CC BY
388
АНТИГИПОКСАНТЫ АМИНОТИОЛОВОГО РЯДА
© В.В.Марышева
Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург
Ключевые слова:_________________________________
антигипоксанты, аминотиолы, гутимин, амтизол, бемитил, производные индола
Обзор посвящен фармакологии антигипоксантов аминотиолового ряда, разработка которых была начата в 1960-х годах. в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Ленинград). Рассмотрены закономерности проявления антигипоксических свойств соединений в зависимости от их структуры. Ряд препаратов, производных тиобензимидазола, внедрен в практику здравоохранения в качестве средств, повышающих защитные свойства организма при различного рода гипоксиях. Важным аспектом обзора является рассмотрение других (не связанных с гипоксией) свойств аминотиолов. Библ. 116 назв.
В клинической физиологии считается общепринятым факт решающей роли гипоксии как в возникновении, так и в течении многих заболеваний. Назначение антигипоксантов — оптимизация процессов доставки кислорода к тканям или восстановление нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий.
Дефицит энергии, лежащий в основе любой формы гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных органах и тканях (Боголепов Н.Н., 1979; Виноградов В. М., 1973; Лукьянова Л. Д., 1989). Необратимые изменения и гибель клетки при гипоксии обусловлены нарушением многих метаболических путей в цитоплазме и митохондриях, возникновением ацидоза, активацией свободнорадикального окисления, повреждением биологических мембран, затрагивающим как липидный бислой, так и мембранные белки, включая ферменты. Рассматривая биоэнергетику клетки при гипоксии во всей ее сложности, следует подчеркнуть комплексный характер развивающихся нарушений, тесно связанных друг с другом причинно-следственными отношениями: недостаточная энергопродукция в митохондриях при гипоксии обуславливает развитие многообразных неблагоприятных сдвигов, которые в свою очередь нарушают функции митохондрий и приводят к еще большему энергодефициту, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения клеток и гибель.
«Реанимация» на клеточном уровне — один из путей предупреждения необратимых состояний.
С развитием этого направления связаны надежды на удовлетворительное решение проблемы защиты организма от гипоксии, особенно при тяжелых травмах и шоке. Такой подход заключается в разработке нового класса фармакологических препаратов — антигипоксантов, способных предотвратить, уменьшить или ликвидировать проявления гипоксии благодаря поддержанию энергетического обмена в режиме, достаточном для сохранения структуры и функциональной активности клетки хотя бы на уровне допустимого минимума (Смирнов А. В., Криворучко Б.И., 1998).
Концепция фармакологической коррекции ги-поксических состояний сформировалась в середине прошлого столетия. Кафедра фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М.Кирова является пионером в создании и развитии антигипоксантов и актопротекторов, веществ, которые помогают переносить различные чрезвычайные ситуации и нагрузки. Идея известного отечественного фармаколога и токсиколога Н.В.Лаза-рева, возглавлявшего кафедру в середине 1950-х годов, о фармакологической защите от физических факторов внешней среды, вот уже более полувека является основой научной работы кафедры. Наибольшее развитие идеи Н.В.Лазарева получили при руководстве кафедрой профессорами В.М.Виноградовым и А.В.Смирновым, работами сотрудников Л.В.Пастушенкова, Ю.Г. Бобкова,
А. Е. Александровой, О. Ю. Урюпова, Р. П. Спиваковой, Т. С. Басиевой, В. Ф. Каткова, А. Т. Гречко, Е. Б. Катковой, Е. Б. Шустова, Ф. Ю. Рачинского,
А. Б. Томчина. Системные исследования в этом направлении позволили найти и синтезировать ряд соединений, способных восстанавливать дыхательный баланс организма и устранять разнообразные виды гипоксии. С 1993 года в фармакологической классификации антигипоксанты выделены в России в самостоятельную группу.
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведен большой объем исследований по изучению препаратов с потенциально антигипокси-ческим действием среди разнообразных классов химических соединений природного и синтетического происхождения (Бобков Ю. Г., Виноградов В. М., 1982; Виноградов В. М., Урюпов О. Ю., 1985; Васильев П. В. и др., 1992). Был выявлен ряд антигипоксантов, антиоксидантов и адаптогенов, нашедших применение при различных гипоксических состоя-
ниях, особенно в клинической практике. Несмотря на большое число экспериментальных исследований, арсенал высокоэффективных противогипокси-ческих средств остается скудным и вопросы фармакологической коррекции резистентности к гипоксии требуют дальнейшей проработки. К настоящему времени в силу различных причин отсутствуют обзоры, обобщающие многочисленные экспериментальные данные о биологической активности антигипоксантов аминотиолового ряда.
Первым антигипоксантом считают препарат гу-тимин (NH2)2C=NCSNH2 (Пастушенков Л. В., 1966), производное тиомочевины. Соединение было синтезировано в 1878 году немецким химиком B. Rathke (Rathke B., 1878), краткая фармакологическая оценка гутимина была дана позже (Taubmann, 1930), причем защитные свойства вещества при кислородном голодании не были обнаружены. Вплоть до 1965 года вещество не предполагалось использовать в медицине и ветеринарии. Как химический реагент 2-амидинотиомочевина находит разнообразное применение. Так, например, в качестве лиганда она используется для получения комплексов с ионами многих металлов (Ni, Zn, Mn, Pb, Cu, Fe, Ag и др.) в химической и металлургической промышленности. В виде аналитического реактива это вещество применяется для определения серебра, селена, ртути, теллура, и даже в сельском хозяйстве в качестве удобрения, однако в качестве лекарственного средства никогда не исследовалось. Ф. Ю.Рачинский, который работал на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова химиком-синтетиком, подготовил для фармакологических испытаний ряд соединений, содержащих аминотиольные фрагменты, среди них — 2-амидинотиомочевину (гутимин). Первым исследователем, открывшим антигипокси-ческие свойства гутимина, был курсант Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова Л. В. Пасту-шенков, впоследствии известный профессор, доктор медицинских наук (2000). Атом серы в молекуле оказался необходимым для антигипоксической активности. Замена его на атом кислорода или селена приводила к утрате активности (Александрова А. Е., 1978). Малая токсичность и необычайная широта терапевтического действия на организм предопределили интенсивное использование гутимина в экспериментальной и клинической медицине (Лукьянова Л. Д., 1990; Смирнов А. В., Криворучко Б. И., 1998).
Наиболее широко известны в качестве антигипок-сантов соединения, содержащие серу, которые представлены производными тиобарбитуровой кислоты (Виноградов В. М., 1985), гутимином, амтизолом и тиопроизводными бензимидазола (Виноградов В. М., 1977; Бойко С. С., 1988; Лукьянова Л. Д., 1991).
Амтизол известен как химическое соединение с 1955 года (Kurzer F., 1955), в дальнейшем не привлекал к себе внимания и его химические и биологические свойства не исследовались до его ресинтеза Ф. Ю.Рачинским в Военно-медицинской академии.
Амтизол
Амтизол относят к так называемым «универсальным» антигипоксантам, действие которых проявляется с одинаковой силой на всех моделях гипоксии, препарат принятый в качестве эталонного антигипок-санта (Методические рекомендации, 1990), ресинте-зирован, изучен и разработан вплоть до промышленного внедрения на кафедре фармакологии Военномедицинской академии им. С. М. Кирова (пат. РФ № 2088572, 2096043). Известно применение амти-зола в виде гидрохлорида и сукцината (а.с. СССР № 1584340). Комбинация с янтарной кислотой помогает проникновению сукцината через клеточные мембраны, введение сукцината амтизола (сунамола) крысам увеличивает их выживаемость при окклюзии общих сонных артерий (Ваизов В. Х. и др., 1994), при «подъеме» на «высоту» 5000-8000 м (Нагорнев С. Н. и др., 1996). Показания к применению амтизола: ожоговый, травматический, геморрагический шок, механическая травма, кровопотеря, ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, острая и подострая дыхательная недостаточность различного происхождения, реанимация после клинической смерти и др. (Смирнов А. В., Криворучко Б. И., 1998).
