CC BY
495
Антигистаминные препараты: вопросы безопасности
Антигистаминные препараты (АГП, Н1-ги-
стаминоблокаторы) относятся сегодня к числу наиболее широко используемых во всем мире лекарственных средств. АГП представлены разнообразными по химическому строению соединениями, которые объединены структурным сходством с гистамином — естественным регулятором жизненно важных функций организма (в частности, медиатором аллергических реакций), и реализуют свои эффекты через гистаминовые рецепторы первого типа (Н1-рецепторы). АГП конкурентно связываются и блокируют Н1-рецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, ар-териол, пищеварительной системы и мочевого пузыря, в нервных окончаниях кожи, в структурах экзокринных желез, а также в тканях сердца и головного мозга.
Эти эффекты особенно значимы при тех состояниях, где гистамин играет ключевую патогенетическую роль. К таким состояниям относятся аллергические реакции немедленного типа, сопровождающиеся явлениями острой экссудации: аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, ангио-невротический отек, реакции на укусы насекомых, аллергические реакции на лекарственные препараты, пищевая аллергия, сывороточная болезнь, аллергодерматозы, а также гиперчувствительность неаллергического генеза, связанная с гиста-минолиберацией (реакции на введение рентгеноконтрастных средств, декстранов и других медикаментов). Блокада Н1-ре-цепторов при этих состояниях приводит к
^ Е.О. Борисова
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
подавлению вызванных гистамином вазо-дилатации, гиперемии, экссудации и зуда.
АГП I поколения
Первые АГП, обладавшие клинически значимой антиаллергической активностью, были разработаны в начале 1940-х годов, еще до идентификации гистаминовых рецепторов. С тех пор было введено в практику более 60 препаратов этой группы.
Не являясь селективными, АГП I поколения способны связываться не только с гистаминовыми, но и с другими рецепторами. Так, в периферических тканях АГП блокируют М-холинергические рецепторы, что приводит к хорошо известным атропиноподобным побочным эффектам (ПЭ): торможению секреции экзокринных желез с повышением вязкости секрета (в том числе бронхиального), замедлению моторики желудочно-кишечного тракта, снижению тонуса мочевыводящих путей, нарушению аккомодации, повышению внутриглазного давления и учащению сердечных сокращений. Развитие этих ПЭ в значительной мере ограничивает возможности как увеличения дозы (для усиления основного — антигиста-минного — действия), так и применения этих препаратов у пожилых пациентов или при наличии сопутствующих заболеваний: доброкачественной гиперплазии предстательной железы, бронхиальной астмы, закрытоугольной глаукомы. В зависимости от химической структуры АГП I поколения могут вызывать и другие периферические эффекты: блокировать а-адренергические рецепторы, проявлять свойства местных
Клиническая фармакология
анестетиков, оказывать кардиотоксическое действие.
Другой характерной особенностью АГП
I поколения является их высокая жирорастворимость, благодаря которой они проникают через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему (ЦНС). Блокада центральных Н1-рецепторов вызывает седативное действие: снижение психомоторных реакций и сонливость в дневное время. В связи с наличием седативного действия классические АГП (АГП I поколения) стали называть седативными АГП. Выраженность этого эффекта неодинакова у разных препаратов: чаще седацию вызывают производные фенотиазина и препараты группы дифенгидрамина (димедрола). Седативные АГП могут не только угнетать, а, напротив, стимулировать ЦНС. И те и другие эффекты могут развиваться при назначении обычных доз препаратов, но возбуждение чаще, хотя и не всегда, является симптомом интоксикации и манифестирует судорогами.
Как и в периферических тканях, АГП
I поколения в ЦНС блокируют не только гистаминовые, но и М-холинергические рецепторы, что обусловливает дополнительный седативный эффект, а также про-тиворвотное и противопаркинсоническое действие. Некоторые препараты обладают антидопаминовой активностью, противо-кашлевым и анксиолитическим действием. При лечении аллергических заболеваний большинство центральных эффектов АГП нежелательны или бесполезны, однако в определенных обстоятельствах они могут использоваться по специальным показаниям. Так, при тошноте и рвоте, возникающих при морской болезни, токсикозе беременных и вестибулярных нарушениях, используется выраженный противорвотный эффект прометазина (пипольфена), ди-менгидрината (дэдалона) и меклозина (бонина). Благодаря анксиолитическим свойствам гидроксизин (атаракс), прометазин
Лечебное дело 2.2005-----------------
(пипольфен, дипразин) применяются при тревожных состояниях, в частности при алкогольном абстинентном синдроме. Ди-фенгидрамин (димедрол) и прометазин (пипольфен) назначаются для уменьшения тремора и экстрапирамидных нарушений при лечении нейролептиками. В качестве снотворных средств при кратковременных нарушениях сна используются дифенгид-рамин (димедрол), гидроксизин (атаракс), прометазин (пипольфен) и доксиламин (донормин).
