CC BY
271
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 615.273.55.03:616.12
Попова Л.В., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В.
АНТИАГРЕГАНТНАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва
Для корреспонденции: Попова Людмила Викторовна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии № 1; e-mail: mila_foka@mail.ru
Тромбоциты являются важными компонентами гемостаза и играют ключевую роль в формировании атеротромбо-за. На месте разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки именно при активном участии тромбоцитов образуется тромб. Антиагреганты играют ключевую роль в предотвращении развития атеротромбоза различной локализации, в том числе и в коронарных артериях.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота; клопидогрель; тикагрелор; прасугрель; двойная противотром-боцитарная терапия; инфаркт миокарда.
Для цитирования: Попова Л.В., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Антиагрегантная терапия в кардиологии. Клин. мед. 2016; 94 (10): 729—736. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Popova L.V., Aksenova M.B., Khlevchuk T. V. ANTIPLATELET THERAPY IN CARDIOLOGY
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
Platelets are important components of hemostasis and play a key role in the formation of atherothrombosis. Rupture or erosion of atherosclerotic plaque gives rise to a thrombus with the involvement of platelets. Antiplatelet agents are instrumental in preventing the development of atherothrombosis of different localization, including coronary arteries. Keywords: acetylsalicylic acid; clopidogrel; cangrelor; prasugrel; dual antiplatelet therapy; myocardial infarction. For citation: Popova L.V., Aksenova M.B., Khlevchuk T.V. Antiplatelet therapy in cardiology. Klin. med. 2016; 94 (10): 729—736. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
For correspondence: Lyudmila V. Popova - MD, PhD, associate prof, Dpt. Hospital Therapy No 1; е-mail: mila_foka@mail.ru
Received 06.06.16 Accepted 21.06.16
Антиагреганты играют ключевую роль в предотвращении развития атеротромбоза в артериях, в том числе и в коронарных. На месте разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки за счет активации тромбоцитов и запуска процесса фибринообразования образуется тромб, блокирующий нормальный поток крови, что приводит к ишемии жизненно важных органов. Прием препаратов, подавляющих функцию тромбоцитов, приводит к уменьшению количества случаев инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и атеротромбоза другой локализации. Впервые это было показано более 50 лет назад в практике частного врача L. Craven, который отметил, что ацетилсалициловая кислота (АСК), которая использовалась в исходной форме с древности для лечения лихорадки и боли, удивительным образом способна защитить людей от сердечных приступов [1]. Начиная с середины 1960-х годов многие ученые (H. Weiss, S.J. Vane, P. Majerus, A. Nurden и др.) проводили фундаментальные исследования, чтобы четко определить механизм, посредством которого АСК ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов [2].
Была определена точная последовательность молекулярных событий, которые происходят от момента активации тромбоцитов до формирования тромба на внутренней поверхности стенки сосуда. Эти базовые знания в свою очередь способствовали появлению новых антиагрегантов. Выделяют 5 классов антиагрегантов, различающихся по механизму действия (рис. 1).
• Класс I — ингибиторы циклооксигеназы-1 — ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота).
• Класс II — антагонисты рецепторов P2Y12 — ти-клопидин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор.
• Класс III — ингибиторы гликопротеина (ГП) IIb/ IIIa — абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.
• Класс IV — ингибиторы фосфодиэстеразы.
• Класс V — ингибиторы рецепторов тромбина PAR.
Польза от применения антиагрегантов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время сомнений не вызывает. По данным метаанализа Antithrombotic Trialists Collaboration 2009 (более 287 исследований, включав-
Clinical Medicine, Russian journal. 201б; 94(1Q) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Коагуляция
Аспирин
Тромбоксан Аз
Тикпопидин
Кпопидогрель
Тикагрелор
Кангрелор
Празугрель
Апиксабан
Тирофибан
Эптифибатид
Рис. 1. Механизм действия антиагрегантов [3].
*ТР — рецептор тромбоксана.
ших более 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений), антиагреганты приводят к снижению относительного риска несмертельного ИМ на 23%, а любых ССЗ — на 18% [4].