Молекулярный механизм противогипоксическо-го действия до настоящего времени до конца неясен. Определенную роль в действии препарата играет способность снижать потребление кислорода и температуру тела, не нарушая функциональную активность животных в обычных условиях и улучшая физическую выносливость и функции высшей нервной деятельности при гипоксии. Экономизация использования кислорода и перераспределение его потока в интенсивно работающие органы при действии амтизола обусловлена снижением нефос-форилирующего окисления и дыхательного контроля в клетках, и этот феномен наблюдается лишь при гипоксии. Однако в целом эффекты гутимина и амтизола не ограничиваются снижением кислородного запроса тканей, определенную роль играют их мембраностабилизирующие свойства (Кропотов А. В., 1996; Вислобоков А. И. и др., 2003). А.В.Смирнов и Б. И.Криворучко (1997) полагают, что антиоксидан-тный эффект препаратов является непрямым, опосредованным стабилизацией энергетического обмена клетки.
|[ У-Вт
N ■ HCI
н
VS-Et
Et'
HBr
OCH"
N -HCl н
Дибазол Бемитил
Алмид
l[ Vs-Et
N -HCl Н
Этомерзол
Рисунок 1. Структурные формулы производных бензимидазола
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Данные об антигипоксических (Кваченкова Т. Т., 1982) и адаптогенных свойствах дибазола (Лазарев Н. В., Розин М. А., 1951; Лазарев Н. В., 1958) послужили основой для поиска активных соединений в ряду бензимидазола. На кафедре фармакологии Военномедицинской академии Ф.Ю.Рачинским были предложены и прошли клинические испытания препараты бемитил и алмид (рис. 1). Этомерзол разработан совместно с киевскими коллегами (Бойко С. С., Бобков Ю. Г., 1988). В настоящее время бемитил (бе-мактор) выпускается отечественной фармацевтической промышленностью. Бемитил близок по строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот — аденину и гуанину. Вероятно, вследствие такой близости бемитил способен взаимодействовать с клеточным геномом и активировать синтез РНК и, следовательно, синтез различных белков. В результате действия бемитила происходит ускорение процессов репаративной и физиологической регенерации, адаптации к новым условиям существования (Виноградов В. М., 1984). Бемитил способствует оптимизации гормональной регуляции обменных процессов, активирует пластический обмен, экономизирует расходование кислорода и макроэргов. Он обладает антиоксидантной активностью (Плотников М. Б. и др., 1989), повышает резистентность к гипоксии, гипертемии, интоксикациям (Новиков В. С. и др., 1998). У препарата выявлена иммуномоделирующая активность, проявляющаяся в повышении неспецифической резистентности организма к различным инфекциям. Важным эффектом бемитила при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии, является его благоприятное воздействие на митохондриальное окисление (Смирнов А. В., 1993). Недавние исследования (Сергеева С. А., Гуляева И. Л., 2006) позволили сделать вывод об отсутствии кумуляции бемитила в тканях и о возможности его кумуляции в крови.
Благодаря восстановительно-репаративному действию, бемитил получает все более широкое применение в лечебной практике. Он вызывает выраженный противоастенический эффект, оказался эффективным средством лечения в неврологии, психиатрии, кардиологии, токсикологии, отоларингологии, в лекарственной терапии хирургической патологии кишечника и заболеваний дыхательных путей.
Этомерзол проявляет также антиоксидантные свойства (Плотникова Т. М. и др., 1992), свойства церебрального вазодилятатора за счет блокады потенциалзависимых и отчасти рецептоуправляемых кальциевых каналов (Ваизова О. Е. и др., 1994), выявлено благоприятное влияние на реологические свойства крови (Плотникова Т. М. и др., 1992), обладает карди-отоническим действием, улучшает периферическое кровеснабжение (Удовиченко В. И. и др., 1991).
В настоящее время на рынке фармацевтических препаратов появилось еще одно производное
2-тиобензимидазола — афобазол, позиционирующийся как анксиолитик.
^-СН-СН-
О
2
N х----'
н • 2НС1
Афобазол
Еще в 1984 году на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова у этого соединения были обнаружены свойства ускорять процессы восстановления после физических нагрузок (А.с. СССР № 1262926). Афобазол потенцирует противосудорожный эффект карбамазепина, вызывает усиление анксиолитического действия диазепама. По последним исследованиям (Середенин С. Б. и др., 2006) он обладает анксиолитическим действием на модели локальной ишемии мозга.
Всем алифатическим и циклическим аминотио-лам — гутимину, амтизолу, бемитилу, алмиду, это-мерзолу и многим их аналогам присущи три основных вида активности, которые по-разному выражены у каждого из препаратов (Смирнов А. В. и др., 1997). Все эти направления были не только изучены в эксперименте, но и подтверждены в практике (Виноградов В. М., Криворучко Б. И., 2001). Это:
— антигипоксический эффект;
— антиоксидантный эффект;
— способность ускорять репарационный и адаптивный синтез РНК, ферментов, функциональных и структурных белков при различного рода повреждениях — гипоксических, инфекционных, токсических, стрессовых, также в процессе адаптации к осложненным условиям.
Следующим большим этапом в разработке новых антигипоксантов на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова послужили работы талантливого химика А. Б.Том-чина, продолжателя идей видного ученого, заведующего кафедрой химии ВМедА, доктора химических наук, профессора И. С. Иоффе. Многочисленные работы в области химии производных индола привели к синтезу двух гетероциклических систем —
1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола (I) и 1,2,4-триази-но[6,5-Ь]индола (II) (рис. 2), разнящихся местом конденсации триазинового кольца к индолу. Многочисленные 3-тиопроизводные триазиноиндолов, содержащие в своей структуре изотиомочевинные фрагменты, подробно были изучены на антигипок-сическую активность.
Рисунок 2. Структурные формулы производных триазино [5,6-Ь]индола (I) и триазино[6,5-Ь]индола (II)
Для структуры I было синтезировано более шестидесяти соединений, имеющих различные заместители по R1, R2, R3, для структуры II — 10 (Томчин
А.Б. и др., 1997а,б). R3 - представляют собой, чаще всего, алкил- либо замещенные аминоалкильные радикалы; морфолино-, пиперазино-, пиперидино-и пирролидинилалкильные радикалы. Изучение однотипных представителей изомерных структур на трех моделях гипоксии (гипобарической, гемичес-кой и гистотоксической) показало, что они близки по антигипоксическим свойствам и данным по острой токсичности. Однако, соединения ряда II действуют в 2-4 раза меньших дозах. Для структуры I замещение водорода в положении 8 бензольного кольца метильным радикалом или атомом брома снижает, а замещение метоксигруппой повышает антигипоксическую активность и уменьшает острую токсичность. Наличие незамещенной аминогруппы в S-алкиламинном радикале повышает активность соединения и его терапевтический индекс. По коэффициенту защиты многие представители изученных структур превосходят эталонный препарат ам-тизол (а.с. СССР № 940476, 978567, 1014249, 1032758, 1059866, 1139143, 1231835, 1235181, 1233460, 1235181, 1487413, 1498021, 1547281, 1556073, 1596719, 1665679, 1681504, 1804067).
