким риском атеро-тромботических событий приводило к уменьшению относительного риска смерти от любых причин на 16%, серьезных сосудистых осложнений и инсультов на 25%, инфаркта миокарда (ИМ) на 34% [12].
Ингибиторы циклооксигеназы. Ацетилсалициловая кислота (АСК) вызывает необратимую неизбирательную инактивацию ЦОГ-1 тромбоцитов, ключевого фер-
мента синтеза простагландина Н2 — предшественника ТХА2. Уменьшение продукции ТХА2 и подавление агрегации тромбоцитов является основным эффектом АСК. Клинические исследования продемонстрировали достоверное улучшение прогноза больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) при лечении аспирином по сравнению с плацебо [13], уменьшение смертности и риска развития ИМ у больных нестабильной стенокардией [14], смертности от сосудистых осложнений при остром ИМ [15]. Подтверждена эффективность используемых в настоящее время для первичной и вторичной профилактики атеротромботических осложнений малых (от 75 до 150 мг в сутки) доз АСК [12]. Аспирин до настоящего времени является антиагрегантом первого выбора в лечении пациентов со стабильной ИБС [16, 17] и обязательной составляющей двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) при острых коронарных синдромах (ОКС) [18, 19] и после пластики и стентирования коронарных артерий [20]. Однако и на фоне применения АСК сохраняется высокий остаточный риск внутриартериальных тромбозов, обусловленный возможной резистентностью к действию аспирина [21], а также избыточной активностью тромбоцитов, которая поддерживается независимыми от ТХА2 механизмами.
Ингибиторы фосфодиэстеразы. Тромбоциты экспрессируют три изофермента фосфодиэстеразы (ФДЭ) — ФДЭ 2, 3, и 5. ФДЭ регулирует уровни 3,5-Ц АМФ и ци-клогуанозин монофосфата (Ц ГМФ), катализируя их гидролиз до неактивных соединений. Ингибиторы ФДЭ дипиридамол и зарегистрированный в некоторых странах цилостазол оказывают вазодилатирующее и антитромбоцитарное действие за счет усиления эффекта Ц АМФ и уменьшения захвата аденозина тромбоцитами, а также подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [22, 23]. В отдельных клинических исследованиях и при мета-анализе их результатов убедительных преимуществ ни цилостазола [24], ни дипиридамола [12] перед стандартными схемами антитромбоцитарной терапии в лечении пациентов с коронарным атеросклерозом продемонстрировано не было.
Блокаторы АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов. АДФ играет ключевую роль в регуляции функции тромбоцитов, так как является их прямым агонистом и усиливает действие других проагрегантных стимулов. Лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет ингибирования АДФ-зависимой активации тромбоцитов, представляют наиболее многочисленный класс антиагрегантов, которые различаются по химическому строению, фармакологическим свойствам и клиническим эффектам.
Тиенопиридины. Тиенопиридиновые производные — тиклопидин, клопи-догрель и празугрель осуществляют свое антитромбоцитарное действие посредством связывания с цистеиновой единицей рецептора P2Y12 и необратимого его модифицирования [25]. Рецепторы P2Y12 представлены преимущественно на мембране тромбоцитов, что делает их выгодной мишенью для лекарственных воздействий. К действию тиенопиридиновых производных чувствительны 60-70% АДФ-зависимых рецепторов. Подавление АДФ-индуцированной агрегации является до-зозависимым, кумулируется при регулярном приеме препаратов, и продолжается в течение всей жизни тромбоцита, что связано с необратимой модификацией рецепторов. Клиническое применение первого представителя класса тиенопиридинов — тиклопидина — оказалось в значительной степени ограничено развитием побочных эффектов, в первую очередь нейтропении, которая возникала в 8% случаев. Клопи-
догрель, тиенопиридин второго поколения, характеризуется существенно меньшим риском развития нежелательных реакций (тяжелая нейтропения зарегистрирована всего в 0,5%о случаев) и практически полностью заместил тиклопидин в лечебной практике. Клопидогрель обладает доказанной эффективностью в снижении риска развития ишемического инсульта, ИМ и смерти от сосудистых причин у пациентов со стабильными клиническими проявлениями атеросклероза [26]. Ингибирование АДФ-зависимой активации тромбоцитов в дополнение к базовому подавлению действия TXA2 аспирином приводит к усилению антиагрегантного эффекта и дополнительному уменьшению риска артериальных тромбозов у пациентов с ОКС [27, 28], а также после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [29].