АСК продолжает оставаться основным антитром-боцитарным препаратом. Даже однократный прием АСК приводил к увеличению времени кровотечения, торможению агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном или арахидоновой кислотой, и к снижению реакции высвобождения у здоровых людей [5]. АСК избирательно и необратимо ингибирует мембраносвязанные ферменты человеческого организма — циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 отвечает за физиологические функции простагландинов, включая контроль за локальной тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функцией почек, синтезом тромбоксана А2 (ТхА2) [5]. ЦОГ-2 содержится в лейкоцитах и отвечает за синтез простагландинов, участвующих в воспалении, регулирует образование простациклина [5]. ТхА2 является мощным сосудосуживающим веществом и активирует тромбоциты, связываясь с его рецепторами. Про-стациклин же угнетает агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию [5].
Эффект АСК при длительном приеме в малых дозах 1 раз в сутки необратим, так как тромбоцит не способен на полное восстановление ацетилированного фермента из-за отсутствия ядра [6]. АСК значительно сильнее тормозит в тромбоцитах синтез ТхА2, чем синтез простациклина в клетках эндотелия. Действие АСК на уровне эндотелиальных клеток более слабое и менее продолжительное, особенно при приеме в малых дозах
Reviews and lectures
[5], поэтому для получения антиагре-гантного или противовоспалительного эффекта требуются ее различные количества.
АСК используется при артериальных тромбозах любой локализации. Эффективная и безопасная доза АСК была определена на основании многочисленных исследований, где она использовалась в широком диапазоне — от 75 до 350 мг/сут [7].
Исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) и CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ische -mic Stabilization, Management, and Avoidance) показали, что у лиц, получавших АСК в дозе менее 100 мг/сут, был самый низкий показатель угрожающих жизни кровотечений. При увеличении же дозы препарата АСК более 100 мг/сут значительного прироста его противотромботической эффективности не отмечено [8, 9].
Большие дозы АСК более токсичны, так как повышают риск развития осложнений, в том числе кровотечений.
Риск желудочно-кишечных поражений при увеличении дозы АСК с 75 до 325 мг/сут возрастает в 2—4 раза [10], а у пожилых людей — в 5 раз [11]. В то же время риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при применении АСК в малых дозах подобен риску развития таких осложнений, развивающихся при назначении других противотромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов [12].
Такие проявления, как гастропатии, боль и дискомфорт в области желудка, усугубление симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, образование язв, встречаются у 5—40% пациентов [13]. Язвы желудка, бессимптомные или симптомные, в том числе осложненные кровотечением или перфорацией, развивались почти у 3% больных [14].
Группу блокаторов рецепторов АДФ — P2Y12 представляют тиклопидин, клопидогрель, тикагрелор, пра-сугрель, кангрелор. Перечисленные препараты ингиби-руют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, обусловливая необратимые изменения в рецепторе тромбоцитов, который получил название P2Y12 [6].
Тиклопидин обусловливает угрожающие жизни явления (нейтропения, тромботическая тромбоцитопе-ническая пурпура) и благодаря появлению новых блокаторов рецепторов P2Y12 это лекарственное средство используется редко [6].
Клопидогрель метаболизируется также в печени ци-тохромом P450 дважды до активного метаболита, который необратимо связывается через ковалентные связи с рецепторами P2Y12 таким образом, что восстановление
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Обзоры и лекции
функции тромбоцитов невозможно [15]. Его эффекты связаны с однонуклеотидным полиморфизмом в генах, кодирующих цитохромы CYP P450. Лекарственные взаимодействия между тиенопиридином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромом CYP P450, и расовые различия приводят к снижению активности клопидогреля [15]. Препарат назначается в нагрузочной дозе 300 мг однократно, далее по 75 мг/сут. Исключение составляют люди старше 75 лет, у которых препарат используется сразу в дозе 75 мг/сут без нагрузочной дозы [16].
Новыми представителями класса антиагрегантов — антагонистов P2Y12 являются прасугрель, тикагрелор, кангрелор.