Противоэдематозное действие изучалось на модели острого токсического отека легких, вызванного оксидами азота (Кропотов А. В., 1997). Соединения обеих структур оказались активны при данной патологии, найдены вещества, превышающие по коэффициенту защиты препараты сравнения амти-зол и натрия оксибутират. Место конденсации ин-дольного и триазинового ядер не оказывает существенного влияния на защитную активность при отеке легких (а.с. СССР № 1674533, 1681504).
Гепатопротекторное действие триазиноиндо-лов изучалось достаточно тщательно на моделях острого токсического поражения, хронического поражения печени тетрахлорметаном и частичной гепатэктомии печени (Оковитый С. В., 2003). Анализ связи между гепатопротекторной активностью и строением выявил ряд закономерностей. Из ди-алкиламиноэтилтиопроизводных I и II соединения с терминальными диметиламино- и диэтиламиног-руппами не активны. При переходе к дипропиль-ным производным активность обнаруживается у структуры II. Высокой активностью обладают соединения I, содержащие в боковой цепи циклические амины: 2-пирролидон, 1-метилпиперазин и морфолин. Замещение водорода в положении 8 бензольного кольца структуры I на бром или ме-токсигруппу не вызывает значительного влияния на активность, а введение аминогруппы приводит к получению высокоактивных соединений (а.с. СССР № 1626644, 1640983, 1829357, 1829358).
Противовоспалительное действие исследовали на модели адреналинового отека легких, термического ожога, ватной гранулемы в сравнении с индо-метацином (Томчин А. Б. и др., 1986, 1997). В обо-
их рядах выявлены активные соединения, превосходящие по действию индометацин, однако, активность существенно зависит от места конденсации индольного и триазинового кольца. У производных структуры II выше вероятность обнаружения противовоспалительной активности и наиболее активные соединения найдены в этом ряду (а.с. СССР № 1009058, 1014249, 1032758, 1059866).
Для соединений структуры I, в основном содержащих в боковой цепи циклические амины (2-пир-ролидон, 1-метилпиперазин и морфолин), обнаружены соединения, способные повышать и восстанавливать физическую выносливость после истощающих нагрузок или экстремальных воздействий (а.с. СССР № 1154907, 1166480, 1210414, 1220301, 1223608, 1233460, 1295711, 1420901,
1487413, 1487415, 1483895, 1498021, 1547279,
1552605, 1556073, 1584352, 1584382, 1623156,
1626644, 1786803, 1804067, 1809608, 1825794).
Введение атома брома в положение 8 бензольного кольца приводит к усилению актопротекторных свойств. Соединения структуры II также обладают способностью повышать физическую выносливость (а.с. СССР № 1014249, 1061424).
Конденсирование триазинового кольца с индолом привело к усилению биологических свойств, получению соединений, обладающих поливалентной активностью. Поэтому возникла идея получить еще группу соединений, которые содержали бы, например, индол и имидазол, аналогично структуре бемитила. Был разработан оригинальный метод синтеза новой гетероциклической системы — имидазо[4,5-Ь]индола и получены новые структуры III - VII (рис. 3), содержащие фрагменты тио- и изотиомочевины (Вележева В. С. и др., 1998). Они были изучены на антигипоксическую активность на моделях гипобарической, гиперкапнической и ге-мической гипоксии (Марышева В. В., 2006в). Оказалось, что по антигипоксическим свойствам они превосходят не только прототип — бемитил, но и зачастую эталонный антигипоксант амтизол, особенно на моделях гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Среди производных тионной структуры III - V дегидратированные VI и V обладают большей активностью на всех моделях гипоксии, наличие атома брома в бензольном кольце молекулы усиливает действие. Замещенные по сере соединения VI и VII проявляют активность на всех моделях гипоксии, причем опережают действие эталона на разных моделях различные по заместителям соединения.
Дальнейшее изучение биологической активности производных имидазо[4,5-Ь]индола выявило у них наличие противовоспалительного, противо-эдематозного (Томчин А. Б. и др.,1998), актопротекторного (а.с. СССР № 1809609, пат. РФ № 2024525), гепатопротекторного (а.с.
№ 1736149, пат. РФ 2009141), противовирусного (пат. РФ № 2091382), а также мембранотропного действия (Кропотов А. В., 1997).
III IV
VI VII
Рисунок 3. Структурные формулы производных имидазо [4,5-Ь]индола.
Я1 = Н, Вг; Я2, Я3 = Лік, ЛШ-амины
С целью получения новых соединений, обладающих биологической активностью, была синтезирована новым способом структура изомерная имида-зо[4,5-Ь]индол-2-тиону (IV) — 2-амино-4-ацетилти-азоло[5,4-Ь]индол (IX) и его производные (рис. 4). Все они содержат в кольце, конденсированном с индолом фрагмент изотиомочевины, как у амтизола.
Изучение антигипоксической активности на моделях гипобарической, гиперкапнической, геми-ческой и гистотоксической гипоксии показало у производных тиазоло[5,4-Ь]индола наличие свойств, зачастую превышающих действие препарата сравнения амтизола (Марышева В.В., 2006в). Особенно это проявилось на моделях гипобари-ческой и гемической гипоксии (пат. РФ № 2188824, 2281095, 2281096, 2281949, 2281950, 2281951). Замещение водорода в терминальной аминогруппе приводило к уменьшению активности почти в два раза. Замещение у индольного азота не влияло на изменение активности. Переход к дегидратированным соединениям (VIII > IX) в основном сопряжен с увеличением активности, наличие брома в бензольном кольце, в основном, несколько уменьшало антигипоксическую активность.
Ас
XI
Рисунок 4. Структурные формулы производных тиазоло [5,4-Ь]индола.
Я1 = Н, Вг; Я2= Н, Ас; Я3 = Н, Ас, ОСС2Н4СООН; п = 0, 1
Дальнейшее изучение биологической активности производных тиазоло[5,4-Ь]индола обнаружило противоэдематозные свойства при остром токсическом отеке легких, вызванном фосгеном (Марышева В.В. и др., 2006а; пат. рФ № 2188824, 2281950, 2281951). Известные антигипоксанты гу-тимин, бемитил и амтизол не обладают на этой
модели защитными свойствами. Для производных этой гетероциклической системы показано мемб-ранотропное действие на изолированных нейронах моллюска ( Вислобоков А. И., и др. 2006), гепатоп-ротекторное (Марышева В. В. и др., 20066; пат. РФ № 2009127, 2281949, 2286348), актопротекторное действие (Гаврев А. И., Марышева В. В., 2006).
Нами были синтезированы новые соединения индола (рис. 5), отличающиеся тем, что в положении 2 они имеют алкилзамещенную тиогруппу, а в положении 3 - цианимидоформил (XII) или формилгруппи-ровку (XIII) (Томчин А. Б., Марышева В. В., 1998). Все соединения в своей структуре содержат фрагмент фармакофорной группировки изотиомочевины, который включает в себя индольный азот и алкилтиог-руппу. Можно было предположить, что новые структуры могут обладать как антигипоксической, так и другими видами биологической активности.
XII XIII
Рисунок 5. Структурные формулы производных 2-алкилтио-3-формилиндола
Действительно, соединения обеих структур обладают антигипоксической активностью в модели ги-побарической гипоксии, защищая от гибели от трети до всех опытных животных. Она зависит от радикала в тиогруппе, как и у структур I, II, VI, VII. Соединение XIII с диметиламинопропильным радикалом активен на уровне амтизола (пат. РФ 2188820). Соединения обеих структур обладают противоэдематозным эффектом в модели острого токсического отека легких, вызванного фосгеном, проявление которого коррелируется с антигипоксической активностью. Соединения структуры XII оказались весьма активными гепатопротекторами, действуя на уровне и выше препарата сравнения эссен-циале в модели острого токсического поражения печени тетрахлорметаном (Марышева В. В., 2006г).