В настоящее время основными показаниями к применению клопидогреля в качестве монотерапии является стабильная ИБС или клинически манифестирующий атеросклероз других локализаций при наличии противопоказаний к назначению аспирина [30]. В комбинации с малыми дозами АСК клопидогрель используется после внутрикоронарных вмешательств для предотвращения тромбоза стентов [20]. Кроме того, клопидогрель остается возможным компонентом ДААТ после ОКС независимо от клинического варианта и избранной стратегии лечения [18, 19].
Хорошо известны фармакологические особенности клопидогреля, ограничивающие его эффективность. Все тиенопиридины представляют собой пролекар-ства, и для появления метаболита, который связывается с рецепторами и обладает антиагрегантной активностью, необходимо окисление под действием печеночного цитохрома CYP 450 [31]. Этим объясняется отсроченное начало и вариабельность антитромбоцитарного эффекта тиенопиридинов, наиболее выраженная при лечении клопидогрелем [32]. Активность ферментов системы цитохрома CYP 450, вовлеченных в метаболизм клопидогреля, генетически детерминирована. Носительство аллеля утраты (снижения) функции CYP 2C19 приводит к образованию меньшего количества активного метаболита и в результате к менее интенсивному ингибиро-ванию тромбоцитов. В ряде исследований была продемонстрирована связь носи-тельства аллеля утраты функции CYP 2C19 с ухудшением клинических результатов лечения клопидогрелем, в том числе с увеличением частоты тромбоза стентов [33, 34]. Однако есть и свидетельства обратного: так, при анализе результатов исследований CURE и ACTIVE A не было обнаружено влияния генного полиморфизма на исходы лечения [35]. В исследованиях in vitro были обнаружены фармакокинетиче-ские взаимодействия клопидогреля с рядом лекарственных препаратов, влияющих на активность ферментов системы цитохрома, но убедительного подтверждения клинического значения таких взаимодействий, в том числе с аторвастатином [36] и ингибиторами протонного насоса [37], получено не было.
Более интенсивное и устойчивое антитромбоцитарное действие достигается при использовании новых блокаторов АДФ-зависимых рецепторов тромбоцитов, к которым относятся празугрель и тикагрелор.
Празугрель, тиенопиридин третьего поколения, также является пролекарством, однако его метаболизм менее сложный, а эффект более предсказуемый по сравнению с клопидогрелем [38]. Продукция активного метаболита празугреля, его анти-тромбоцитарная активность и клинические эффекты не зависят от генетических вариантов, определяющих активность печеночных ферментов [39], или совместного назначения с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома P450 [40].
Клиническая эффективность празугреля была продемонстрирована в лечении пациентов с ОКС в исследовании TRITON-TIMI 38 [41]. Среди 13 608 пациентов с любыми формами ОКС, которым в качестве первичного реперфузионного лечения выполнялось ЧКВ, применение празугреля приводило к 19%-ному уменьшению риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений, нефатального ИМ или нефатального инсульта по сравнению с клопидогрелем (в обеих группах вторым компонентом ДААТ был аспирин). Особенно значительным (на 52%) на фоне использования празугреля оказалось уменьшение частоты тромбоза стентов [42]. Однако большая антитромбоцитарная активность празугреля была сопряжена с достоверным увеличением риска геморрагических осложнений, в первую очередь тяжелых кровотечений (по классификации TIMI), не связанных с процедурой АКШ (на 32%), а также фатальных кровотечений [41]. Наиболее высоким риск геморрагических осложнений был в подгруппах пациентов, ранее перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг. При консервативном лечении ОКС клинических преимуществ празугреля продемонстрировано не было, хотя и отмечалось более интенсивное подавление функции тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем [43].
Обратимые ингибиторы P2Y12 рецепторов. Прямые обратимые ингибиторы P2Y12 рецепторов — тикагрелор (для приема внутрь), кангрелор (для внутривенного введения), элиногрель (для внутривенного и перорального использования) — вызывают быстрое и кратковременное подавление агрегационной способности тромбоцитов [44].