Прасугрель — представитель третьего поколения тиенопиридинов, который также является пролекар-ством и требует метаболизма фермента CYP2C19 для образования активного метаболита, который необратимо ингибирует рецептор P2Y12[3]. Этот препарат принципиально отличается от других необратимых антагонистов рецепторов P2Y12. Его активный метаболит образуется намного быстрее и в более высоких концентрациях по сравнению с клопидогрелем, в результате чего он дает более быстрый и мощный ингибирующий эффект, чем клопидогрель в стандартных дозах [16].
Тикагрелор является первым представителем нового класса антиагрегантов — циклопентилтриазоло-пиридинов. Отличительное свойство этого препарата состоит в том, что он оказывает прямое воздействие на рецепторы P2Y12 и его эффект не зависит от печеночного метаболизма и состояния кишечника [17]. Подавление функции тромбоцитов происходит более быстро и равномерно. Противотромбоцитарный эффект тикагрелора не зависит от генотипа CYP2C19 [18]. Наиболее частым побочным явлением при приеме тикагре-лора является одышка [18]. Результаты исследования PLATO, в которое были включены 18 624 пациента с острым коронарным синдромом (ОКС), независимо от стратегии лечения, позволили рекомендовать этот препарат для клинического применения [19].
Кангрелор — это обратимый нетиенопиридиновый антагонист рецепторов P2Y12, вводимый парентерально. Препарат начинает действовать быстрее, чем кло-пидогрель, так как для проявления противотромбо-цитарной активности ему не требуются метаболические превращения в печени [20]. Анализ результатов трех исследований (CHAMPION-PCI, CHAMPION-PLATFORM и CHAMPION-PHOENIX), сравнивших эффективность и безопасность кангрелора с клопидо-грелем или плацебо у пациентов, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показал, что применение кангрелора вызывает меньшую частоту повторной ишемии миокарда, однако кровотечения развиваются более часто [21]. Кангрелор является препаратом выбора для пациентов, которым требуется быстрое и выраженное, но обратимое подавление функции тромбоцитов [21].
Конечным этапом агрегации тромбоцитов является активация поверхностного мембранного ГП IIb/IIIa. Все антагонисты ГП IIb/IIIa ингибируют взаимодействие рецептора с фибриногеном и, таким образом, способны полностью подавлять агрегацию тромбоцитов, индуцированную любым индуктором. Все препараты этой группы, разрешенные к клиническому применению, предназначены для парентерального введения.
Первым антагонистом рецепторов ГП IIb/IIIa, используемым в клинических условиях, был абциксимаб. Использование абциксимаба ограничено его высокой стоимостью, иммуногенностью и необратимостью эффекта [22]. Эптифибатид и тирофибан в отличие от апиксабана конкурентно ингибируют ГП IIb/IIIa. Оба препарата имеют небольшую молекулярную массу, поэтому не способны индуцировать иммунный ответ [22]. Крупномасштабные клинические испытания продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность указанных лекарственных средств при ОКС [15]. Они используются как дополнительная терапия при ЧКВ. С появлением новых представителей группы блокаторов АДФ — Р2Y12 показания для назначения ингибиторов ГП IIb/IIIa значительно сузились.
Ингибиторы фосфодиэстеразы в основном используются при ишемии нижних конечностей. Они селективно ингибируют фосфодиэстеразу цАМФ-3, тем самым расширяя кровеносные сосуды, и блокируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и арахидоновой кислотой [15].
Дипиридамол является представителем этой группы лекарственных средств. Создание новой лекарственной формулы, которая обусловливает медленное пролонгированное выделение препарата, повысило его эффективность (в таблетке содержится 200 мг дипиридамо-ла), которая оценивалась в исследованиях (MATCH, 2004; CHARISMA, 2006), включавших больных, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). По данным метаанализа, выполненного P. Verro и соавт. [23], назначение дипи-ридамола вместе с АСК привело к снижению на 23% частоты повторной ишемии головного мозга. Не выявлено преимуществ терапии дипиридамолом в сравнении с АСК при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) или атеротромбоза периферических артерий, а также при профилактическом назначении этого препарата пациентам с высоким риском развития ССЗ [24].