В заключение хотелось бы отметить следующее.
Изучение данных по острой токсичности производных конденсированных индолов свидетельствует о том, что они относятся в основном к малотоксичным соединениям, что позволяет применять их в медицинской практике. Так, для 4-ацетилимидазо[4,5-Ь]индол-2-тиона (структура IV) терапевтический индекс по гипобарической гипоксии составляет: ТИ =
1800 / 50 = 36, для 2-амино-4-ацетилтиазоло [5,4-Ь]индола (структура IX) ТИ = 1420 / 50 = 28,4.
Амтизол и бемитил — антигипоксант и актопро-тектор — считаются препаратами метаболитичес-кого типа действия (Зарубина И. В., Шабанов П. Д., 2004). Поскольку они являлись прототипными пре-
паратами для создания серии конденсированных индолов с тио- и изотиомочевинной группировкой, то, вероятно, последние также обладают метаболическим типом действия.
Для алмида, бемитила, амтизола на нейронах моллюсков показана мембранотропная активность (Вис-лобоков А. И. и др., 2003). Обнаружена мембранотропная активность для триазиноиндолов (Козлов С. А. и др., 1991), для имидазаиндолов (Кропотов А. В., 1997), тиазолоиндолов (Вислобоков А. И. и др., 2006). Алмид, бемитил, амтизол проявили иммуно-протективный эффект при иммунизации на первые сутки после травмы (Александров В. Н., 1989).
Для многих антигипоксантов установлено анти-оксидантное действие, носящее вторичный характер. Основанием является уменьшение явлений ли-попероксидации в пораженной печени при исследовании на животных и в клинике (Оковитый С. В., 2003). Эти данные согласуются с результатами нескольких исследований, в которых была продемонстрирована антиоксидантная активность у препаратов с адаптогенным и антигипоксантным действием (Плотников М. Б. и др., 1989; Зарубина И. В., 1999).
Антигипоксанты обладают тиреостатическим эффектом, что показано в клинике для амтизола, окси-бутирата лития, диметилсульфоксида (Семиголовс-кий Н. Ю., 2004). Амтизол содержит тиомочевинную группировку, ответственную, как уже давно известно, за тиреостатический эффект мерказолила и метилу-рацила. Новые антигипоксанты, полученные в рамках данного исследования, содержат в своей структуре тио- или изотиомочевину, что может предполагать и у них наличие тиреостатического эффекта.
Соединения конденсированных индолов и их производные обладают поливалентной фармакологической активностью: активно защищают от гипоксии различного генеза, являются гепато- и актопротекторами, противоэдематозными, противовоспалительными средствами, обладают вирусингибирующими свойствами. Причем, чем выше антигипоксические свойства соединения, тем большей поливалентной активностью оно обладает. Возможно, что после дополнительного тщательного исследования механизма действия изучаемых нами соединений, будет показано, что они являются синтетическими адаптогенами.
Таким образом, целенаправленный поиск веществ с антигипоксическим действием в продолжение работ по гутимину, амтизолу, бемитилу привел к получению большой группы соединений индола, конденсированных по стороне b с триазином, ими-дазолом, тиазолом. Все они содержат в своей структуре фрагмент тио- или изотиомочевины, обуславливающий общее направление фармакологической активности. Синтезированные соединения обладают высокими защитными свойствами от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и зачастую превосходят в этом препараты сравнения.
Фармакологические эффекты новых соединений явно не ограничиваются каким-либо одним механизмом действия, установлена активность на различных
видах экстремальных воздействий на организм. Благодаря сочетанию разных механизмов действия, соединения с изо- и тиомочевинной группировкой обладают широким спектром фармакологических эффектов и оказывают влияние на ключевые звенья патогенеза различных заболеваний.
Литература
1. Александров В. Н. Функция иммунной системы в остром периоде травматической болезни : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Л., 1989. — 38 с.
2. Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизм действия производных тиомочевины и родственных ей соединений : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Л., 1978. — 36 с.
3. А. с. 940476 СССР. 3-Бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индол, повышающий устойчивость организма к гипоксии / А. Б.Томчин, Т. С. Басиева,
В. М.Виноградов, Л. В. Пастушенков, О. Ю. Урюпов; Во-енно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3234657/ 23-04; заявл. 09.01.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
4. А. с. 978567 СССР. Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэ-тилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, повышающий устойчивость организма к гипоксии / А. Б. Томчин, Т. С. Басиева, В. М. Виноградов, Л. В. Пастушенков, О. Ю. Урюпов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3276843/23-04; заявл. 17.04.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
5. А. с. 1009058 СССР. Гидрохлорид 3-(2-пиперидиноэ-тилтио)-9-метил-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола, обладающий противовоспалительной активностью / А. Б. Том-чин, А. Н. Поскаленко, М. М. Пономарева, Л. В. Пастушенков; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3297746/23; заявл. 04.06.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
6. А. с. 1014249СССР. 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью и повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, А. Н. Поскаленко, М. М. Пономарева, Р. П. Спивакова, Т. С. Басиева; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3331272; заявл. 03.08.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
7. А. с. 1032758 СССР. 3-Этилтио-5-(2-диэтиламино)э-тил-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола дигидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии /
A. Б. Томчин, В. М. Виноградов, А. Н. Поскаленко, М. М. Пономарева, Т. С. Басиева; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3332332/23; заявл. 07.08.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
8. А. с. 1059866СССР. Гидрохлорид 3-этилтио-5-(2-мор-фолино)этил-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, обладающий противовоспалительной, противогипоксической активностью и способностью повышать устойчивость к повторной черепно-мозговой травме / А. Б. Томчин, М. М. Пономарева, А. Л. Пастушенков, Т. А. Гатчина, Ф. В. Баллюзек, Л. Г. Селезнев, Ю. П. Степных,
B. Л. Пастушенков, Ю. Д. Налимов, Л. В. Пастушенков; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3393081; заявл. 11. 02.1982; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
9. А. с. 1061424 СССР. Гидрохлорид 3-(2-диметиламино-этилтио)-9-метил-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола, повы-
шающий физическую выносливость / А. Б. Томчин,
B. М. Виноградов, Р. П. Спивакова, Т. С. Басиева; Воен-но-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3362889/04; заявл. 08.10.1981; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
10. А. с. 1139143 СССР. Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэ-тилтио)-9-метил-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола, обладающий противогипоксической активностью / А. Б. Том-чин, В. М. Виноградов, Т. С. Басиева, Р. П. Спивакова; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3675179; заявл. 15.12.1983; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
11. А. с. 1154907СССР. Дигидрохлорид 3-(2-диэтилами-ноэтилтио)-5-(2-морфолиноэтил)-1,2,4-триазино [6,5-Ь]индола, обладающий стресс-протективной активностью / В. М. Виноградов, А. Б. Томчин, В. Ф. Катков, Е. Б. Каткова; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3509108/23; заявл. 04.11.1982; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
12. А. с. 1166480 СССР. Тригидрохлорид 3-[2-(4-метил)-пиперазиноэтилтио]-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола, ускоряющий процессы восстановления после длительного стресса / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, В. Ф. Катков, И. М. Крылова, Е. Б. Каткова; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3729733/23; заявл. 20.04.1984; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
13. А. с. 1210414 СССР. ^(2-^Пиперидиноэтил)амид
1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую выносливость и обладающий стресс-протективной активностью / А. Б. Том-чин, В. М. Виноградов, В. Ф. Катков, Р. П. Спивакова, Э. Н. Сумина, Е. Б. Каткова; Военно-мед. академия им.