Тикагрелор — представитель нового химического класса циклопентилтриазо-ло-пиримидинов — является селективным неконкурентным антагонистом P2Y12 рецепторов [45]. Препарат взаимодействует с рецепторами P2Y12 в зоне, отличной от места связывания АДФ, обратимо модифицируя их конфигурацию [46]. Быстрое начало действия объясняется отсутствием потребности в метаболической активации. Полный антитромбоцитарный эффект тикагрелора разворачивается через 1-3 ч и сохраняется менее 48 ч после приема последней дозы [45]. Тикагрелор обеспечивает более мощное подавление агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогре-лем [47], что, по данным исследования PLATO, приводит к большей эффективности в предотвращении смерти от сердечно-сосудистых осложнений, ИМ или инсультов по сравнению с клопидогрелем (9,8% против 11,7% соответственно, P < 0,001) у пациентов с ОКС [48] без значимого увеличения кровоточивости. Частота тяжелых геморрагических осложнений в исследовании PLATO была практически одинакова в обеих группах лечения тикагрелором и клопидогрелем (11,6% и 11,2% соответственно, P = 0,43). Не было отмечено увеличения риска смертельных или жизнеугро-жающих кровотечений, однако спонтанные (не связанные с процедурой коронарного шунтирования) геморрагии чаще случались на фоне приема тикагрелора [48].
Принимая во внимание результаты исследований последних лет, современные клинические рекомендации отдают предпочтение новым ингибиторам АДФ-зависимых рецепторов тромбоцитов при лечении ОКС. Преимущественной сферой использования празугреля являются ОКС с выбранной инвазивной стратегией лечения. Тикагрелор может применяться при любых формах ОКС, независимо от стратегии лечения, за исключением проведения системной тромболитической терапии. Если назначение новых антитромбоцитарных препаратов невозможно, в составе
ДААТ после ОКС рекомендуется использовать клопидогрель [30]. Следует помнить, что данные об эффективности и безопасности тикагрелора и празугреля в лечении стабильных форм коронарной болезни сердца, в том числе при плановых вмешательствах на коронарных артериях, а также у пациентов с атеросклерозом других локализаций, отсутствуют и применение их в этих ситуациях не рекомендуется.
Не вполне изучены и некоторые аспекты безопасности использования новых антиагрегантов, в частности механизм увеличения риска геморрагических осложнений у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе при назначении празугреля, причины нарушений дыхания и проводимости сердца в ходе лечения тикагрелором. Одышка и кашель в исследовании PLATO зарегистрированы у 13,8% пациентов, принимавших тикагрелор [48], что совпадает с результатами более ранних исследований, в которых нарушения дыхания не сопровождались морфологическими или функциональными изменениями легких или отрицательной динамикой ЭХО-кардиографических показателей [49]. Паузы с интервалом RR более 3 секунд при Холтеровском мониторировании ЭКГ регистрировались у 5,8% пациентов, получавших тикагрелор, что не приводило к увеличению частоты синкопаль-ных состояний или потребности в имплантации кардиостимулятора [49]. Точные механизмы развития нарушений дыхания и асистолии к настоящему времени не установлены. Полагают, что их причиной являются структурное сходство тикагре-лора с аденозином и возможное нарушение захвата аденозина эритроцитами [48].
Элиногрель, также прямой обратимый ингибитор рецепторов P2Y12, в исследованиях I и IIa фазы продемонстрировал хорошую переносимость и дозозависимое подавление активности тромбоцитов, более выраженное по сравнению с клопидо-грелем [50], а исследование II фазы INNOVATE-PCI подтвердило безопасность использования препарата при ЧКВ [51], однако эти исследования не имели дальнейшего развития.
Еще один обратимый селективный, специфичный ингибитор рецепторов P2Y12 прямого действия — кангрелор — представляет собой нетиенопиридиновый аналог аденозин-трифосфата c очень коротким периодом полужизни в плазме — от 3 до 6 мин — и восстановлением функции тромбоцитов в пределах 30-60 мин после завершения введения [52]. Первые испытания кангрелора CHAMPION-PCI и CHAMPION-PLATFORM были остановлены досрочно из-за отсутствия преимуществ нового препарата в снижении риска смерти, ИМ или экстренных реваскуляризаций после ЧКВ по сравнению с клопидогрелем и увеличения числа серьезных кровотечений, связанных с ЧКВ [53]. В исследовании CHAMPION PHOENIX были получены более обнадеживающие данные [54], но в связи с неоднозначными результатами клинических испытаний место этого препарата в клинической практике до настоящего времени не определено.
Ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. Активация гликопро-теиновых IIb/IIIa рецепторов является заключительным общим этапом агрегации тромбоцитов. Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов за счет кратковременной блокады мишеней препятствуют формированию фибриновых мостиков между тромбоцитами. В настоящее время антиагреганты этого класса применяются только в форме для внутривенного введения (абциксимаб, эптифибатид и тиро-фибан). Абциксимаб представляет собой гуманизированный химерический Fab-фрагмент моноклонального мышиного антитела 7E3, который неконкурентно ин-
гибирует гликопротеиновые 11Ь/111а рецепторы тромбоцитов, а также перекрестно взаимодействует с представителями семейства интегринов эндотелиальных, гладко-мышечных клеток, гранулоцитов и моноцитов [55].
Два других агента — эптифибатид и тирофибан — специфично взаимодействуют с а11Ь-цепями гликопротеиновых рецепторов. Эти препараты являются конкурентными ингибиторами с очень коротким периодом полувыведения [9]. В клинических исследованиях у пациентов с ОКС интенсификация антитромбоцитарного лечения за счет внутривенного введения блокаторов 11Ь/111а гликопротеиновых рецепторов приводила к достоверному (в среднем на 21%) снижению риска смерти и нефатальных тромбозов, связанных с внутрикоронарными вмешательствами, по сравнению с лечением аспирином [56], но эти результаты были получены до внедрения в клиническую практику тиенопиридиновых производных. Стандартные режимы ДААТ с использованием аспирина и блокаторов АДФ-зависимых рецепторов оказались не менее эффективны и более безопасны, чем использование ингибиторов интегрино-вых рецепторов. В настоящее время использование блокаторов гликопротеиновых 11Ь/111а рецепторов ограничено интервенционным лечением ОКС в ситуациях, сопряженных с высоким риском тромбозов или сохранением ишемии миокарда и при невозможности проведения ДААТ [19].
Возможности фармакологического воздействия на другие гликопротеины, регулирующие функциональную активность тромбоцитов, активно изучаются. На разных стадиях доклинической разработки находится несколько антагонистов фактора фон Виллебранда, ингибиторов коллагенового рецептора — гликопротеина VI и гликопротеина 1Ь.
Антагонисты тромбиновых рецепторов. На основании результатов экспериментальных работ и доклинического изучения можно было предполагать, что ингибирование PAR-1 рецепторов, взаимодействующих с тромбином, приведет к подавлению избыточной стимулированной активации тромбоцитов и дополнительному сокращению числа ишемических событий без значительного увеличения опасности кровотечений [57], но эти ожидания не нашли подтверждения в клинических исследованиях. В настоящее время закончены испытания II и III фазы двух антагонистов рецепторов к тромбину с селективностью к PAR-1 — ворапак-сара и атопаксара. Применение атопаксара у пациентов с ОКС или стабильной КБС не привело к значимому уменьшению числа серьезных ишемических событий, но было сопряжено с некоторым увеличением риска геморрагических осложнений по сравнению с плацебо [58]. Кроме того, лечение атопаксаром сопровождалось развитием гепатотоксичности и дозозависимым увеличением длительности интервала QTc [58], что привело к прекращению клинической разработки препарата.
Безопасность другого блокатора PAR-1 рецепторов — ворапаксара — была продемонстрирована в исследованиях II фазы у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST [59] и при плановых ЧКВ [60]. Отмеченная тенденция к снижению числа инфарктов миокарда в группах вмешательства по сравнению с плацебо не подтвердилась в более крупных исследованиях III фазы TRA-CER и TRA 2°Р-ТШ! у пациентов с установленным коронарным, церебральным или периферическим атеросклерозом. Оба проекта были закрыты досрочно из-за увеличения риска кровотечений, в том числе внутричерепных кровоизлияний [61], как и исследование ворапаксара в дополнение к ДААТ у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST
[62]. Полученные данные не исключают потенциальную возможность использования ингибиторов тромбиновых рецепторов, и поиск более эффективных и безопасных антагонистов PAR-1 продолжается в доклинических исследованиях.