Седативные АГП являются конкурентными блокаторами Н:-рецепторов. Для них характерно быстрое и обратимое связывание с рецепторами, поэтому действие препаратов начинается достаточно быстро, но продолжается, как правило, только 4—8 ч (за редкими исключениями — клема-стин действует до 12 ч). Для достижения антигистаминного действия необходимы достаточно высокие дозы этих препаратов, что часто связано с развитием нежелательных эффектов и плохой переносимостью. Непрочной связью АГП I поколения с рецепторами, возможно, объясняется постепенное снижение терапевтической активности, развивающееся на 3-4-й неделе лечения и требующее смены препарата каждые 2—3 нед.
Наиболее частыми ПЭ АГП I поколения являются эффекты седации: усталость, вялость, сонливость, снижение скорости психомоторных реакций, которые могут усиливаться при совместном приеме с алкоголем, другими седативными, снотворными и транквилизирующими средствами, а также с нейролептиками, анальгетиками центрального действия и общими анестетиками. Именно эти ПЭ ограничивают возможность длительного применения седативных АГП у больных, чья деятельность требует высокой концентрации внимания и точной координации движений, а также при астенодепрессивных состояниях и в пожилом возрасте.
Среди других центральных ПЭ часто встречаются головокружение, звон в ушах, апатия, снижение остроты зрения, диплопия, нарушение координации движений, нервозность, бессонница, тремор. Могут возникать потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, запоры или поносы; частота этих ПЭ снижается при приеме препаратов во время еды. Сухость во рту, кашель как проявление сухости дыхательных путей, дизурические явления (задержка мочеиспускания) встречаются значительно реже. В еще более редких случаях развиваются нарушения ритма сердца, транзитор-ное снижение артериального давления, стеснение в груди, парестезии и слабость в руках, аллергические реакции в виде фотосенсибилизации, контактного дерматита (чаще при местном применении). Описаны очень редкие случаи лейкопении, агрануло-цитоза, гемолитической анемии.
Таким образом, основные ПЭ, определяющие недостаточно хорошую переносимость АГП I поколения, связаны с блокадой гистаминовых рецепторов в ЦНС и низкой избирательностью по отношению к различным рецепторам. Быстрое развитие толерантности и необходимость назначать препарат 3 раза в день также усложняют лечение.
Топические АГП
Уменьшить количество ПЭ, возникающих при системном введении АГП, отчасти возможно при их местном применении (в виде назального спрея или глазных капель), поскольку создаваемая концентрация в крови намного ниже той, которая способна вызвать системное действие. Для топических АГП характерно достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после введения).
К топическим АГП относятся азеластин, левокабастин, антазолин и дифенгидра-мин, которые (за исключением дифенгид-
рамина) представляют собой высокоспецифичные антагонисты ^-рецепторов, выпускаемые в виде назального спрея и глазных капель. По выраженности антигистамин-ного действия назальный спрей сравним с пероральными АГП. Биодоступность препаратов при интраназальном введении выше, чем при закапывании в глаза. По-видимому, это связано с большей поверхностью всасывания и частичным проглатыванием препаратов при орошении слизистой носа. Применение левокабастина и азеластина может быть рекомендовано при легких формах аллергического ринита и конъюнктивита. При регулярном использовании они могут предотвратить развитие симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Топические АГП обладают также некоторым противовоспалительным действием (азеластин может тормозить активацию тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) и способностью быстро улучшать затрудненное носовое дыхание.