C. М. Кирова. — № 3733361; заявл. 25.04.1984; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
14. А. с. 1220301 СССР. Дигидрохлорид моногидрат 8-бром-
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, обладающий стресс-протективной активностью и повышающий физическую выносливость / А. Б. Томчин,
B. М. Виноградов, В. Ф. Катков, Р. П. Спивакова, Э. Н. Сумина, Е. Б. Каткова; Военно-мед. академия им.
C. М. Кирова. — № 3771531; заявл. 13.07.1984; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
15. А. с. 1223608 СССР. 8-Бром-3-(2-диэтиламиноэтил-тио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индол, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, В. Ф. Катков, Р. П. Спивакова, И. М. Крылова, Е. Б. Каткова; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3750663; заявл. 06.06.1984; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
16. А. с. 1231835 СССР. Дигидрохлорид 8-метокси-3-(2-диэтилами- ноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, обладающий антигипоксической и стресс-протектив-ной активностью / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, Т. С. Басиева, В. Ф. Катков, О. Ю. Урюпов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3751029; заявл. 06.06.1984; опубл. 1996, Бюл. 25.
17. А. с. 1233460 СССР. Этиловый эфир 1,2,4-триазино [5,6-Ь]индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии / А. Б. Томчин, З. А. Хроменкова, В. М. Виноградов, Р. П. Спивакова, Э. Н. Сумина, Т. С. Басиева; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3778541; заявл. 21.04.1984; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
18. А. с. 1235181 СССР. Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэ-тил- тио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, повышающий устойчивость организма к гипоксии / А. Б. Томчин,
В. М. Виноградов, Т. С. Басиева, Б. Л. Макеев; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3740548/23-04; заявл. 16.05.1984; опубл. 1996, Бюл. 25.
19. А. с. 1262926СССР. Дигидрохлорид 2-(2-морфолино-этилтио)-5-этоксибензимидазола, ускоряющий процес-
сы восстановления после физических нагрузок / А. Б. Томчин, В. С. Дмитруха, В. М. Виноградов, Р. П. Спивакова, В. Ф. Катков, Ю. Г. Бобков; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3790517; заявл. 14.09.1984; опубл. 1996, Бюл. 25.
20. А. с. 1295711 СССР. ^(2-^Морфолиноэтил)амид 1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую работоспособность в условиях гипоксии / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, Э. Н. Сумина, З. А. Хромекова; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 3740311; заявл. 11.05.1984; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
21. А. с. 1420901 СССР. 3-(3-Морфолино-2-оксипропил-тио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индол, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок /
A. Б. Томчин, Р. П. Спивакова, В. М. Виноградов, Е. Б. Тимофеева; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — №4139143; заявл. 27.10.1986; опубл. 1996, Бюл. 25.
22. А. с. 1483895СССР. Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэ-тилтио)- 1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола, повышающий устойчивость к гипертермии / А. Б. Томчин, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, Н. С. Звездина, В. М. Виноградов,
B. Ф. Катков, Э. Н. Сумина Е. Б. Каткова, В. Б. Андреев; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4268493; заявл. 26.06.1987; опубл. 1996, Бюл. 25.
23. А. с. 1498021 СССР. Дигидрохлорид 2-(2-морфолино-этилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-5-ацетамид, ускоряющий процесс восстановления после физических нагрузок, повышающий устойчивость к гипертермии, обладающий противогипоксической активностью /
A. Б. Томчин, В. М. Виноградов, Р. П. Спивакова, Д. В. Тонкопий, В. Ф. Катков, Э. Н. Сумина Е. Б. Каткова, О. Ю. Урюпов, М. В. Костычева; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4333677; заявл. 17.07.1987; опубл. 1996, Бюл. 25.
24. А. с. 1487413 СССР. Амид (1,2,4-триазино[5,6-Ь] индо-лил-3-тио)уксусной кислоты, ускоряющий процесс восстановления после физических нагрузок и обладающий противогипоксической активностью / А. Б. Том-чин, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, В. М. Виноградов, Р. П. Спивакова, О. Ю. Урюпов, М. В. Костычева; Воен-но-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4287856; заявл. 21.07.1987; опубл. 1996, Бюл. 25.
25. А. с. 1487415 СССР. Гидразид (1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-3-тио)уксусной кислоты, повышающий устойчивость к гипертермии и обладающий антиарит-мической активностью / А. Б. Томчин, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, В. В. Алексеев, В. М. Виноградов,
B. Ф. Катков, Э. Н. Сумина Е. Б. Каткова, В. И. Скоробо-гатов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4325390; заявл. 03.08.1987; опубл. 1996, Бюл. 25.
26. А. с. 1547279 СССР. Дигидрохлорид 3-(2-диметила-миноэтил- тио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, повышающий устойчивость к гипертермии / А. Б. Том-чин, В. Ф. Катков, Э. Н. Сумина Е. Б. Каткова,
В. В. Кравченко; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4467653; заявл. 29.07.1988; опубл. 1996, Бюл. 25.
27. А. с. 1547280 СССР. Малат 8-метокси-3-(2-морфоли-ноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, обладающий противогипоксической активностью / А. Б. Томчин,
В. В. Марышева, В. Ф. Катков, О. Ю. Урюпов, М. В. Костычева, А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4486455; заявл. 26.07.1988; опубл. 1996, Бюл. 25.
28. А. с. 1547281 СССР. 3-(2-аминоэтилтио)-8-метил-1,2,4-три-азино[5,6-Ь]индол, повышающий устойчивость к гиперкап-нической гипоксии / Е. Б. Туржова, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, А. Б. Томчин; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — №4493066; заявл. 29.07.1988; опубл. 1996, Бюл. 25.
29. А. с. 1552605СССР. Дигидрохлорид 3-(2-диметилами-ноэтил- тио)-8-метокси-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, повышающий устойчивость к гипертермии /
А. Б. Томчин, В. Ф. Катков, Э. Н. Сумина, Е. Б. Каткова,
Л. М. Крюкова, К. Н. Зеленин; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4424261; заявл. 12.05.1988; опубл.
1996, Бюл. 25.
30. А. с. 1584340 СССР. Сукцинат 3,5-диамино-1,2,4-тиа-диазола, обладающий противогипоксическим действием / А. Б. Томчин, В. М. Виноградов, А. И. Масленников [и др.]; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. —
№4486932/04; заявл. 26.09.1988; опубл. 20.06.1996, Бюл. 17.
31. А. с. 1584352СССР. Гидрохлорид 3-(3-морфолинопро-пилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами / А. Б. Томчин,
Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, И. Б. Калинина, Р. П. Спивакова, Д. В. Тонкопий, А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4462898; заявл. 18.07.1988; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
32. А. с. 1596719СССР. 3-(Морфолинокарбонилметилтио)-
1.2.4-триазино [5,6-Ь] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии / Е. Б. Туржова,
Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, А. Б. Томчин; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4635882; заявл. 12.01.1989; опубл. 1996, Бюл. 25.
33. А. с. 1623156СССР. Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэ-тилтио)-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индолил-5-ацетамид, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок / А. Б. Томчин, Р. П. Спивакова, А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. —
№ 4703023; заявл. 30.03.1989; опубл. 1996, Бюл. 25.