Антагонисты тромбоксановых A2 рецепторов. Известно несколько антагонистов рецепторов к тромбоксану: GR 32191, BMS-180291 (ифетробан), BM 13,177 (су-лотробан), S-18886 (терутробан). Антитромботическая, кардиопротективная и ан-тиатерогенная активность этих веществ, продемонстрированная в эксперименте, не была подтверждена в клинических исследованиях. Терутробан — обратимый ингибитор рецепторов к TXA2 — у лабораторных животных вызывал дозозависи-мое увеличение времени образования тромба, но это не приводило к уменьшению площади ИМ в модели «ишемия—перфузия» [63]. Клинических преимуществ теру-тробана в эффективности или безопасности по сравнению с лечением аспирином продемонстрировать также не удалось [64]. Два новых ингибитора тромбоксановых рецепторов (Z-335 и BM-573) находятся на разных стадиях доклинического изучения, и перспекивы их клинического применения пока неизвестны.
Заключение. Острые тромботические события являются наиболее опасными осложнениями атеросклеротического поражения артерий любой локализации, в том числе коронарных. В последние десятилетия достигнут существенный прогресс в понимании механизмов активации тромбоцитов, формирования тромба и развития окклюзирующих внутрисосудистых тромбозов, приводящих к острым сосудистым катастрофам. Современные антитромботические средства высокоэффективны для профилактики и лечения ишемических осложнений. Аспирин остается базовым препаратом для лечения пациентов с хроническими формами ише-мической болезни сердца. Совместное назначение антитромбоцитарных агентов с разными механизмами действия приводит к дополнительному уменьшению числа сосудистых осложнений у пациентов высокого риска — при лечении ОКС или ЧКВ. Новые ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов более эффективны по сравнению с клопидогрелем, однако безопасность их использования требует дальнейшего изучения. Сохраняющийся высокий риск ИМ, инсультов и смерти у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями требует создания более мощных антитромботических препаратов. Выраженное подавление функциональной активности тромбоцитов сопряжено с увеличением риска геморрагических осложнений, что ограничивает клиническое применение ряда новых лекарственных средств. В настоящее время разрабатываются новые лекарственные препараты и стратегии антитромбоцитарной терапии. Выбор режима лечения в конкретной клинической ситуации определяется механизмом действия и фармакокинетически-ми особенностями антитромбоцитарных препаратов, а также соотношением между риском тромботических и геморрагических осложнений.
Литература
1. Badimon L., Vilahur G., Sanchez S., Duran X. Atheromatous plaque formation and thrombogenesis: formation, risk factors and therapeutic approaches // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22 (Suppl. 1). P. I16-I22.
2. Ruggeri Z. M. Mechanisms initiating platelet thrombus formation // Thromb. Haemost. 1997. Vol. 78. P. 611-616.
3. Alevriadou B. R., Moake J. L., Turner N. A. et al. Real-time analysis of shear-dependent thrombus formation and its blockade by inhibitors of von Willebrand factor binding to platelets // Blood. 1993. Vol. 81. P. 1263-1276.
4. Hechler B., Leon C., Vial C. et al. The P2Y1 receptors necessary for adenosine-5- diphosphate-induced platelet aggregation // Blood. 1998. Vol. 92. P. 152-159.
5. Leon C., Ravanat C., Freund M. et al. Differential involvement of the P2Y1 and P2Y12 receptors in platelet procoagulant activity // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 1941-1947.
6. Giannarelli C., Zafar M. U., Badimon J. J. Prostanoid and TP-receptors in atherothrombosis: is there a role for their antagonism? // Thromb. Haemost. 2010. Vol. 104(5). P. 949-954.
7. Shah R. Protease-activated receptors in cardiovascular health and diseases // Am. Heart J. 2009. Vol. 157. P. 253-262.
8. Chintala M., Strony J., Yang B. et al. SCH 602539, a protease-activated receptor-1 antagonist, inhibits thrombosis alone and in combination with cangrelor in a Folts model of arterial thrombosis in cynomolgus monkeys // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30. P. 2143-2149.
9. Plow E. F, Bizova T. The biology of glycoprotein IIb-IIIa // Coron. Artery Dis. 1999. Vol. 10. P. 547-551.
10. Li Z., Delaney M. K., O'Brien K. A., Du X. Signaling during platelet adhesion and activation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30(12). P. 2341-2349.