Тромбин, как самый мощный агонист тромбоцитов, играет важную роль в развитии артериальных тромбозов. Тромбоциты человека имеют рецепторы тромбина — PAR 1 и 4. Ворапаксар — небелковый конкурентный антагонист PAR1 с высоким сродством и низкой молекулярной массой. Для него характерно быстрое начало действия с максимальным ингибированием агрегации тромбоцитов через 1—2 ч. В доклинических и ранних клинических исследованиях на фоне приема ворапаксара не произошло увеличения времени кровотечения или времени свертывания [25]. Вместе с тем,
по данным клинических испытаний, добавление указанного препарата к стандартному лечению приводило к снижению риска развития ССЗ и повышению риска кровотечения [25]. FDA одобрило применение ворапак-сара для вторичной профилактики ИБС у пациентов, перенесших ИМ, в дополнение к АСК и клопидогрелю. Такая тройная противотромбоцитарная терапия имеет слабое преимущество перед ДАТ [25]. Использование ворапаксара противопоказано пациентам с заболеваниями сосудов головного мозга [25].
Согласно международным рекомендациям (American College of Cardiology/American Heart Association — AHA/ACC, European society of cardiology — ESC) АСК должна назначаться пожизненно при любом лечении ОКС (консервативное или ЧКВ) АСК [24, 26—28]. В неотложных клинических ситуациях (ОКС) необходимо быстрое и полное ингибирование функции тромбоцитов, для чего используется нагрузочная доза АСК — 160—325 мг (AHA/ACC) [26—28], 150—300 мг (ESC) однократно [24].
Следует отметить, что дозы АСК в указанных диапазонах приводят к аналогичному и быстрому ингиби-рованию функции тромбоцитов и не различаются по степени влияния на клинический исход [29].
Результаты анализа подгрупп исследования PLATO позволили предположить, что АСК в больших дозах влияет на действие тикагрелора [26]. Это имело значение для стран с более высокими используемыми дозами АСК во вторичной профилактике (например, в США), в
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Reviews and lectures
связи с чем в последних рекомендациях AHA/ACC по лечению ИМ без подъема сегмента ST дозы АСК составляли до 81 мг/сут [26].
Принимать АСК лучше на ночь. Это связано с тем, что в большинстве случаев ИМ происходит в утренние часы, что связано с тем, что максимальная агрегация тромбоцитов наблюдается именно утром [30]. Так, по данным исследования Physicians' Health Study, во время пятилетнего периода наблюдения АСК на S9% снижал частоту нефатального ИМ, случающегося в утренние часы, и только на 34% — в остальное время суток [30].
Механизмы, посредством которых АСК и клопидо-грель подавляют активацию тромбоцитов, дополняют друг друга и тем самым более эффективно снижается риск развития повторной ишемии, но при этом растет и риск развития кровотечения. Кроме того, резистентность к действию каждого препарата описана, но устойчивость к обоим лекарственным средствам встречается гораздо реже [29]. Эффект комбинированного применения ДАТ при ОКС при консервативном лечении и ЧКВ подтвержден исследованиями CCS-2, CHARISMA, CLARITY, TIMI 28, DESPERSE 2 (клопидогрель), TRITON-TIMI 38 (прасугрель), PLATO (тикагрелор) [32].