34. А. с. 1626644 СССР. 3-(Бензиламинокарбонилметил-тио)-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индол, повышающий физическую выносливость / Т. И. Жукова, А. Б. Томчин,
Т. А. Кузнецова, Р. П. Спивакова, А. В. Смирнов; Воен-но-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4669680; заявл. 30.03.1989; опубл. 1996, Бюл. 25.
35. А. с. 1640983СССР. 3-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)]э-тилтио-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом /
Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, А. В. Смирнов, А. Б. Том-чин, В. В. Гайворонская; Военно-мед. академия им.
С. М. Кирова. — № 4729088; заявл. 14.07.1989; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
36. А. с. 1665679 СССР. Диэтиламид (1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-3-тио)уксусной кислоты, обладающий про-тивогипоксической активностью / Т. И. Жукова,
Т. А. Кузнецова, А. Б. Томчин, М. В. Костычева,
А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — №4663865/04; заявл. 20.03.1989; опубл. 1996, Бюл. 25.
37. А. с. 1674533сСсР. 3-(2-Диметиламиноэтилтио)- 1,2,4-триазино [5,6-Ь] индолил-5-ацетамид, защищающий от острого токсического отека легких / А. Б. Томчин,
A. В. Кропотов, В. Н. Бутаков, О. Ю. Урюпов, М. В. Косты-чева, В. В. Марышева; Военно-мед. академия им.
С. М. Кирова. — № 4696099/04; заявл. 04.04.1989; опубл.
10.09.1996, Бюл. 25.
38. А. с. 1681504СССР. 3-(Пиперидинокарбонилметилтио)-
1.2.4-триазино [5,6-Ь] индол, обладающий противоги-поксической активностью и защищающий от острого отека легких / Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, А. Б. Томчин,
О. Ю. Урюпов, М. В. Костычева, А. В. Кропотов,
B. Н. Бутаков; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — 48.
№4685161/04; заявл. 26.04.1989; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
39. А. с. 1736149СССР. ^(1-Ацетилиндолил-3-он-2-тиокар-бамид, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом / В. С. Вележева, А. И. Мельман, 49
А. Б. Томчин, А. В. Смирнов, В. В. Гайворонская,
С. В. Оковитый; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4855949; заявл. 25.05.1990; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
40. А. с. 1764297 СССР. Гидрохлорид 5-(2-морфолиноэ-тил)-3-н-бутилтио-5-Н-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, обладающий свойством восстанавливать функции организма и нормализовать поведенческую активность в раннем периоде после острого микроволнового термостресса / А. Т. Гречко, А. Б. Томчин, О. П. Ломов,
A. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4887669; заявл. 04.12.1990; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
41. А. с. 1786803 СССР. Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэ-тилтио)- 1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, ускоряющий восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса / А. Б. Том-чин, А. Т. Гречко, А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4873377; заявл. 01.08.1990; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
42. А. с. 1804067СССР. ^(2-гидроксиэтил)-амид (1,2,4-триазино [5,6-Ь] индолил-3-тио)уксусной кислоты, обладающий противогипоксической активностью и восстанавливающий функциональную электрическую активность мозга / А. Б. Томчин, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова, О. Ю. Урюпов, М. В. Костычева, А. В. Смирнов,
B. О. Павловский; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4910058; заявл. 11.02.1991; опубл. 1996, Бюл. 25.
43. А. с. 1809608 СССР. Гидрохлорид 8-амино-3-(2-мор-фолиноэтилтио)- 1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок / А. Б. Томчин, Р. П. Спивакова,
B. В. Гайворонская, С. В. Оковитый, А. В. Смирнов; Во-енно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4908996; заявл. 08.02.1991; опубл. 1996, Бюл. 25.
44. А. с. 1809609 СССР. 2-Алкилтиоимидазо [4,5-Ь] индолы, повышающие физическую работоспособность в условиях гипертермии / А. Б. Томчин, В. С. Вележева, А. И. Мельман, А. В. Смирнов, Е. Б. Шустов, Э. Н. Сумина; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4916520/04; заявл. 05.03.1991; опубл. 10.10.1992, Бюл. 14.(1993).
45. А. с. 1825794 СССР. Гидрохлорид 8-амино-3-(2-дипро-пиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, ускоряющий восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса / А. Б. Томчин, А. Т. Гречко, А. В. Смирнов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4873317; заявл. 14.08.1990; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25.
46. А. с. 1829357СССР. Гидрохлорид 3-(2-дипропилами-ноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом / А. Б. Томчин, А. В. Смирнов, В. В. Гайворонская,
C. В. Оковитый, С. Н. Нагорнев; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4910089; заявл. 11.02.1991; опубл. 1996, Бюл. 25.
47. А. с. 1829358СССР. Гидрохлорид 3-[3-(4-метилпипе-разин-1-ил)пропилтио]-1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом / А. Б. Томчин, Т. И. Жукова, Т. А. Кузнецова,
A. В. Смирнов, В. В. Гайворонская, С. В. Оковитый; Во-енно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 4922276; заявл. 23.03.1991; опубл. 1996, Бюл. 25.
Бобков Ю. Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю. Г. Бобков,
B. М. Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления. — М., 1982. — С. 7-33.
Боголепов Н. Н. Ультраструктура мозга при гипоксии / Н. Н. Боголепов. — М.: Медицина, 1979. — 167 с.
50. Бойко С. С. Экспериментальная и клиническая фарма- 68. кокинетика / С. С. Бойко, Ю. Г. Бобков. — М., 1988. —
С. 69-69.
51. Ваизов В. Х. Сукцинат аммония — эффективный кор- 69. ректор циркуляторной гипоксии мозга / В. X. Ваизов,
Т. М. Плотникова, Т. В. Якимова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1994. — Т.118, № 9. — 70.
С. 276-278.
52. Ваизова О. Е. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях хронической ишемии / О. Е. Ваизова, Г. М. Плотникова,
М. Б. Плотников // Экперим. и клинич. фармакология. — 71.
1994. — Т.57, № 1. — С. 25-27.
53. Васильев П. В. Фармакологические средства стимуляции работоспособности летного состава при напряжен- 72.
ной деятельности / П. В. Васильев, Г. Д. Глод, С. И. Сыт-
ник // Воен.- мед. ж. — 1992 . — №8. — С. 109-122.
54. Вележева В. С. Имидазо [4,5-Ь] индолы / В. С. Вележе-
ва, А. Б. Томчин, А. И. Мельман, В. В. Марышева // 73.
Ж. органич. химии. — 1998. — Т. 34, Вып. 4. — С. 604-617.
55. Виноградов В. М. Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям / В. М. Виноградов. — Кишинев, 1973. — С.105-127.
56. Виноградов В. М. Дыхательная недостаточность в клинике и эксперименте / В. М. Виноградов, Л. В. Пасту- 74. шенков. — Куйбышев, 1977. — С. 285-287.
57. Виноградов В. М. Фармакология адаптивных процессов / В. М. Виноградов. — Л. : ВМедА, 1984. — 27 с.
58. Виноградов В. М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В. М. Виноградов, О. Ю. Урюпов // Фармаколо- 75. гия и токсикология. — 1985. — Т.48, № 4.— С.9-20.
59. Виноградов В. М. Фармакологическая защита мозга
от гипоксии / В. М. Виноградов, Б. И. Криворучко // Психофармакология и биол. наркология. — 2001. — 76.
Т. 1, № 1. — С. 27-37.
60. Вислобоков А. И. Мембранные механизмы действия
антигипоксантов бемитила и алмида на нейроны моллюсков / А. И. Вислобоков, В. В. Марышева, П. Д. Шабанов // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2003. — 77.