АГП II поколения
С целью устранения недостатков системных АГП I поколения были разработаны АГП II поколения, к которым относятся терфенадин, астемизол, лоратадин, це-тиризин, акривастин и некоторые другие. Было показано, что по антиаллергической активности они сопоставимы с препаратами I поколения, но не вызывают седативного и многих других нежелательных эффектов. Это было достигнуто благодаря более высокой селективности к Н1-рецепторам и значительно меньшей способности проникать через гематоэнцефалический барьер.
В отличие от своих предшественников, связывание и диссоциация АГП II поколения с рецептором происходят медленно и неконкурентным образом. Продолжительная связь с гистаминовыми рецепторами позволяет назначать эти препараты 1—2 раза в день. Исключением является акривас-тин, действие которого сохраняется до 8 ч,
Клиническая фармакология
что требует приема 3 раза в день. Вместе с тем акривастин — наиболее быстродействующий препарат, его эффект развивается уже через 30 мин после приема внутрь, достигая максимума в течение 1,5—2 ч. Благодаря этому акривастин может быть рекомендован как средство неотложной помощи при острой крапивнице и отеке Квинке. Цетиризин, эбастин, терфенадин и лоратадин также относятся к быстродействующим средствам, их активные метаболиты накапливаются в крови в течение 1—2 ч. Антигистаминный эффект наиболее медленно действующего представителя этой группы — астемизола — начинается через 1—3 сут после приема. Максимальный эффект достигается только через 9—12 дней и может сохраняться в течение нескольких недель после окончания приема. Сам асте-мизол в течение нескольких дней подвергается полной биотрансформации (период полувыведения 11/2 24 ч) с образованием активного и более длительно действующего
метаболита дезметиластемизола (^ до 19 дней). Показано, что при регулярном приеме всех АГП II поколения на протяжении месяца их терапевтический эффект не уменьшается.
Несмотря на очевидные преимущества, у некоторых АГП II поколения был отмечен хотя и редкий, но серьезный ПЭ — способность вызывать нарушения сердечного ритма в виде удлинения интервала РТ, появления двунаправленной веретенообразной желудочковой аритмии (типа “пируэт”), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Клинически подобные аритмии проявляются эпизодами головокружения или обмороками, хотя могут протекать и бессимптомно. Причиной желудочковых аритмий типа “пируэт” считается развитие ранних следовых деполяризаций, наблюдающихся на фоне удлинения потенциала действия, вызванного блокадой медленных калиевых каналов кардиомио-цитов. Подобный эффект в определенных
Лечебное дело 2.2005
условиях способны вызывать также некоторые антиаритмические средства !а и III классов, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, эритромицин, циза-прид, метоклопрамид и некоторые другие лекарства. Удлинение интервала РТ и развитие полиморфной желудочковой аритмии были описаны уже через несколько лет после начала широкого клинического применения терфенадина и астемизола. К началу 1990-х годов было зарегистрировано 250 случаев аритмии типа “пируэт” при применении терфенадина и более 50 случаев при назначении астемизола. Интервал РТ может увеличивать также эбастин, но в дозах, значительно превышающих терапевтические. Имеются отдельные сообщения о способности больших доз цетиризина и акривастина удлинять интервал РТ у здоровых людей.
Кардиотоксическое действие АГП не является неожиданностью: аритмогенный эффект АГП I поколения был давно известен: дифенгидрамин и гидроксизин в высоких дозах вызывали атриовентрикулярную блокаду, удлинение интервала РТ, расширение комплекса РЯВ, блокаду правой ножки пучка Гиса, а в редких случаях — желудочковую тахикардию типа “пируэт”.