С появлением стентов с лекарственным покрытием (СЛП) стала решаться проблема рестенозов стентов за счет пролиферации интимы [33]. В то же время при использовании таких стентов создаются условия для формирования его тромбоза (активация тромбоцитов происходит благодаря соприкосновению с поверхно-
Препарат ESC AHA/ACC
МС СЛП МС СЛП
Стабильная ИБС:
ДАТ Более 1 мес 6 мес для стентов нового поколения, менее 6 мес при высоком риске кровотечения Более 1 мес, желательно 12 мес, у пациентов с невысоким риском кровотечения Более 12 мес у пациентов с невысоким риском кровотечения
АСК После ДАТ — в дозе 75—100 мг/сут длительно После ДАТ— в дозе 81—325 мг/сут** длительно
ИМ без подъема сегмента вТ:
ДАТ 12 мес 12 мес
АСК После ДАТ — в дозе 75—100 мг/сут длительно После ДАТ— в дозе 81—325 мг/сут длительно
ИМ с подъемом сегмента вТ:
ДАТ 1—12 мес 6—12 мес Более 12 мес
АСК После ДАТ — в дозе 75—100 мг/сут длительно После ДАТ — в дозе 81—325 мг/сут длительно
Первичное ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента вТ:
ДАТ 12 мес Более 12 мес
АСК В дозе 75—100 мг/сут длительно В дозе 81—325 мг/сут длительно
Таблица 1. Продолжительность противотромбоцитарной терапии ДАТ при ИБС и ЧКВ [3S]
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Один
антиагрегант
Обзоры и лекции
стью СЛП), и такой риск сохраняется от 3 до 6 мес и дольше вместо 1 мес, как у металлического стента (МС) [33]. Высокий риск тромбозов СЛП является обоснованием назначения более длительной ДАТ после ЧКВ [34].
В последнее время в ряде статей авторы сообщали о развитии тромбоза СЛП более чем через 1 год после ЧКВ [34, 35]. Вместе с тем повышается смертность от всех причин на фоне приема ДАТ более 1 года (2% против 1,5%; отношение рисков 1,36) [34]. Эти данные послужили основанием для проведения исследований, изучающих оптимальную продолжительность ДАТ.
Существует доказательства низкого уровня того, что прием ДАТ менее 12 мес по сравнению с более длительным лечением вызывает аналогичный риск тромбоза внутрикоро-нарного стента и ИМ, но меньший риск кровотечения, в то же время продолжительное лечение (более 12 мес) демонстрирует меньший риск тромбообразования в стенте или коронарных артериях, но повышенный риск кровотечения [35].
AHA/ACC и ESC рекомендуют использовать ДАТ в течение более 1 мес после имплантации МС с после-
6-12 мес ДАТ
Л
Более 12 мес ДАТ
3 мес ДАТ
♦ Не было ранее: ЧКВ, АКШ, ЧКВ, КТ в ангиографичес-ком режиме
♦ Высокий риск кровотечения
♦ Доказанная обструкция коронарного русла
♦ Факторы риска кровотечения (возраст, пол, снижение гемоглобина)
♦ Доказанная обструкция коронарного русла
♦ Нет высокого риска кровотечения
♦ Не было кровотечения в течение
12 мес приема ДАТ
Доказанная обструкция коронарного русла
♦ Наличие в данный момент или в анамнезе кровотечения
♦ Запланированное хирургическое вмешательство
♦ Необходимость приема OAK
Рис. 2. Продолжительность ДАТ после ОКС независимо от типа стентов [38].
АКШ — аортокоронарное шунтирование; КТ — компьютерная томография; ОАК — оральные антикоагулянты.
дующим переходом на АСК или клопидогрель при непереносимости АСК [24, 26—28] (табл. 1).
