CC BY
163
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита
Н.А. Вознесенский
Цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ) С4, Э4 и Е4 синтезируются клетками воспаления (эозинофилами, базофи-лами и тучными клетками, макрофагами) при метаболизме арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути [1]. Повышенные уровни ЦЛТ были обнаружены при бронхиальной астме (БА) и аллергическом рините (АР) [2, 3]. Исследования в этой области привели к созданию антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), среди которых зафирлукаст (аколат), монтелукаст (Сингуляр) и пран-лукаст (в РФ не зарегистрирован) [4].
Механизм действия АЛР заключается в блокировании ЦЛТ-рецепторов подтипа 1, благодаря чему АЛР:
• тормозят хемотаксис и активацию эозинофилов;
• уменьшают проницаемость сосудов и отек;
• снижают секрецию слизи;
• стимулируют мукоцилиарный клиренс;
• расслабляют гладкомышечные клетки бронхов [5, 6].
Противодействуя эффектам ЦЛТ в дыхательных путях, АЛР обладают противовоспалительной и бронхолити-ческой активностью при БА [4, 7]. Бронходилатация при приеме АЛР относительно слабая и развивается вследствие их противовоспалительных свойств. Как бронхолити-ческий, так и противовоспалительный эффекты АЛР усиливаются при сочетанном применении с другими противо-астматическими препаратами - р2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) [8]. Важно отметить, что глюкокортикостероиды (ГКС) полностью не блокируют провоспалительные эффекты, обусловленные ЦЛТ [9].
ЦЛТ являются мощными хемоаттрактантами для эозинофилов, поэтому один из ключевых эффектов АЛР при БА связан с редукцией эозинофильного воспаления. Способность АЛР уменьшать эозинофилию в дыхательных путях продемонстрирована в ряде экспериментальных и клинических исследований. Так, монтелукаст при 4-недельной терапии у больных БА привел к уменьшению числа эозинофилов в мокроте на 48% [10]. Поскольку АЛР применяются перорально, они способны уменьшать эози-
Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук, зав. лабораторией НИИ пульмонологии ФМБА России.
нофилию не только в дыхательных путях, но и в крови. У больных среднетяжелой БА, часть из которых исходно получали ИГКС, лечение монтелукастом в течение 12 нед сопровождалось достоверным уменьшением числа эозинофилов в крови [11]. Таким образом, АЛР в отличие от ИГКС оказывают системное влияние на процессы аллергического воспаления, что особенно важно для больных с сочетанием БА и АР [12].
Клиническая эффективность АЛР при БА
Монотерапия АЛР
Согласно современным руководствам АЛР в качестве монотерапии могут применяться при легкой персистирую-щей БА как один из альтернативных вариантов лечения [13]. Сравнение эффективности монотерапии АЛР и ИГКС было проведено в ряде исследований.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании MOSAIC, проведенном у детей в возрасте 6-14 лет с легкой персисти-рующей БА (n = 994), сравнивалась эффективность монотерапии монтелукастом (5 мг перорально 1 раз в сутки) и флутиказона пропионатом (ФП, 100 мкг 2 раза в сутки) на протяжении 12 мес [14]. Основной конечной точкой было число дней, “свободных от лечения” (ДСЛ) - без потребности в препаратах для купирования симптомов и обращений за медицинской помощью. Исходно у пациентов доля ДСЛ составляла 64%. В группе монтелукаста за время терапии наблюдалось 84,0% ДСЛ, а в группе ФП - 86,7%. Различие между группами по доле ДСЛ оказалось равным 2,7%, т.е. менее 1 дня за месяц. По другим параметрам также была достигнута положительная динамика в обеих группах, более выраженная в группе ФП. Переносимость обоих режимов терапии была хорошей. Несмотря на некоторые преимущества ФП, авторы делают заключение о сопоставимом эффекте монтелукаста и ФП при монотерапии легкой БА у детей.
В сходном по дизайну исследовании у взрослых пациентов (n = 400) с легкой персистирующей БА были получены аналогичные результаты [15]. Число ДСЛ во время первой двойной слепой фазы (12 нед) в группе ФП составило 74,9%, в группе монтелукаста - 73,1% (различие недостоверно - 1,8%), а во время открытой фазы (36 нед) - 77,3 и
С
71,1% (различие достоверно - 6,2%). При анализе выяснилось, что преимущества ФП обусловлены его большим эффектом у пациентов с исходно более выраженными функциональными нарушениями, а у остальных больных препараты оказались эквивалентными по достигаемому уровню контроля БА.