11. Hoylaerts M. F. Platelet-vessel wall interactions in thrombosis and restenosis role of von Willebrand factor // Verh K Acad. Geneeskd. Belg. 1997. Vol. 59(3). P. 161-183.
12. Antithrombotic Trialists' Collaboration Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients // BM. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
13. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris / The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group // Lancet. 1992. Vol. 340. P. 1421-1425.
14. Rezkalla S. H., Benz M. Antiplatelet Therapy from Clinical Trials to Clinical Practice // Clin. Med. Res. 2003. Vol. 1(2). P. 101-104.
15. Davie A. P. et al. ISIS-2 Collaborative group (1988) Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet. 2000. Vol. 2. P. 349-36.
16. Messerli F. H., Mancia G., Conti C. R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 2902-2930.
17. Fihn S. D., Gardin J. M., Abrams J. et al. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons // J. Amer. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60 (24). P. e44-e164.
18. Hamm C. W., Bassand J.-P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999-3054.
19. Steg Ph. G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2564-2619.
20. Wijns W., Kolh P., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2501-2555.
21. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426-435.
22. Liu Y., Fong M., Cone J. et al. Inhibition of adenosine uptake and augmentation of ischemia-induced increase of interstitial adenosine by cilostazol, an agent to treat intermittent claudication // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. Vol. 36(3). P. 351-360.
23. Gamboa A., Abraham R., Diedrich A. et al. Role of adenosine and nitric oxide on the mechanisms of action of dipyridamole // Stroke. 2005. Vol. 36(10). P. 2170-2175.
24. Suh J. W., Lee S. P., Park K. W. et al. Multicenter randomized trial evaluating the efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation for coronary heart disease: results
of the CILON-T (influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stenT implantation) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57(3). P. 280-289.
25. Cattaneo M. P2Y¡2 receptor antagonists: a rapidly expanding group of antiplatelet agents // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 1010-1012.
26. Dippel D. W. The Results of CAPRI, 1ST and CAST. Clopidogrel vs Aspirinin Patients at Risk of Ischemic Events. International Stroke Trial. Chinese Acute Stroke Trial // Thromb. Res. 1998. Vol. 92. P. S13-S16.
27. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494-502.
28. Gibson C. M, Murphy S. A., Pride Y. B. et al. For the TIMI Study Group. Effects of Pretreatment with Clopidogrel on Nonemergent Percutaneous Coronary Intervention After Fibrinolytic Administration for ST-segment Elevation Myocardial Infarction // Am. Heart J. 2008. Vol. 155(1). P. 133-139.
29. Mehta S. R., Yusuf S., Peters R. J. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 527-533.
30. Guyatt G. H., Akl E. A., Crowther M. et al. For the American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. P. 7S-47S.
31. Pereillo J. M., Maftouh M., Andrieu A. et al. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel // Drug. Metab. Dispos. 2002. Vol. 30. P. 1288-1295.
32. Frelinger A. L. III, Bhatt D. L., Lee R. D. et al. Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump inhibitors), and pre-existent variability in platelet function // J. Am. Coll. Cardiol. 2013 January 9 [Epub ahead of print].
33. Mega J. L., Wiviott S. D., Sabatine M. S. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel: reply // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2251.
34. SibbingD., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 loss of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 916-922.
35. Paré G., Mehta S. R., Yusuf S. et al. Effects of CYP2C19 Genotipe on Outcomes of Clopidogrel Treatment // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1704-1714.
36. Wienbergen H., Gitt A. K., Schiele R. et al. Comparison of clinical benefits of clopidogrel therapy in patients with acute coronary syndromes taking atorvastatin versus other statin therapies // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 92. P. 285-288.
37. Bhatt D. L., Cryer B. L., Contant Ch. F. et al. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1909-1917.
38. Brandt J. T., Payne C. D., Wiviott S. D. et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation // Am. Heart J. 2007. Vol. 153(66). P. e9-e16.
39. Mega J. L., Close S. L., Wiviott S. D. et al. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 2553-2544.
40. Farid N. A., Payne C. D., Small D. S. et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 81. P. 735-741.
41. Wiviott S. D., Braunwald E., McCabe C. H. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2001-2015.
42. Wiviott S. D., Braunwald E., McCabe C. H. et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 1353-1363.
43. Roe M. T., Armstrong P. W., Fox K. A. A. et al. For the TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel for Acute Coronary Syndromes without Revascularization // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. P. 1297-1309.