Рекомендации по продолжительности ДАТ после имплантации СЛП менее последовательны. Так, AHA/ ACC советует после установки СЛП принимать ДАТ в течение 12 мес, ESC — в течение 6—12 мес [24, 26—28, 36] (см. табл. 1). На более короткий срок (3—6 мес) ДАТ можно назначать пациентам с высоким риском кровотечения [38]. В то же время ДАТ может использоваться и в течение более длительного времени у отдельных
Таблица 2. Достоинства и недостатки антиагрегантов при ИБС[39]
Препарат
Достоинства
Недостатки
АСК
Клопидогрель АСК + клопидогрель
АСК + прасугрель
Низкий риск кровотечения (подобно монотерапии клопидогрелем)
Низкий риск кровотечения (подобно монотерапии АСК)
Более низкая частота кровотечений по сравнению с другими ингибиторами Р1У12 в составе ДАТ; возможно использование у некоторых больных более 1 года
Возможно, лучшая эффективность при ИМ с подъемом сегмента вТ и у больных сахарным диабетом
АСК + тикагрелор
АСК + клопидогрель + варопраксар
Используется у пациентов с ОКС; возможно введение препарата до ЧКВ у больных с ИМ с подъемом сегмента вТ; доказано снижение сердечно-сосудистой и общей смертности в течение 1 года после ОКС; благоприятное соотношение эффективность/безопасность при длительном применении у некоторых пациентов после ОКС
Эффективен также у пациентов с заболеваниями периферических артерий при длительном применении (медиана 30 мес)
Уступает по эффективности ДАТ при вторичной профилактике; недостаточно эффективен для предотвращения тромбоза стента; риск поражения ЖКТ
Уступает по эффективности ДАТ; недостаточно эффективен для предотвращения тромбоза стента
Уступает по эффективности комбинации АСК с тикагрелором или прасугрелем или с добавлением ривароксабана или ворапаксара
Более высокий риск кровотечений по сравнению с комбинацией АСК + клопидогрель; противопоказан
больным без ЧКВ, с инсультом; использовать с осторожностью у пациентов с недостаточной массой тела (менее 60 кг); используется только у пациентов с ИМ с подъемом сегмента вТ, не принимающих клопидогрель при коронаро-графии; отсутствуют доказательства пользы при использовании более 1 года
Более высокий риск кровотечения по сравнению с комбинацией АСК + клопидогрель; не использовать у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом; возможно взаимодействие с АСК в больших дозах; использовать с осторожностью у пациентов с дисфункцией синусного узла при отсутствии кардиостимулятора или у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких
Не следует использовать у пациентов, перенесших инсульт или ТИА; нет значительного снижения смертности
734 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(10)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Reviews and lectures
Таблица 3. Стратегии отмены ингибиторов P2Y12 до АКШ [40]
Риск тромбозов Риск кровотечения
высокий низкий
Высокий (ОКС, недавнее ЧКВ) Тикагрелор/клопидогрель: остановить прием за 5 дней до АКШ, «мост»* в течение 4 дней. Прасугрель: остановить прием за 7 дней до проведения АКШ, «мост»* в течение 5 дней Тикагрелор/клопидогрель: остановить прием за 3 дня АКШ и «мост»* в течение 2 дней. Прасугрель: остановить прием за 5 дней до проведения АКШ, «мост»* в течение 3 дней
Низкий Клопидогрель/тикагрелор: остановить прием за 5 дней до АКШ. Прасугрель: остановить прием за 7 дней до АКШ Клопидогрель/тикагрелор: остановить прием за 5 дней до АКШ** Прасугрель: остановить прием за 7 дней до АКШ**
Примечание. * — в качестве «моста» используются кангрелор или ингибиторы GPMbЛNa; ** — возможно уменьшение указанного периода, что решается на основании тестов функции тромбоцитов.
пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений после тщательной оценки рисков развития как ишемии, так и кровотечения [38]. СЛП нового поколения имеют улучшенный профиль безопасности по отношению к их ранним аналогам, и поэтому ДАТ можно назначать на 6 мес [39].
После прекращения ДАТ продолжается терапия одним антиагрегантом — АСК, при ее непереносимости используется клопидогрель [24, 26—28, 36].
Дебаты в отношении продолжительности ДАТ в настоящее время подходят к концу, и все больше ученых склоняются к выводу, что «один размер не подходит для всех». Продолжительность ДАТ должна определяться индивидуально с учетом рисков как кровотечения, так и ишемических событий, стента и других факторов [38] (рис. 2).
Несколько различаются рекомендации AHA/ACC и Е8Св отношении выбора ингибитора P2Y12 в составе ДАТ. AHA/ACC после ЧКВ рекомендуют использовать или клопидогрель, или тикагрелор, или пра-сугрель. Предпочтение отдается клопидогрелю [28]. ESC и European Associationfor Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) советуют назначать прасугрель или тикагре-лор, а клопидогрель только в тех случаях, когда перечисленные препараты недоступны или противопоказаны [36] (табл. 2).