Очевидно, что при сравнении АЛР с ИГКС необходимо учитывать и риск нежелательных явлений. Потенциальное влияние ИГКС на линейный рост тела у детей - один из наиболее острых вопросов по безопасности этих препаратов. В исследовании MOSAIC [14] было показано, что прибавка роста за год у детей, получавших ФП, была на 0,4 см меньше, чем при приеме монтелукаста. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании оценивалась скорость роста тела у детей (n = 360) при терапии беклометазона дипропионатом (БДП) или монтелукас-том в сравнении с плацебо [16]. Дети в возрасте 6,4-9,4 года получали в течение 56 нед БДП (200 мкг 2 раза в сутки), монтелукаст (5 мг/сут) или только плацебо. Доля дней с потребностью в р2-агонистах была больше в группе монтелукаста (10,6%), чем в группе БДП (6,7%), по потребности в пероральных ГКС эти группы не различались. Скорость линейного роста тела при терапии монте-лукастом и приеме плацебо была одинаковой, а при лечении БДП - на 0,8 см в год меньше (р < 0,001), что сопровождалось нарушениями со стороны маркеров костеобразования.
Важный фактор, особенно у больных легкой БА, - простота терапии монтелукастом (пероральный прием 1 раз в сутки) и связанный с ней уровень комплайнса. В открытом рандомизированном исследовании у детей с легкой персистирующей БА в возрасте 6-11 лет (n = 124) сравнивали эффективность, безопасность и комплайнс при терапии монтелукастом (5 мг на ночь) или БДП (по 100 мкг 3 раза в сутки) на протяжении 6 мес [17]. При равной эффективности (по частоте обострений, требующих приема пероральных ГКС, динамике функциональных показателей, числу пропущенных из-за БА учебных дней) комплайнс и субъективная удовлетворенность лечением (как у детей, так и у их родителей) в группе АЛР оказались значительно выше.
АЛР в комбинации с ИГКС
АЛР могут быть добавлены к терапии ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА в случае недостаточного контроля заболевания [13]. Такая рекомендация основана на доказанном аддитивном эффекте АЛР у больных БА, получающих ИГКС.
В рандомизированном двойном слепом исследовании [18] оценивали эффект от добавления к лечению монтелукаста (10 мг/сут) при БА, не полностью контролируемой терапией БДП (200 мкг 2 раза в сутки). Пациенты с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 50-85% от должного и наличием симптомов, несмотря на прием БДП, после 4 нед вводного периода были разделе-
ны на 4 группы: монтелукаст + БДП; таблетки плацебо + БДП; монтелукаст + ингалятор плацебо; 2 препарата плацебо. Добавление монтелукаста к терапии БДП привело к достоверному увеличению ОФВ1, уменьшению дневных и ночных симптомов. При терапии только монтелукас-том контроль БА несколько ухудшился, но не до такой степени, как при приеме только плацебо. Таким образом, при сочетанном лечении ИГКС и АЛР их эффекты суммируются, позволяя достичь лучшего контроля БА.
Аддитивный эффект АЛР показан и при добавлении их к терапии будесонидом (многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование CASIOPEA) [19]. В исследование включались взрослые больные БА с ОФВ1 >55% от должного и сохраняющимися симптомами на фоне лечения будесонидом в дозе 400-1600 мкг/сут. После вводного периода пациенты в течение 16 нед получали прежнюю дозу будесонида в сочетании с монтелукастом либо с плацебо. В группе монтелукаста наблюдалось на 35% меньше дней “с ухудшением” (хотя бы один из признаков: усиление симптомов более чем на 50%, неоднократные пробуждения ночью от БА, увеличение потребности в р2-агонистах более чем на 70%, снижение пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 20% и более, внеплановое обращение за медицинской помощью), чем в группе плацебо. Также при лечении монтелукастом было в 1,5 раза больше дней, “свободных от астмы” (использование не более
2 доз р2-агониста и отсутствие ночных симптомов) -66% (в группе плацебо - 42%, р = 0,001). Добавление к лечению монтелукаста сопровождалось улучшением и по другим показателям: частоте ночных пробуждений от симптомов БА, потребности в р2-агонистах и ПСВ.
