CC BY
61Антибиотикоассоциированная диарея: бояться или действовать?
А.А.Плоскирева*1, Л.Б.Голден2
1ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а; 2ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2» Департамента здравоохранения г. Москвы. 105275, Россия, Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15 на^оптпа@таП.ги
В статье представлены современные данные по патогенезу и клиническим особенностям антибиотикоассоциированной диареи (ААД) у детей -одного из серьезных нежелательных явлений при проведении антибактериальной терапии. Показана роль в профилактике и терапии ААД про-биотических лекарственных средств, которые при лечении больных, нуждающихся в антибактериальной терапии, рекомендовано назначать как можно в более ранние сроки - оптимально с начала применения антибиотиков. Выбор пробиотического лекарственного средства в данном случае должен основываться на знаниях о свойствах штаммов, входящих в состав пробиотического препарата. К числу наиболее изученных пробио-тических штаммов, доказавших свою эффективность в профилактике и терапии ААД, относятся Bifidobacterium animalis, подвид lactis (BB-12). В статье показаны результаты проведенных ранее исследований как в нашей стране, так и за рубежом, наглядно демонстрирующие эффективность данного микроорганизма.
ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, пробиотики, Bifidobacterium animalis lactis (BB-12).
для цитирования: Плоскирева А.А., Голден Л.Б. Антибиотикоассоциированная диарея: бояться или действовать? Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4: 67-70.
Antibiotic-associated diarrhea: afraid or act?
A.A.Ploskireva*1, L.B.Golden2
1Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers. 111123, Russian Federation, Moscow, ul. Novogireevskaia, d. 3a;
2Infectious Diseases hospital №2 of the Department of Health of Moscow. 105275, Russian Federation, Moscow,
8-ia ul. Sokolinoi gory, d. 15
*antoninna@mail.ru
The article presents up-to-date data on the pathogenesis and clinical features of antibiotic-associated diarrhea (AAD) in children - one of the serious adverse events in antibiotic therapy. The role of probiotic drugs in the prevention and therapy of AMA is shown. It is recommended to prescribe as soon as possible in the treatment of patients who need antibacterial therapy - it is optimal from the beginning of antibiotic use. The choice of the probiotic drug in this case should be based on knowledge of the properties of the strains that make up the probiotic preparation. Among the most studied probiotic strains that have proven effective in the prevention and therapy of AMA include Bifidobacterium animalis, subspecies lactis (BB-12). The article shows the results of earlier studies both in our country and abroad, which clearly demonstrate the effectiveness of this microorganism. Key words: antibiotic-associated diarrhea, probiotics, Bifidobacterium animalis lactis (BB-12).
For citation: Ploskireva A.A., Golden L.B. Antibiotic-associated diarrhea: afraid or act? Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 4: 67-70.
Антибактериальные лекарственные средства в настоящее время - это, с одной стороны, неотъемлемый инструмент лечебной практики современного врача, а с другой - ввиду рисков развития нежелательных явлений - одна из причин беспокойства пациентов о безопасности медикаментозного воздействия. В этой связи одним из таких негативных эффектов антибактериальной терапии (АБТ) может стать антибиотикоассоциированная диарея (ААД). Однако это не значит, что необходимо отказаться от АБТ - современные данные о патогенезе развития ААД позволяют у большинства пациентов предотвратить развитие данного нежелательного явления.
Общепринятым определением ААД является наличие у больного как минимум трех или более эпизодов неоформленного стула, ассоциированных с применением антибактериальных препаратов в сроки до 4-8 нед после их отмены, если не выявлена другая причина диареи [1]. Для практикующего врача в данном определении важным аспектом остается длительность периода, в течение которого может развиться ААД, что требует тщательного сбора анамнеза получаемой пациентом терапии за последние 2 мес.
В литературе частота диагностики ААД варьирует в достаточно широких пределах: от 5 до 39% у взрослых [2, 3] и от 11 до 40% у детей [4-6].