Аортокоронарное шунтирование (АКШ) является самым надежным методом лечения ИБС. Тем не менее в ближайшие месяцы и годы после АКШ пациенты подвергаются риску развития ишемических событий в результате прогрессирования ИБС и развития атеросклероза в венозном трансплантате. Поэтому вторичная профилактика играет ключевую роль в препятствии развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Основой ее в послеоперационном периоде являются антиагреганты и статины [40].
Стратегия периоперационного лечения антиагре-гантами при АКШ зависит от риска кровотечения и риска ишемии (табл. 3) [40]. Всем пациентам, подвергающимся АКШ, на длительное время назначается прием АСК (при непереносимости АСК — клопидо-грель), что значительно улучшает проходимость венозного трансплантата в первый послеоперационный год и снижает смертность [40]. АСК следует назначать
Таблица 4. Количество случаев ССЗ и кровотечений на фоне приема АСК в качестве первичной профилактики на 10 000 населения в течение 10 лет [42]
Показатель Диапазон Среднее значение
Предотвращенные ССЗ
Смерть от любой причины 33—46 39,5
Сосудистая смерть + ИМ + 60—84 72,0
инсульт
Всего ИБС 47—64 55,5
Смерть от колоректального рака 34—36 35,0
Смерть от рака 17—85 51,0
Спровоцированные кровотечения
Большое кровотечение 46—48 47,0
ЖКК 117—182 149,5
Геморрагический инсульт 8—10 9,0
в первые 24 ч, предпочтительнее в течение 6 ч, после АКШ в дозах 81—325 мг/сут (AHA/ACC) [41], 75— 160 мг/сут (ESC) [40]. В течение года после АКШ может быть назначена и ДАТ (АСК + клопидогрель) в тех случаях, когда ОКС произошел в срок менее 1 года до операции или если ранее был установлен стент [40]. AHA/ACC считают, что, если после АКШ используется АСК в виде монотерапии, то следует применять большие дозы (325 мг) [41].
Первичная профилактика атеротромбоза
Необходима ли первичная фармакологическая профилактика пациентам с факторами риска ССЗ, но без самих заболеваний? Изданы различные рекомендации и экспертные заключения, посвященные этой проблеме, которые несколько отличаются друг от друга.
АСК — единственное противотромбоцитарное лекарственное средство, которое изучалось как средство первичной профилактики ССЗ на большой когорте пациентов в 9 рандомизированных клинических исследованиях (более 100 000 участников) [42]. Авторы метаа-нализа, опубликованного в 2014 г., посвященного этой проблеме, делают вывод, что существует положительный баланс в соотношении пользы и вреда от приема АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 4) [42].
Клиническая медицина. 2016; 94(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-729-736
Обзоры и лекции
ESC предлагается поэтапный подход к использованию АСК [40]:
• Первый шаг — оценка правомочности первичной профилактики. Определяется 10-летний риск развития ССЗ по принятым в данной местности шкалам оценки риска (шкала SCORE, Фрамингемская шкала и др.);
• Второй этап — оценка безопасности. Выявляются лица с высоким риском кровотечения (анамнез ЖКК без видимых причин, одновременное использование других лекарственных препаратов, которые повышают риск кровотечения, и другие факторы риска).
При риске развития ССЗ более 20% и отсутствии высокого риска кровотечений АСК должна быть назначена пациенту в малых дозах. Пациентам, у которых риск развития ССЗ составляет от 10 до 20%, также можно назначать АСК, но при этом должны учитываться и факторы риска кровотечения, в том числе и семейный анамнез рака ЖКТ, особенно толстой кишки, и предпочтения пациентов. Особенно мотивированным пациентам может быть рекомендован прием низких доз АСК. При риске развития ССЗ менее 10% АСК не назначается [40].
Польза от применения антиагрегантов превышает риск развития побочных эффектов. Знание особенностей каждого препарата, каждой конкретной клинической ситуации, индивидуальных свойств пациента позволят врачу снизить риск как повторной ишемии,так и кровотечения.