Важные результаты получены в масштабном исследовании COMPACT [20]. Взрослые пациенты (n = 889) с неадекватным контролем БА при лечении будесонидом в дозе 800 мкг/сут были разделены на 2 группы, получавшие в течение 12 нед будесонид в дозе 1600 мкг/сут или будесо-нид 800 мкг/сут в сочетании с монтелукастом 10 мг/сут. Средняя ПСВ за последние 10 нед лечебного периода увеличилась в группах в равной степени, однако в первые
3 дня терапии прирост ПСВ происходил быстрее в группе комбинированной терапии (20,1 и 9,6 л/мин, р < 0,001). По улучшению остальных параметров контроля БА (потребность в р2-агонистах, дневные и ночные симптомы, обострения БА, “свободные от астмы” дни, качество жизни), а также по переносимости лечения группы не различались. Таким образом, у больных с недостаточным контролем БА добавление монтелукаста к терапии ИГКС обеспечивает такое же улучшение контроля, как удвоение дозы ИГКС.
АЛР при среднетяжелой/тяжелой БА в качестве терапии, дополнительной к ИГКС, служат определенной альтернативой Р2-агонистам длительного действия (ДД), а также могут применяться совместно с ними. Эти два класса препаратов сравнивались между собой при добавлении к терапии ИГКС в ряде исследований. По сравнению
с АЛР р2-агонисты ДД приводили к большему приросту функциональных показателей, особенно у больных с выраженной обратимой обструкцией [21]. Однако в двух других исследованиях [22, 23] эффективность салметеро-ла и монтелукаста при добавлении к терапии ИГКС оказалась равной. Улучшение симптомов и функциональных показателей у больных с легкой/среднетяжелой БА было одинаковым при сочетании ИГКС с салметеролом или монтелукастом, однако воспаление в дыхательных путях уменьшилось сильнее при использовании монтелукас-та [22]. В масштабном (n = 1490) 48-недельном исследовании салметерол и монтелукаст в качестве препаратов второй линии обладали равной эффективностью в предотвращении обострений БА, но это достигалось за счет разных механизмов: салметерол в большей степени улучшал симптомы и функцию легких, а монтелукаст уменьшал активность воспаления [23].
При выборе между АЛР и р2-агонистами ДД предлагается ориентироваться на те параметры, которые необходимо улучшить у конкретного больного [8]. Если при терапии ИГКС сохраняются нарушения функции дыхания, то более показано присоединение р2-агонистов ДД, а при выраженной активности воспаления в бронхах (о чем свидетельствуют высокая степень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилия мокроты или крови, повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе) и при сочетании БА с АР препаратами выбора могут служить АЛР О высокой бронхиальной гиперреактивности можно судить не только по результатам инструментального обследования (тест с метахолином), но также по данным анамнеза (приступы при контакте с холодным воздухом, при физической нагрузке и т.д.) и пикфлоуметрии (выраженная вариабельность ПСВ).
Применение АЛР при аллергическом рините
Под эгидой Всемирной организации здравоохранения были разработаны рекомендации по диагностике и лечению АР в контексте его взаимосвязей с БА - “Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму” (“Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma” (ARIA)). Впервые программа ARIA, построенная на принципах доказательной медицины, опубликована в 2001 г., а в последующем она была кардинально переработана и дополнена в 2007 г. [24]. В этом документе нашли отражение многосторонние и тесные взаимовлияния АР и БА, которые описываются концепцией “единая дыхательная система, единое заболевание”.
АЛР занимают одну из ключевых позиций в ряду лекарственных препаратов, используемых для лечения АР у детей и взрослых (таблица). Монтелукаст доказал свою эффективность при сезонном АР, причем она оказалась эквивалентной Н1-блокатору лоратадину [25, 26]. Монтелукаст способен уменьшать и предупреждать симптомы со стороны носа и глаз, в том числе положительно влиять на зало-
Уровень доказательности рекомендаций по применению лекарственных препаратов при АР [24]
Класс препаратов Сезонный АР Круглогодичный АР
взрослые дети взрослые дети
Пероральные Н1-блокаторы A A A A
Интраназальные Н1-блокаторы A A A A
Интраназальные ГКС A A A A
Антагонисты лейкотриенов A А В -
Интраназальные кромоны A* A* A* A*
Моноклональные антитела к IgE A A A A
Примечания. Уровень доказательности А - рекомендации основаны на данных нескольких рандомизированных контролируемых исследований и/или метаанализов. Уровень доказательности В - рекомендации основаны на данных 1 рандомизированного контролируемого исследования или 1 метаанализа.
* Большинство исследований включали небольшое число пациентов.