АГП II поколения (за исключением це-тиризина и акривастина) представляют собой пролекарства. Сами они при введении в терапевтических дозах практически не определяются в кровотоке, поскольку быстро подвергаются биотрансформации с образованием активных и более длительно действующих метаболитов, обеспечивающих основные терапевтические эффекты и не обладающих аритмогенной активностью исходных форм. Их биотрансформация осуществляется с помощью изофермента СУР3Л4 системы цитохрома Р450. При использовании АГП в диапазоне терапевтических доз их аритмогенный эффект практически не проявляется благодаря тому, что исходные препараты (обладающие аритмогенным свойством) обнаруживают-
ся в плазме крови в крайне низких концентрациях. Однако этот ПЭ носит дозозависимый характер и может проявиться при передозировке или при повышении концентрации пролекарства вследствие снижения скорости его биотрансформации — при циррозах печени, а также при одновременном назначении АГП с другими лекарствами, способными угнетать активность вышеназванных ферментов печени. К таким препаратам относятся кетоконазол, итраконазол, макролиды (кроме азитроми-цина), циметидин, ранитидин, флуоксе-тин, флувоксамин, ингибиторы ВИЧ-про-теаз (индинавир, ритонавир), флавоноид, содержащийся в соке грейпфрута, и некоторые другие вещества. Дополнительными факторами риска развития желудочковых аритмий считаются: наличие электролитных нарушений (или назначение средств, их вызывающих); сочетание с препаратами, обладающими аналогичной аритмо-генной активностью; уже существующий синдром удлиненного РТ
Строго говоря, кардиотоксическое действие не является обязательным свойством вышеназванных препаратов, а, скорее, является функцией их концентрации в кровотоке. При правильном применении (соблюдении режима дозирования и противопоказаний) они могут быть безопасными средствами для лечения аллергических заболеваний. Тем не менее обнаруженные аритмогенные свойства терфенадина и ас-темизола послужили в ряде стран основанием для отказа в их перерегистрации и изъятия из аптечной сети.
Однако не все АГП II поколения оказывают аритмогенное действие. Лоратадин так же, как терфенадин и астемизол, подвергается биотрансформации изоферментом СУР3А4 с образованием активного метаболита, который, в свою очередь, тоже метаболизируется. Однако ни сам лората-дин, ни его активный метаболит не обладают кардиотоксичностью, даже в сочетании с ингибиторами метаболизма.
Отсутствие аритмогенного эффекта у большинства активных метаболитов АГП
II поколения определило направление поиска новых, более безопасных средств. С этой целью отбирались метаболиты, чья дальнейшая биотрансформация в организме не связана с участием изофермента СУР3А4 окислительной системы цитохро-мов, или вещества, практически не подвергающиеся дальнейшей биотрансформации. Примерами таких соединений служат фек-софенадин (активный метаболит терфена-дина), норастемизол (активный метаболит астемизола), дезлоратадин (активный метаболит лоратадина). Дезлоратадин не является конечным метаболитом лоратадина, но изофермент СУР3А4 не участвует в его дальнейшей инактивации. Фексофенадин, норастемизол и дезлоратадин не влияют на функционирование калиевых каналов кар-диомиоцитов и не вызывают удлинения интервала РТ. Так же как и другие АГП
II поколения, указанные средства в терапевтических дозах проявляют высокую специфичность по отношению к Н1-рецеп-торам и не вызывают седативного эффекта. Действие фексофенадина и дезлоратадина развивается примерно через 1 ч после приема, достигает максимума через 2—3 ч и продолжается у дезлоратадина более суток, а у фексофенадина — 12—24 ч (в зависимости от дозы). Эти препараты могут применяться как для быстрого купирования симптомов аллергических заболеваний, так и для длительного лечения.
В настоящее время эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии сформулировали следующие рекомендации для повышения безопасности использования АГП:
• нельзя превышать предписанную инструкцией дозу;
• следует избегать одновременного назначения препаратов, которые конкурируют с АГП за печеночный метаболизм;
Клиническая фармакология
• АГП с большей осторожностью надо назначать пациентам с заболеваниями печени и нарушениями сердечного ритма (удлинение интервала РТ, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады);
• у таких пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизиру-ющимся в печени (фексофенадин, дезло-ратадин).
Разработка новейших препаратов заметно улучшила безопасность и переносимость АГП. Однако в настоящее время под пристальным вниманием находится еще один нежелательный эффект АГП — судорожный синдром, который в редких случаях отмечался уже при приеме некоторых препаратов I поколения, а также новых препаратов — астемизола, терфенадина, цетири-зина, лоратадина и фексофенадина. Нет данных о судорогах при приеме дезлората-дина. Поскольку судорожный синдром является тяжелым ПЭ, прилагаются все усилия для выявления закономерностей его возникновения в связи с применением этой группы препаратов.