Т. 66, № 6. — С. 9-11.
61. Вислобоков А. И. Мембранотропные эффекты антиги-поксантов с тиомочевинной группировкой / А. И. Вис-лобоков, К. Н. Мельников, В. В. Марышева, П. Д. Шаба- 78. нов // Психофармакология и биол. наркология.— 2003. —
Т. 3, № 1/2. — С. 522-525.
62. Вислобоков А. И. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов / А. И. Вислобоков,
Ю. Д. Игнатов, К. Н. Мельников. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006. - 288 с.
63. ГавревА. И. Влияние производных тиазоло [5,4-Ь] индо- 79. ла на физическую работоспособность / А. И. Гаврев,
B. В. Марышева, Р. П. Спивакова // Труды всеармейской
научно-практ. конф. «Инновационная деятельность в Воо- 80.
руженных силах РФ». — СПб.: ВАС, 2006. — С. 168.
64. Зарубина И. В. Основные метаболические эффекты ан-
тигипоксантов и их энергетическое обеспечение : авто-реф. дис. ... д-ра биол. наук. — СПб, 1999. — 40 с. 81.
65. Зарубина И. В. Молекулярная фармакология антиги-поксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. — СПб.:
ООО «Издательство Н-Л», 2004. — 368 с.
66. Кваченкова Т. Т. Антигипоксические эффекты соеди- 82. нений, проявляющих адаптогенную активность /
Т. Т. Кваченкова // Труды Волгоградского мединститута «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической 83.
медицины». — Волгоград. —1982. — Т. 35, Вып. 5.—С. 54-57.
67. Козлов С. А. Исследование эффективности ряда фармакологических препаратов при ишемии печени / 84.
C. А. Козлов, О. Ю. Урюпов, А. Б. Томчин, Е. Н. Кисилев //
Вопр. мед. химии. — 1991. — Т. 37, №3. — С. 31-32.
КропотовА. В. Экспериментальный отек легких и его фармакопрофилактика антигипоксантами : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Владивосток, 1997. — 32 с. Лазарев Н. В. Дибазол при заболеваниях нервной системы / Н. В. Лазарев, М. А. Розин // Сов. медицина. — 1951. — № 4. — С. 24-26.
ЛазаревН. В. Лекарства и резистентность организма к неблагоприятным воздействиям среды / Н. В. Лазарев // Тез. докл. по проблеме приспособительных реакций и методам повышения сопротивляемости организма к неблагоприятным воздействиям. Л.: Б. И., 1958. — С. 50-52. Лукьянова Л. Д. Фармакологическая коррекция ги-поксических состояний / Л. Д. Лукьянова. — М., 1989. — 287 с.
Лукьянова Л. Д. Фармакологические аспекты биоэнергетики клетки / Л. Д. Лукьянова // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. — Москва, 1990. — С. 184-216.
Лукьянова Л. Д. Механизмы действия антигипоксантов. Антигипоксанты — новый класс фармакологических веществ // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Фармакология и химиотерапевтические средства. Т. 27. Антигипоксанты / Под.ред. Л. Д. Лукьяновой. — М., 1991. — С. 5-26.
Марышева В. В. Защитный эффект производных тиазоло [5,4-b] индола при токсическом отеке легких /
B. В. Марышева, П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006а. — Т. 141, № 4. — С. 418-422.
Марышева В. В. Гепатопротекторное действие производных тиазоло [5,4-b] индола / В. В. Марышева, П. Д. Шабанов, А. И. Гаврев // Психофармакология и биол. наркология. — 2006б. — Т. 6, № 4.
Марышева В. В. Разработка и изучение биологической активности новых антигипоксантов в рядах конденсированных индолов: автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 14.00.25 / В. В. Марышева; Военно-мед. академия им.
C. М. Кирова. — СПб, 2006в. — 51 с.
Марышева В. В. Фармакологическая активность производных 2-меркаптопиримидо [4,5-b] индола и 2-мер-капто-3-формилиндола / В. В. Марышева, П. Д. Шабанов // Хим. фармац. ж. — 2006г. — Т.40, № 5. — С. 80-82. Нагорнев С. Н. Фармакологическая коррекция процесса липопероксидации при гипоксии и возможность повышения высотной устойчивости человека с помощью препаратов метаболитического типа действия /
С. Н. Нагорнев, С. И. Сытник, И. Т. Бобровницкий, И. Н. Черняков, А. А. Шишов // Вестн. РАМН. — 1996. — № 7. — С. 53-60.
Новиков В. С. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов, В. В. Горанчук. — СПб.: Наука, 1998. — 544 с. Оковитый С. В. Экспериментально-клиническое обоснование применения препаратов с метаболитическим и им-мунотропным действием при различной патологии печени : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб, 2003. — 37 с. ПастушенковЛ. В. Экспериментальная терапия и профилактика острой гипоксии с помощью гутимина / Л. В. Пастушенков, В. М. Виноградов // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1966. — № 6. — С. 81-82. Пастушенков Л. В. Фармакологическая характеристика гутимина / Л. В. Пастушенков // Фармакология и токсикология. — 1966. — №6. — С. 725-727. Пастушенков Л. В. К истории открытия антигипоксантов в России / Л. В. Пастушенков // Фарм Express. — Февраль 2000 г. — С. 2-3.
Пат. 2009127С1 РФ. Гидробромид 1-ацетил-2-изотио-уреидо-3-индолинона, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом / В. С. Вележева,
А. И. Мельман, А. Б. Томчин, В. В. Марышева, А. В. Смирнов, С. В. Оковитый, В. В. Гайворонская. — № 5018404I 04; заявл. 15.07.1991; опубл. 15.03.1994; Бюл. № 4. — С. 114.
55. Пат. 2009141 РФ. 4-Ацетил-3-бензил-2-метилтиоими-дазоК^-^индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом I В. С. Вележева,
A. И. Мельман, А. Б. Томчин, С. В. Оковитый, А. В. Смирнов, В. В. Гайворонская. — № 5021172|04; заявл. 03.07.1991; опубл. 15.03.1994. Бюл. № 5. — 7 с.
56. Пат. 2024525РФ. 4-Ацетил-7-бромимидазо [4,5-b] ин-дол-2-тион, обладающий свойством восстанавливать физическую работоспособность, и способ его получения I В. С. Вележева, А. И. Мельман, А. Б. Томчин,
B. В. Марышева, Р. П. Спивакова, А. В. Смирнов (РФ). — №4903336|04. Заявлено 21.01.1991. Опубликовано 15.12.1994. Бюл. изобр. № 23. — С. 72.
57. Пат. 2076S67РФ. Гидробромид 2-амино-4-ацетилтиа-золо [5,4-b] индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и способ его получения I В. С. Вележева, А. И. Мельман, А. Б. Томчин, А. В. Смирнов, С. В. Оковитый, В. В. Гайворонская (РФ). — №5042409|04; Заявлено 19.05.1992. Опубликовано
10.04.1997. Бюл. изобрет. № 10. — С. 143-144.
SS. Пат. 20SS572РФ. Способ получения 2-амидинотиомоче-вины I А. Б. Томчин, В. В. Марышева, Е. К. Легостаева, А. С. Гордецов (РФ). — №93002954; Заявлено 18.01.1993. Опубликовано 27.08.1997. Бюл. изобрет., № 24. — С. 308.
S9. Пат. 20913S2РФ. Производные 4-ацетилимидазо[4,5-^ индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения I В. С. Вележева, А. И. Мельман, А. Б. Томчин, В. Ф. Катков, Ю. И. Смушкевич,
A. В. Смирнов, А. Н. Фомина, И. С. Николаева, М. Г. Ильина (РФ). — №4903335|04. Заявлено 21.01.1991. Опубликовано 27.09.1997. Бюл. изобр. № 27. — Ч. 2. — С.294-295.