Современная классификация ААД подразумевает ее разделение на два основных вида: идиопатическая и ААД, обусловленная инфекцией Clostridium difficile. Диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, представляет собой сочетание негативных факторов АБТ и инфици-
рования C. difficile. Клинически наиболее тяжелым вариантом данной формы ААД является псевдомембраноз-ный колит (ПМК). Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра клинический диагноз классифицируется как А04.7 - энтероколит, вызванный C. difficile. Идиопатическая ААД является наиболее распространенной, на ее долю приходится до 80% всех случаев диарей, ассоциированных с приемом антибактериальных средств. В статистическом рубрифи-каторе Международной классификации болезней 10-го пересмотра данный вид ААД классифицируется как К52.9 - неинфекционный гастроэнтерит и колит не-уточненный. Данная классификация имеет важное практическое значение, так как отсутствие маркеров инфекции C. difficile у пациента не исключает у него ан-тибиотикоассоциированный характер диареи [25].
Патогенез развития идиопатической ААД и диареи, ассоциированной с инфекцией C. difficile, имеет схожий характер. Можно выделить три основных его компонента:
1) побочные эффекты антибактериальных лекарственных средств (аллергические, токсические, фармакологические) ;
2) осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике, в основном характерная для цефалоспоринов;
3) дестабилизация микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
При этом при развитии ААД, обусловленной инфекцией C. difficile, указанные факторы усугубляются собственно инфицированием возбудителем [7]. C. diffi-
cile - грамположительный анаэроб. Впервые микроорганизм был выделен Hall и O'Tolle в 1935 г. в кале новорожденных, а в 1977 г. доказана его роль в развитии ААД [26]. Главным патогенетическим аспектом инфекции C. difficile является продукция двух видов экзотоксинов: первый нарушает проницаемость эпителиального слоя стенки кишечника и создает условия для проникновения второго токсина в слизистую оболочку. При этом действие экзотоксинов C. difficile на слизистую оболочку толстой кишки характеризуется развитием воспалительной реакции с выраженным экссудативным компонентом. Примерно у 1/2 больных с АДД обусловленная инфекцией C. difficile прогрессирует и приводит к развитию тяжелых состояний, сопровождающихся развитием ПМК.
Следует подчеркнуть, что нарушение микробиоценоза ЖКТ является одним из ведущих факторов не только идиопатической ААД, но и обусловленной инфекцией C. difficile, так как приводит к изменению структуры доминирования видов нормальной микрофлоры и снижению колонизационной резистентности микро-биоты [8]. Помимо этого дестабилизация системы микробиоценоза приводит к нарушению таких важных функций микробиоты, как трофическая (обеспечение короткоцепочечными жирными кислотами колоноци-тов и участие в метаболизме желчных кислот [9, 10], что создает предпосылки для роста условно-патогенной флоры), нарушению взаимодействия в системе «коло-ноцит-микробиота», снижению протективных свойств муцинового слоя и, как следствие данных факторов, развивается снижение колонизационной резистентности микробиоценоза и повышается риск инфицирования, в частности инфекцией C. difficile [11-13]. Схематически патогенез АДД представлен на рис. 1.
Убедительных данных, что какое-либо антибактериальное средство не оказывает негативного влияния на микробиоценоз, нет. Например, для ампициллина было показано подавление в значительной степени роста как аэробной, так и анаэробной микрофлоры. Для амоксициллина, хоть и эффект ингибирования облигатной микрофлоры выражен в меньшей степени по сравнению с ампициллином, характерно потенцирование роста популяции представителей рода Enter-obacteriacaea. Подобным образом на микробиоценоз кишечника влияет и комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Перораль-ные цефалоспорины также стимулируют рост Enter-obacteriacaea в кишечнике, а применение цефиксима ведет к значительному снижению анаэробных микроорганизмов. Также большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С. difficile.
При применении ампициллина риск развития АДД составляет 5-10%, для цефалоспоринов - 10-25%. По данным В.Т.Ивашкина и соавт., развитие АДД наблюдалось у 20-30% больных, получавших клиндамицин. Использование других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, ко-тримокса-зол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, ген-тамицин) приводит к развитию ААД в 2-5% [15].