женность носа. При профилактическом применении до начала сезона поллинации монтелукаст в сочетании с цети-ризином предупреждал симптомы АР и уменьшал аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа [27]. При круглогодичном АР данные исследований по монтелукасту оказались противоречивыми [24].
При сочетании сезонного АР с БА антагонисты лейко-триеновых рецепторов могут быть препаратами выбора, так как они положительно влияют на симптомы обоих заболеваний (в отличие от Н1-блокаторов, которые не показаны для лечения БА) [28, 29]. Как было показано в исследовании COMPACT, у больных БА с сопутствующим АР добавление монтелукаста к терапии будесонидом эффективнее купировало бронхиальную обструкцию, чем удвоение дозы будесонида [20]. Это особенно важно, поскольку наличие АР утяжеляет течение БА, приводя к большей частоте приступов и обращений за неотложной помощью [30].
Заключение
Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов, обладающих системным противовоспалительным эффектом, обосновано при бронхиальной астме и аллергическом рините. На основании доказательств, полученных в крупных рандомизированных клинических исследованиях, АЛР рекомендованы международными согласительными документами в качестве монотерапии при легкой пер-систирующей БА и в комбинации с ИГКС при более тяжелых формах заболевания. Монтелукаст (Сингуляр) доказал свою эффективность и при сезонном АР. Особенно показан прием монтелукаста больным, у которых БА сочетается с сезонным АР. К достоинствам Сингуляра относятся его высокая безопасность и простота применения, обеспечивающая высокий комплайнс.
Список литературы 15. Zeiger R.S. et al. // Amer. J. Med. 2005. V. 118. P 649.
1. Samuelsson B. // Science. 1983. V. 220. P 568. 16. Becker A.B. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V 96. P 1.
2. Wenzel S.E. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. V 142. P. 112. 17. Maspero J.F. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2001. V. 17. P. 96.
3. Howarth PH. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. 18. Laviolette M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160.
P 133. P. 1862.
4. Diamant Z., Sampson A.P // Clin. Exp. Allergy. 1999. V. 29. P 1449. 19. Vaquerizo M.J. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 204.
5. Ravasi S. et al. // Biochem. Pharmacol. 2002. V. 63. P 1537. 20. Price D.B. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 211.
6. Hay D.W. // Chest. 1997. V. 111. P 35. 21. Fish J.E. et al. // Chest. 2001. V. 120. P 423.
7. Sampson A.P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P 49. 22. Wilson AM. et al. // Chest. 2001. V. 119. P 1021.
8. Diamant Z., Molen T.V.D. // Respir. Med. 2005. V. 99. P 655. 23. Bjermer L. et al. // Thorax. 2003. V. 327. P 891.
9. Dworski R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 149. 24. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) Report 2007 //
P 953. www.whiar.org
10. Leff J.A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. 25. van Adelsberg J. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003.
A. 977. V. 90. P 214.
11. Reiss T.F. et al. // Arch. Intern. Med. 1998. V. 158. P 1213. 26. Meltzer E.O. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 105. P 917.
12. Bousquet J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. № 5. 27. Kurowski M. et al. // Allergy. 2004. V. 59. P 280.
Pt. 2. P. 147. 28. Busse W.W. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V. 96.
13. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised P 60.
2006 // www.ginasthma.com 29. Philip G. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. P 1549.
14. Garcia M.L.G. et al. // Pediatrics. 2005. V. 116. P 360. 30. Bousquet J. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. P. 723. v
■ Клинические исследования. 2-е изд., испр. и доп.
(автор О.Г. Мелихов)
В монографии достаточно полно и вместе с тем популярно изложены основные теоретические и практические аспекты клинических исследований. Клиническое исследование - это изучение безопасности и эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и других особенностей действия на организм. Задача всех имеющих отношение к этому процессу специалистов - минимизировать риск, которому подвергаются участвующие в исследованиях пациенты, и получить безупречные научные данные о свойствах нового лекарственного средства. Рассмотрены история, фазы и виды клинических исследований, вопросы планирования, проведения и контроля качества. Особое внимание уделено этическим вопросам.
Второе издание (первое издание выпущено в 2003 г.) дополнено сведениями о нормативных документах Российской Федерации и международных организаций, вышедших в свет в период с 2004 по 2007 г. 200 с.
Для специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей и всех тех, кто интересуется процессом разработки новых лекарственных средств.
www.atmosphere-ph.ru
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
Книги Издательского дома “АТМОС