90. Пат. 209Б043 РФ. Антигипоксическое средство и способ его получения I А. Б. Томчин, Н. И. Этингова, В. А. Вайнштейн, В. В. Марышева, А. В. Смирнов, М. У. Мун-жукова, Б. И. Криворучко, Е. Б. Шустов; Военно-мед. академия. — № 93021453; заявл. 23.04.1993; опубл.
20.11.1997, Бюл. 32. — С. 162.
91. Пат. 21SSS20 С1 РФ. 2-(3-Диметиламинопропилтио)-
3-формил- индол, защищающий организм от гипоксии |
B. В. Марышева, П. Д. Шабанов; Военно-мед. академия. — №2000131822|04; заявл. 18.12.2000; опубл. 10.09.2002, Бюл. 25. — 4 с.
92. Пат. 21SSS24 С1 РФ. 2-Амино-4-ацетилтиазоло[5,4-^ индола, защищающий организм от гипоксии и токсического отека легкого | В. В. Марышева, П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов [и др.]; Военно-мед. академия. — № 2000131823|04; заявл. 18.12.2000; опубл.10.09.2002, Бюл. 25. — 4 с.
93. Пат. 22S1095С2РФ. Применение гидробромида 2-амино-
4-ацетилтиазоло [5,4-b] индола для защиты организма от воздействия гемической и гиперкапнической гипоксии I
В. В. Марышева, П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов [и др.]; Военно-мед. академия. — № 2003135557|15; заявл. 05.12.2003; опубл.10.08.2006, Бюл. 22. — 3 с.
94. Пат. 22S1096С2РФ. Гидробромид 2-амино-4-ацетил-8б-гидрокси-3а,8б-дигидротиазоло [5,4-b] индола, защищающий от гипоксии I В. В. Марышева, П. Д. Шабанов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 2003135558|15; заявл. 05.12.2003; опубл. 10.08.2006, Бюл. 22. — 4 с.
95. Пат. 22S1949 С2РФ. Гидробромид 2-амино-4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидротиазоло [5,4-b] индола, защищающий от гипоксии и отравления четыреххлористым углеродом I В. В. Марышева, П. Д. Ша-
банов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 2004128102/04; заявл. 21.09.2004; опубл. 20.08.2006, Бюл. 23. — 4 с.
96. Пат. 2281950 С2РФ. 4-Ацетилтиазоло [5,4-Ь] индол-2-сукциним- ид, защищающий организм от гипоксии и обладающий профилактическим действием в отношении токсического отека легкого / В. В. Марышева, П. Д. Шабанов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 2004128093/04; заявл. 21.09.2004; опубл. 20.08.2006, Бюл. 23. — 4 с.
97. Пат. 2281951 С2 РФ. 7-Бром-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь] индол-2-сукцинимид, защищающий организм от гипоксии и обладающий лечебным действием в отношении токсического отека легкого / В. В. Марышева, П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 2004128094/04; заявл. 21.09.2004; опубл. 20.08.2006, Бюл. 23. — 4 с.
98. Пат. 2286348 С2РФ. 2-Амино-4-ацетил-7-бром -8б-гид-рокси-3а,8б-дигидротиазоло [5,4-Ь] индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом / В. В. Марышева, П. Д. Шабанов; Военно-мед. академия им. С. М. Кирова. — № 2004128103/04; заявл. 21.09.2004; опубл. 27.10.2006, Бюл. 30. — 4 с.
99. Плотников М. Б. Антигипоксические и антиокислитель-ные свойства бемитила / М. Б. Плотников, А. С. Сара-тиков, Т. М. Плотникова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1989. — Т. 108, № 9. — С. 583-585.
100. Плотникова Т. М. Механизмы коррекции этомерзолом постишемической гипоперфузии / Т. М. Плотникова,
З. В. Кулакова, Смольякова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1992. — Т.55, № 4. — С.11-13.
101. Семиголовский Н. Ю. Материалы к механизму фармакологического действия антигипоксантов: тиреостати-ческий эффект / Н. Ю. Семиголовский // Мат. всерос. науч. конф. «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях». — СПб. — 2004. —
С.100-102.
102. Сергеева С. А. Распределение бемитила по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении /
С. А. Сергеева, И. Л. Гуляева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006. — Т.141, № 5. — С.534-536.
103. Середенин С. Б. Афобазол и тревожность, вызванная ишемическим поражением мозга / С. Б. Середенин,
В. Т. Акопян, М. Т. Баласанян, А. В. Топчан // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2006. — Т.69, № 2. — С. 3-5.
104. Смирнов А. В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / А. В. Смирнов // Физиологически активные вещества. — 1993. — Вып. 25. — С.5-8.
105. Смирнов А. В. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция — одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. — 1997. — № 3. — С. 97-98.
106. Смирнов А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. — 1998. — № 2. — С. 50-55.
107. Томчин А. Б. Противовоспалительная активность тио-семикарбазонов изатина и продуктов их циклизации /
А. Б. Томчин, И. Л. Жмыхова, М. М. Пономарева, Л. В. Пастушенков, Э. Н. Громова // Хим.-фармац. журн. — 1986. — Т.20, № 9. — С. 1051-1057.
108. Томчин А. Б. Антигипоксическое действие производных 1,2,4-триазино [5,6-Ь] индола / А. Б. Томчин, О. Ю. Урюпов, Т. И. Жукова и др. // Хим.-фармац. журнал. — 1997. — Т. 31, № 3. — С. 19-27.
109. Томчин А. Б. Антигипоксическое и противовоспалительное действие производных 1,2,4-триазино [6,5-Ь] индола / А. Б. Томчин, О. Ю. Урюпов, А. В. Смирнов // Хим.-фармац. журнал. — 1997. — Т. 31, № 12. — С. 6-11.
110. Томчин А. Б. Антигипоксическое и актопротекторное действие производных имидазо [4,5-b] индола | А. Б. Томчин, В. С. Вележева, Е. Б. Шустов || Хим.-фар-мац. журн. — 1998. — Т 32, № 2. — С. 7-10.
111. Томчин А. Б. Защитное действие производных 1,2,4-триазиноиндола при отеке легких | А. Б. Томчин,
A. В. Кропотов II Хим.-фармац. журн. — 1998. — Т. 32, № 1. — С. 22-26.
112. Томчин А. Б. Гепатопротекторное действие триазино-и имидазоиндолов | А. Б. Томчин, С. В. Оковитый,
B. С. Вележева, А. В. Смирнов || Хим.-фармац. журн. — 1998. — Т. 32, № 7. — С. 20-27.
113. Удовиченко В. И. Лечебная эффективность нового ан-тигипоксанта этомерзола при экспериментальном геморрагическом шоке / В. И. Удовиченко, Л. М. Кожевникова, А. С. Лосев, Ю. Г. Бобков // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1991. — № 2. — С. 32-34.
114. Kurzer F. Thiadiazoles. Part I. The oxydation of amidinothiourea // J. Chem. Sjc. — 1955. — Jan. — P.1-6.
115. RahtkeB. Uber geschwefeltes Dicyandiamin // Chem. Ber. — 1878. — Jg. 11. — S. 962-967.
116. Taubmann G. Untersuchungen uber die Wirkungen organischer Rhodanide // Arch. exp. Pathol. Pharmakol. — 1930. — Bd. 150, Mai. — S. 257-284.