Дополнительные противоаллергические свойства АГП
Традиционной областью для использования АГП являются состояния, в которых гистамин определяет развитие патологического процесса. Однако его вклад в развитие симптомов может варьировать в широких пределах в зависимости от типа тканей. Соответственно этому варьирует и степень эффективности АГП. У человека некоторые явления, включая отек и зуд, достаточно хорошо контролируются АГП; другие — в меньшей степени (например, вызванная гистамином гипотензия). Бронхоспазм при бронхиальной астме (БА) или заложен -ность носа при аллергическом рините (АР) практически не контролируются этими препаратами, поскольку гистамин является не единственным медиатором аллергического ответа при этих состояниях, а в нем
Лечебное дело 2.2005-----------------
принимают участие различные клетки и вырабатываемые ими биологически активные вещества (цитокины и хемокины). Гистамин и другие медиаторы, высвобождающиеся при аллергической реакции немедленного типа, могут усилить экспрессию молекул адгезии и адгезию лейкоцитов на эндотелии. Лейкоциты мигрируют в под-слизистую ткань под влиянием хемотакси-ческих факторов, где они взаимодействуют с матриксными белками и выделяют дополнительные медиаторы. Последние поддерживают воспаление и участвуют в развитии поздней фазы аллергического ответа. Таким образом, определяющим патологическим процессом при хронических аллергических заболеваниях, в том числе БА и АР, является воспаление соответствующих тканей.
В последние годы большой интерес вызывает изучение дополнительных противоаллергических и противовоспалительных свойств у АГП. В ранее проведенных исследованиях было показано наличие у классических АГП дополнительных (неантигис-таминных) фармакологических свойств, в частности способности угнетать секрецию медиаторов аллергии из тучных клеток. Однако эти свойства были слабо выражены, проявлялись при очень высоких концентрациях и потому не могли иметь клинического значения.
Опыт широкого использования фексо-фенадина обнаружил дополнительные фармакологические свойства, которые не могли быть объяснены только блокадой Hj-рецепторов. У пациентов с АР фексофенадин уменьшал заложенность носа — симптом, который не поддается коррекции другими АГП. В условиях in vitro фексофе-надин угнетал не только раннюю, но и позднюю фазу аллергического ответа, на которую классические АГП не действуют. Таким образом, лечебный эффект фексо-фенадина является результатом его действия не только на Hj-рецепторы, но и на ак-
Днтистаминные препараты
тивность тучных клеток, ответственных за раннюю фазу аллергического ответа, а также на активацию других клеток, участвующих в поздней фазе ответа и поддержании аллергического воспаления.
Оказалось, что многие представители АГП II поколения in vitro тормозят активность различных клеток, вовлекаемых в аллергическую реакцию, и тем самым угнетают образование и секрецию медиаторов аллергии. Показано, что цетиризин также может ингибировать позднюю фазу миграции клеток, участвующих в воспалительной реакции (в основном эозинофилов), снижать экспрессию молекул адгезии и подавлять действие других медиаторов и индукторов гистамина. Интересные результаты были получены в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании ЕТАС, в котором детям с атопическим дерматитом в возрасте 1—2 лет назначали цетиризин в дозе 0,25 мг/кг в течение 18 мес. Профилактическое назначение цетиризина позволило уменьшить частоту последующего развития БА на 50%. Кроме того, исследование подтвердило эффективность цетиризина в отношении атопического дерматита, а также высокую безопасность длительного лечения: ни на одной из 2165 лент ЭКГ не было выявлено удлинения интервала QT.
Разнообразные противоаллергические свойства in vitro были описаны у активного метаболита лоратадина — дезлоратадина. Он подавлял цепь различных реакций, лежащих в основе развития аллергического воспаления. В клинических условиях дез-лоратадин уменьшал заложенность носа при АР, улучшал показатели функции внешнего дыхания и снижал потребность в противоастматических средствах у больных с сопутствующей риниту БА. Предстоит еще выяснить, с чем связаны полученные результаты — с вмешательством в патогенез БА или с устранением симптомов АР, что вторично приводит к облегчению и астматических симптомов.
Неантигистаминные противоаллергические свойства были описаны и у других не-метаболизируемых АГП — норастемизола и левоцетиризина.
Обнаруженные дополнительные противоаллергические свойства могут способствовать повышению эффективности АГП при хронических аллергических заболеваниях, в том числе плохо отвечающих на терапию АГП. Необходимо отметить, что клиническое значение этих эффектов АГП еще предстоит доказать в контролируемых исследованиях в соответствии с принципами медицины доказательств.
АТМОСФЕРА
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