Следует подчеркнуть, что способ введения антибиотиков не влияет на риски развития ААД и является оди-
наковым и при пероральном приеме, и парентеральном назначении. Так, при пероральном приеме помимо влияния на кишечную микрофлору происходит их местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении антибиотики воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышают риск ААД увеличение длительности АБТ и проведение повторных ее курсов, комбинация нескольких препаратов, а также использования антибиотиков, выводящихся с желчью [15]. Так, в зарубежном исследовании было показано, что риск развития ААД у пациентов, получавших антибиотики в течение 3 дней, был значительно ниже, чем у больных, получавших их в течение более длительного периода времени [3].
Значимыми факторами риска развития ААД являются возраст (дети до 5 лет - 24% случаев АБТ, лица старше 70 лет), продолжительная длительность пребывания в стационаре, наличие инвазивных вмешательств (в частности, проведение эндоскопических исследований, зондовое кормление), применение анта-цидов, а также наличие у больного коморбидных заболеваний (сахарный диабет, гастроэнтерологическая патология и т.п.) [2, 27].
Клиническая картина АДД подразумевает наличие диарейного синдрома. Данное определение в настоящее время требует пересмотра, так как имеется в виду наличие только одного клинического симптома - диареи, а реальная клиническая практика свидетельствует о том, что клинические проявления ААД могут варьировать в более широких пределах.
Так, проведенное на базе ГБУЗ ИКБ №2 пилотное ка-тамнестическое наблюдение в течение 1 мес за 30 пациентами в возрасте от 1 до 12 лет, госпитализированными с острыми респираторными инфекциями, получавшими АБТ не менее 7 дней и не имевшими ранее заболеваний и/или жалоб со стороны органов пищеварения, показало, что в целом у 1/3 (33,3%) больных отмечались жалобы на изменения со стороны ЖКТ, при этом диарея была установлена у каждого пятого больного (20%), у 20% детей наблюдался неустойчивый стул (рис. 2).
У более чем 1/4 (26,7%) пациентов единственным проявлением ААД было наличие болей в животе, от 13,3 до 26,7% больных предъявляли жалобы на тошноту, изжогу, снижение аппетита или рвоту. У всех были жалобы на дискомфорт и/или урчание по ходу кишечника (33,3%).
Помимо патогенетически ожидаемых изменений со стороны органов пищеварения после проведенной АБТ у пациентов были установлены и внекишечные проявления антибиотикоассоциированного синдрома. У 6,7% детей отмечались на фоне приема АБТ терапии сухость и/или шелушение кожных покровов, у одной пациентки был установлен вульвовагинит. Приведенные данные демонстрируют необходимость переименования термина ААД в термин антибиотикоассоциро-ванный синдром, клиническая картина которого подразумевает более широкий клинический диапазон.
По данным литературы, клинические формы ААД по тяжести могут быть легкими, среднетяжелыми и тяже-
Рис. 1. Схема патогенеза ААД.
Антибиотик + Снижение иммунологической резистентности макроорганизма
Аллергические, токсические, фармакологические побочные эффекты
Осмотическая диарея
Дестабилизация системы микробиоценоза
<-И Инфицирование C. d/'ffic/7e
Нарушение функций микробиоты <->■
Снижение протективных свойств муцинового слоя
Развитие воспалительных изменений слизистой оболочки ЖКТ ■*-
у
Псевдомембранозный колит
Идиопатическая ААД
лыми. Их клинические особенности представлены в таблице [24].
В настоящее время в плане профилактики и терапии ААД, по данным большинства специалистов, из всех направленных на коррекцию микрофлоры кишечника средств ведущая роль принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций в отношении которых с позиций доказательной медицины самый высокий - А [16]. Проведенный за рубежом метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов показал, что пробиотики значительно (на 57%) снижают относительный риск ААД [17]. Эти данные были подтверждены и в других работах [18-21].