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Craven L. Experiences with aspirin (acetylsalicylic acid) in the nonspecific prophylaxis of coronary thrombosis. Miss. Valley. Med. J. 1953; 75 (1): 38—44.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin: A Historical and Contemporary Therapeutic Overview. Circulation. 2011; 123: 768—78. doi:http://circ. ahajournals.org/
3. Gurbel P.A., Tuntry U.S. Platelet inhibitors and their differences. EurHeart J. 2016; 37(4): 323—6.
4. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Lancet. 2009; 373: 1849—60.
5. Gawaz M., ed. Blood platelets — clinical relevance. Stuttgart: Georg ThiemeVerlag; 2010.
6. Patrono C., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation. 1985; 72(6): 1177—84.
7. Berger J.S., Brown D.L., Becker R.C. Low dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis. Am. J. Med. 2008; 121(1): 43—9.
8. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) study. Circulation. 2003; 108: 1682—7.
9. Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopi-dogrel with thrombosis and bleeding. Ann. Intern. Med. 2009; 150: 379—86.
10. Yeomans N.D., Lanas A.I., Talley N.J. et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers dur-ng treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 795—801.
11. Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 33—9.
12. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet. 2001; 357: 89—95.
13. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 967—73.
14. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (Updating the 2005 Guideline) A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 58(19): 2020—45.
15. Majerus P.W., Tollefsen D.M. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Edition. United States of Americas: McGraw-Hill; 2006: 1467—88.
16. Gurbel P.A., Tuntry U.S., Platelet inhibitors and their differences. Eur. Heart J. 2016; 37(4): 323—6.
17. Penela D., Diaz-Ricart M., Heras M. New antiplatelet drugs in perspective. Eur. Cardiol. 2011; 7(3): 216—9.
18. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al. for PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive stategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet. 2010; 375: 283—93.
19. Angiolillo D.J., Ueno M. Optimizing platelet inhibition in clopido-grel poor metabolizers: therapeutic options and practical considerations. JACC Cardiovasc.Int. 2011; 4: 411—4.
20. Ueno M., Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. Update on the clinical de-vel opment of cangrelor. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8: 1069—77.
21. Steg Ph.G., Hamm Ch.W., Stone G.W. et al. Effect of cangrelor on periprocedural outcomes in percutaneous coronary interventions: a pooled analysis of patient-level data. Lancet. 2013; 382(9909): 1981—92.
22. Xiang Y.Z., Xia Y., Gao X.M. et al. Platelet activation and antiplatelet targets and agents: current and novel strategies. Drugs. 2008; 68(12): 1647—64.
23. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D.. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A Meta Analysis. Stroke. 2008; 39: 1358.
24. Steg G., James S.K., Atar D. et al ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-seg-ment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2012; 33: 2569—619.
25. Morrow D.A., Braunwald E., Bonaca M.P. et al. Vorapaxar in the secondary prevention of the atherothrombotic events. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 1404—13.
26. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of ST-Elevation myocardial infarction a report of the American College of cardiology foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: e78-e140.
27. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. doi: 10.1093/ eurheartj/ehv320.
28. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G. et al AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes Journal of the American College of Cardiology. Circulation. 2014; 130(25): e344-426.
29. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013; 34: 2949— 3003.
30. Bonten T.N., Oostrom M., Snoep J. et al. Effect of aspirin intake at bedtime versus on awakening on circadian rhythm of platelet reactivity: A randomised crossover trial. Thromb. Haemost. 2014; 112: 1209—18.
31. Gladding P., Webster M., Ormiston J., Olsen S., White H. Antiplatelet drug nonresponsiveness. Am. Heart J. 2008; 155: 591—9.
32. McCain J. Choosing the Right OralAntiplateletMedicationANAGED CARE. 2013; MediMedia USA http://www.managedcaremag.com/
33. Kastrati A., Mehilli J., Pache J. et al. Analysis of 14 trial comparing sirolimus-eluting stents with baremetal stents. New En. J. Med. 2007; 356: 1030 —9.
34. Navarese E.P., Andreotti F., Schulze V. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: metaanalysis of randomised controlled trials. B.M.J. 2015; 350: h1618.