44. Cattaneo M. New P2Y12 inhibitors // Circulation. 2010. Vol. 121. P. 171-179.
45. Van Giezen J. J., Nilsson L., Berntsson P. et al. Ticagrelor binds to human P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation // J. Thromb. Haemost. 2009. Vol. 7(9). P. 1556-1565.
46. Birkeland K., Parra D., Rosenstein R. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: focus on ti-cagrelor // J. Blood. Med. 2010. Vol. 1. P. 197-219.
47. Husted S., van Giezen J. J. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist // Cardiovasc. Ther. 2009. Vol. 27(4). P. 259-274.
48. Steg P. G., Becker R. C., Cannon C. P. et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Results from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // Circulation. 2009. Vol. 120(21). P. 2153-2154.
49. Storey R. F., Bliden K. P., Patil S. B. et al. ONSET/OFFSET Investigators. Incidence of dyspnea and assessment of cardia c and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56(3). P. 185-193.
50. Gurbel P. A., Bliden K. P., Antonino M. J. et al. The effect of elinogrel on high platelet reactivity during dual antiplatelet therapy and the relation to CYP2C19*2 genotype: first experience in patients // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8(1). P. 43-53.
51. Leonardi S., Rao S. V., Harrington R. A. et al. Rationale and design of the randomized, double-blind trial testing IntraveNous and Oral administration of elinogrel, a selective and reversible P2Y(12)-receptor inhibitor, versus clopidogrel to eVAluate Tolerability and Efficacy in nonurgent Percutaneous Coronary Interventions patients (INNOVATE-PCI) // Am. Heart J. 2010. Vol. 160(1). P. 65-72.
52. Storey R. F., Sanderson H. M., White A. E. et al. The central role of the P(2Y) receptor in amplification of human platelet activation, aggregation, secretion and procoagulant activity // Br. J. Haematol. 2000. Vol. 110. P. 925-934.
53. Bhatt D. L., Lincoff A. M., Gibson C. M. et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361(24). P. 2330-2341.
54. Bhatt D. L., Stone G. W., Mahaffey K. W. et al. For the CHAMPION PHOENIX Investigators Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 13031313.
55. Tam S. H., Sassoli P. M., Jordan R. E., Nakada M. T. Abciximab (ReoPro, chimeric 7E3 Fab) demonstrates equivalent affinity and functional blockade of glycoprotein IIb/IIIa and alpha(v)beta3 integrins // Circulation. 1998. Vol. 98(11). P. 1085-1091.
56. Cannon C. P., Weintraub W. S., Demopoulos L. A. et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofi-ban // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 1879-1887.
57. Van de Werf F. Thrombin receptor antagonists may become an important antiplatelet therapy for coronary artery disease // Eur. Heart J. (2010). Vol. 31 (21). P. 2575-2576.
58. Goto S., Ogawa H., Takeuchi M., Bhatt D. L on behalf of the J-LANCELOT (Japanese-Lesson from Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin) Investigators. Double-blind, placebo-controlled Phase II studies of the protease-activated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2601-2613.
59. Goto S., Yamaguchi T., Ikeda Y. et al. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // J. Atheroscler. Thromb. 2010. Vol. 17. P. 156-164.
60. Becker R. C., Moliterno D. J., Jennings L. K. et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised,double-blind, placebo-controlled phase II study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 919-928.
61. Morrow D. A., Braunwald E., Bonaca M. P. Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrom-botic Events // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 1404-1413.
62. Tricoci P., Huang Z., Held C. et al. For the TRACER Investigators Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 20-33.
63. Hong T. T., Huang J., Driscoll E., Lucchesi B. R. Preclinical evaluation of S18886 in an experimental model of coronary arterial thrombosis // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 48(5). P. 239-248.
64. Bousser M. G., Amarenco P., Chamorro A. et al. Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events (PERFORM): a randomised, double-blind, parallel-group trial // Lancet. 2011. Vol. 377(9782). P. 2013-2022.
Статья поступила в редакцию 16 декабря 2013 г.
Контактная информация
Михайлова Ирина Евгеньевна — старший научный сотрудник; irinamikhailova@mail.ru
Mikhailova Irina Е. — Senior Researcher; irinamikhailova@mail.ru