Клинические эффекты пробиотиков при аАД обусловлены целым рядом механизмов: продукцией антимикробных субстанций (бактериоцинов, лизоцима, проглю-тамата, пероксида); конкурентным взаимодействием с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами; синтезом цитопротективных веществ (аргинин, глютамин, полиамины); снижением рН толстокишечного содержимого; стимуляцией иммунного ответа -синтез секреторного иммуноглобулина А, иммуноглобулина ^ повышение синтеза цитокинов (интерлейкин-4, 10), усиление фагоцитоза; стимуляцией секреции муцина; подавлением эпителиальной адгезии и транслокации патогенов; стимуляцией апоптоза [1].
Ключевым в терапевтической тактике при лечении больных, нуждающихся в АБТ, является раннее, с начала применения антибиотиков, назначение пробио-тиков. При этом руководствоваться необходимо знаниями о свойствах штаммов, входящих в пробиотиче-ский препарат, и назначать его в достаточной терапевтической дозировке в течение не менее 2-3 нед после окончания антибиотикотерапии. Однако перед врачом нередко встает выбор - какому пробиотическому средству отдать предпочтение. Выбор пробиотика в данном случае должен основываться на трех позициях:
1. Соответствие штаммового состава пробиотического лекарственного средства задачам восстановления нормальной иерархической структуры доминирования видов, т.е. наличие в составе бифидо- и лактобактерий [8].
2. Удовлетворение штаммов, входящих в состав про-биотического лекарственного средства, требованиям, предъявляемым к пробиотическим штаммам [28].
3. Наличие данных об эффективности и безопасности штаммов в терапии и профилактике ААД.
Для лечения и профилактики ААД, особенно у детей, наиболее изученными и широко применяемыми яв-
ляются препараты, содержащие бифидо- и лактобакте-рии. К числу пробиотических штаммов, которые показали свою эффективность в профилактике и терапии ААД и удовлетворяют всем приведенным выше критериям, относятся Bifidobacterium animalis, подвид lactis (BB-12) и Lactobacillus acidophilus (LA-5). Данные штаммы бактерий прошли фено- и генотипическую идентификацию (имеют «паспорт» штамма).
Их эффективность и безопасность подтверждены многочисленными клиническими исследованиями. В частности, в ходе двойного слепого плацебо-контро-лируемого рандомизированного исследования была показана эффективность комплекса пробиотиков B. lactis (BB-12) и LA-5 в профилактике ААД у 343 пациентов, в терапии которых на протяжении не менее 7 дней использовалась АБТ. Частота ААД в основной группе (пациенты, получавшие данный комплекс про-биотических штаммов) была достоверно ниже (10,8%) по сравнению с группой плацебо (15,56%). При этом в случае развития ААД у пациентов, в терапии которых использовались пробиотики, длительность диареи была достоверно меньше (2,32 сут) по сравнению с группой плацебо (4,58 сут). Также в группе плацебо частота тяжелой диареи была выше (96%), чем в основной группе (31,6%) [22].
Аналогичные данные были получены в другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, которое проводилось у взрослых пациентов, также получавших в 7-дневный курс пероральной АБТ (цефадроксил, амок-сициллин). Катамнестическое наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 7 дней после окончания приема антибиотиков. Анализ полученных данных показал, что применение пробиотических штаммов LA-5 и B. lactis (BB-12) снижает относительный риск ААД, сокращает сроки и выраженность диареи. В данном исследовании был показан высокий профиль безопасности пробиотического комплекса: серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было, в 2% случаев в основной группе были диагностированы несерьезные побочные эффекты [23].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 160 взрослых проходили 7-дневный курс тройной эрадикационной терапии Helicobater pylori и были разделены на группы: пациенты первой группы (n=80) принимали пробиотические штаммы L. acidophilus (LA-5) и B. lactis (BB-12) с первого дня терапии и в течение 4 недель после ее окончания, пациенты второй группы не принимали пробиотика. В ходе исследования было показано, что прием пробиотиче-ских штаммов L. acidophilus (LA-5) и B. lactis (BB-12) с первого дня терапии уменьшает частоту возникновения диареи в 5 раз (p<0,05) и частоту других побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, запоры и др. (p<0,05). Только в группе пробиотика уровень бифидо-бактерий в кале пациентов возвращался к исходному через 5 нед приема пробиотика [29].
Эффективность пробиотической терапии бифидо-содержащими пробиотическими лекарственными средствами в педиатрической практике была показана в метаанализе, включающем в себя данные 30 исследований с общим числом участников 7225. Результаты метаанализа наглядно продемонстрировали статисти-
клинические формы ААд
параметр легкая форма Среднетяжелая форма тяжелая форма
Клинические проявления Незначительные боли и дискомфорт в животе, частота стула не превышает 3-5 раз в сутки Стул частый, до 10-15 раз в сутки с примесью слизи и крови, повышение температуры тела до фебрильных значений, боли в животе умеренные, усиливающиеся при пальпации Состояние больных очень тяжелое, температура тела повышается до >39°С, выраженные симптомы интоксикации, частота стула до 20-30 раз в сутки. Высок риск осложнений (перфорация кишечника, дегидратация и др.)
Связь с АБТ Отмена АБТ, как правило, приводит к исчезновению симптомов Отмена АБТ не приводит к полному исчезновению симптомов Отмена АБТ не приводит к полному исчезновению симптомов
Морфологические изменения Нехарактерны Сегментарный геморрагический колит ПМК
чески значимые преимущества бифидобактерий как в терапии ААД у детей (отношение шансов - ОШ 0,33; 95% доверительный интервал 0,29-0,39; р<0,01), так и для профилактики ААД (ОШ 0,34, 95% доверительный интервал 0,28-0,41, р<0,01). При этом эффективность пробиотических препаратов, содержащих бифидобак-терии, была статистически значимой у больных с разными формами тяжести АДД и у пациентов разного возраста [30].
Лекарственным препаратом, содержащим LA-5 и B. animalis subsp. lactis (BB-12), является Линекс® Форте. Каждая капсула препарата содержит высокое количество бактерий - 2х109 КОЕ живых лиофилизирован-ных бактерий. Линекс® Форте показан детям с рождения и взрослым для профилактики и лечения дисбакте-риоза кишечника (независимо от причины его появления), а также детям старше 12 лет и взрослым для облегчения запоров и как дополнение к стандартной эради-кационной терапии Helicobacter pylori. Данный препарат может быть назначен с 1 -го дня АБТ пациентам всех возрастов по 1 капсуле в день в целях профилактики ААД. Для терапии ААД - детям с рождения до 2 лет по
1 капсуле 1 раз в сутки; в возрасте 2-12 лет по 1 капсуле
2 раза в сутки; взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 капсуле 2-3 раза в сутки в зависимости от выраженности симптомов. Для обеспечения максимальной эффективности препарат рекомендуется использовать через 3 ч после приема антибиотиков.
Для детей младшего возраста (0-2 года) более удобной формой пробиотика может быть Линекс для детей® капли. В суточной дозе пробиотика содержится 1 млрд (1х109) КОЕ B. animalis subsp. lactis (BB-12). Детям с рождения нужно принимать всего 6 капель в день, при этом важно соблюдать интервал в 3 ч между приемом антибиотика и пробиотика.
Таким образом, в настоящее время термин ААД требует пересмотра в сторону расширения диапазона его клинической значимости и включения в понятие «ан-тибиотикоассоциированный синдром» внекишечных проявлений негативного влияния антибактериальных лекарственных средств. Ключевым в тактике ведения пациентов, получающих АБТ, является раннее, с момента назначения антибиотика, применение пробио-тиков с изученным штаммовым составом в достаточной терапевтической дозе продолжительным - до 2-3 нед после окончания терапии - курсом.
Литература/References
1. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные подходы к профилактике антибиоти-коассоциированной диареи у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Me-dicum). 2005; 7 (2). / Gorelov A.V., Usenko D.V. Sovremennye podkhody k profi-laktike antibiotikoassotsiirovannoi diarei u detei. Pediatrics (Suppl. Consilium Me-dicum). 2005; 7 (2). [in Russian]
2. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16: 292-307.
3. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 43-50.
4. Elstner CL, Lindsay AN, Book LS, Matsen JM. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children. Pediatr Inf Dis 1983; 2: 364-6.
5. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-6.
6. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583-90.
7. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 3 (4): 200-32. / Lobzin Iu.V., Zakharenko S.M., Ivanov G.A. Sovremen-nye predstavleniia ob infektsii Clostridium difficile. Klin. mikrobiologiia i antimik-robnaia khimioterapiia. 2002; 3 (4): 200-32. [in Russian]
Сведения об авторах
плоскирева Антонина Александровна - д-р мед. наук, доц., ст. науч.
эпидемиологии. E-mail: antoninna@mail.ru
Голден лика Борисовна - педиатр, инфекционист ГБУЗ ИКБ №2
8. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Системный подход к оценке микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей. Совр. проблемы науки и образования. 2015; 5. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 / Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Sistem-nyi podkhod k otsenke mikrobiotsenoza zheludochno-kishechnogo trakta pri ostrykh kishechnykh infektsiiakh u detei. Sovr. problemy nauki i obrazo-vaniia. 2015; 5. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 [in Russian]
9. Beaugerie L, Petit JC. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18: 337-52.
10. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101: 1497-504.
11. Asha NJ, Tompkins D, Wlilcox MH. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due to Clostridium difficile, Clostridium perfringens and Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 2006; 44: 2785-91.
12. Hogenauer C, Langner C, Beubler E. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis. N Engl J Med 2006; 355: 2418-26.
13. Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702-10.
14. Thomas MR, Litin SC, Osmon DR et al. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2001; 76: 883-9.
15. Ивашкин В.Т., Шептулин АА. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. / Ivashkin V.T., Sheptulin A.A. Sindrom diarei. M.: GEOTAR-Meditsina, 2000. [in Russian]
16. Floch MH. Recommendations for Probiotic Use in Humans - 2014 Update. Pharmaceuticals (Basel) 2014; 7 (10): 999-1007.
17. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22.
18. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. Br Med J 2002; 324: 1361-4.
19. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7.
20. Szajewska H, Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces bo-ulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365-72.
21. Hawrelak JA, Whitten DL, Myers SP. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. Digestion 2005; 72: 51-6.
22. Bhalla A. Randomized placebo-controlled, double blind, multicentric trial on efficacy and safety of providac techsules (lactobacillus acidophilus LA-5 and bifidobac-terium BB-12) for prevention of antibiotic-associated diarrhea in Indian patients [in: Abstracts: 40th Annual Meeting of the American college of clinical pharmacology; September 11-13, 2011; Chicago, IL]. J Clin Pharmacol 2011; 51 (9): 1327.
2 3. Chatterjee S, Kar P, Das T et al. Randomised placebo-controlled double blind multi-centric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobac-terium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India 2013; 61 (10): 708-12.
24. Каннер Е.В., Горелов А.В., Крутихина С.Б. Антибиотикоассоциированная диарея у детей: современный взгляд на проблему. Мед. совет. 2017; 1: 226-30. / Kanner E.V., Gorelov A.V., Krutihina S.B.,. Antibiotikoassociirovannaja diareja u de-tej: sovremennyj vzgljad na problemu. Med. sovet. 2017; 1: 226-30. [in Russian]
25. Akanbi O et al. Antibiotic-associated haemorrhagic colitis: not always Clostridium difficile. BMJ Case Rep 2017. PII: bcr-2017-219915. DOI: 10.1136/bcr-2017-219915.
26. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999; 135: 564-8.
27. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-6.
28. Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, 2011. http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/pro-biotics-english-2011.pdf
29. Sheu B-S, Wu J-J, Lo C-Y et al. Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifi-dobacteriumcontaining on triple therapy for Helicobacter pylori Eradication. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1669-75.
30. Xu HB et al. Meta-analysis of the effects of Bifidobacterium preparations for the prevention and treatment of pediatric antibiotic-associated diarrhea in China. Complement Ther Med 2017; 33: 105-13. DOI: 10.1016/j.ctim.2017.07.001.
сотр. клинического отд. инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ £
