CC BY
113
УДК 612.1.616-006-085
С. Д. Миннигалеева, Н. И. Микуляк, Р. Р. Магдеев, А. И. Микуляк, Л. В. Ионичева
АНАЛИЗ МИЕЛОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТОВ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЦИТОСТАТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ КАРЦИНОМЕ ЛЕГКИХ ЛЬЮИС
Аннотация.
Актуальность и цели: изучение эффективности влияния антиоксидантов -мексидола, пробукола и а-токоферола - на гематологические показатели периферической крови и костного мозга у мышей с карциномой легких Льюис при цитостатической терапии.
Материалы и методы. Моделью опухолевого роста служила сингенная опухолевая система из банка опухолевых штаммов Российского онкологического научного цента им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук - карцинома легкого Льюис (LLC). Опухолевую ткань LLC трансплантировали животным внутримышечно в бедро задней лапки слева в количестве 1х106 клеток в растворе Хенкса (ООО «Биолот», Россия). Циклофосфамид вводили внутрибрюшинно в токсической дозе 100 мг/кг начиная с седьмых суток после перевивки опухоли двукратно с интервалом 96 ч мышам линии C57BI/6.
Результаты. Гематологический анализ периферической крови показал, что на 14-е сутки эксперимента в процессе опухолевого роста у мышей с LLC развивались анемия и лейкопения с резко выраженной лимфопенией. Монотерапия циклофосфамидом усиливала повреждение миело- и эритрокариоцитарно-го ростков кроветворения с развитием лейкопении и эритроцитопении. При этом количество лейкоцитов уменьшалось преимущественно за счет развития нейтропении, а на 22-е сутки - за счет развития лимфопении. Пробукол и мексидол снижали гематотоксичность, уменьшали повреждающее действие цитостатиков на гранулоцитопоэз, препятствовали развитию лимфопении, защищали эритрокариоцитарный росток кроветворения. Это привело к увеличению количества зрелых клеточных элементов гранулоцитарного ростка и снижению степени тяжести лейкопении, а также к нарастанию количества эритроцитов в крови и базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге животных.
Выводы. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения мексидола, пробукола, а-токоферола с циклофосфамидом. Пробукол и мексидол снижают гематотоксичность изученных противоопухолевых пре-ператов. Препарат сравнения а-токоферол уступал по своей эффективности мексидолу и пробуколу.
Ключевые слова: миелопротекторная активность, антиоксиданты, карцинома легких Льюис.
S. D. Minnigaleeva, N. I. Mikulyak, R. R Magdeev, A. I. Mikulyak, L. V. Ionicheva
ANALYSIS OF MYELOPROTECTION EFFICIENCY OF ANTIOXIDANTS IN EXPERIMENTAL CYTOSTATIC DAMAGE IN LEWIS LUNG CARCINOMA
Abstract.
Background. The purpose of the article is to study effectiveness of antioxidants’ influence such as mexidol, probucol and a-tocopherol on hematological parameters of the peripheral blood and bone marrow of mice with Lewis lung carcinoma in cytostatic therapy.
Materials and Methods. The syngeneic tumor system from the tumor strains bank of RCRC named after N.N. Blokhin of RAMS - Lewis lung carcinoma (LLC) served as a model of tumor growth. LLC tumor tissue was transplanted intramuscularly in the left paw thigh at amount of 1 x 106 cells in Hanks solution ("Biolot", Russia). Cyclophosphamide was introduced intraperitoneally to mice of line C57Bl / 6 in toxic dose of 100 mg / kg, starting from the 7th day after tumor inoculation, twice at an interval of 96 hours.
Results. Hematological analysis of peripheral blood showed that on the 14th day of the experiment in the process of tumor growth in mice with LLC there developed anemia and leukopenia with pronounced lymphopenia. Cyclophosphamide monotherapy aggravated the damage of myelocytic and erythrocytic germs of hematopoi-esis with development of leukopenia and erythropenia. The number of leukocytes decreased mainly due to neutropenia, and on the 22nd day through the development of lymphopenia. Probucol and mexidol reduced hematotoxicity, reduced the damaging effect of cytostatics on granulocytopoiesis, hindered development of lymphopenia, protected the erythrocyte germ of hematopoiesis. This resulted in increasement of numbers of mature granulocytic cells, reduced the leukopenia deverity, and also increased the number of red blood cells and basophilic and polychromatic normocytes in bone marrow of animals.
Conclusion. The obtained results show effectiveness of the combined use of mexidol, probucol, a-tocopherol with cyclophosphamide. Probucol and mexidol reduce hematotoxicity of the studied anticancer drugs. The a-tocopherol’s efficiency is lower than the efficiency of mexidol and probucol.
Key words: myeloprotection efficiency, antioxidants, Lewis lung carcinoma.
Введение
Определенные успехи в лечении злокачественных новообразований, достигнутые в последние годы, обычно связывают с развитием методик хирургического лечения, химио- и биотерапии. Однако полностью решить проблему местной девитализации опухоли без столь мощного фактора, как лучевая терапия, на современном этапе развития онкологии не представляется возможным [1-3]. Поэтому химио- и лучевая терапия по-прежнему являются основными в лечении злокачественных новообразований, однако существенным лимитирующим фактором в достижении максимальной терапевтической эффективности является развитие выраженных токсических побочных эффектов, что может привести к снижению качества жизни пациентов, незапланированным перерывам в лечении. Это ухудшает отдаленные результаты противоопухолевой терапии [4, 5].
Цитостатические препараты - алкилирующие, антиметаболиты, растительные алкалоиды, противоопухолевые антибиотики - по-прежнему широко применяются в современной медицинской практике для лечения злокачественных опухолей различной локализации, гемобластозов, лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, а также в трансплантологии.
Из-за низкой избирательности они вызывают серьезные побочные эффекты. Одним из основных и частых побочных эффектов большинства ан-
тибластомных средств является миелодепрессия вследствие угнетения костномозгового кроветворения, а также токсического действия их на клетки периферической крови [6]. При этом существует значительная разница в глубине развития и продолжительности гемодепрессии ростков кроветворения при использовании цитостатиков с разным механизмом действия. Так, наибольшей чувствительностью к угнетающему действию антрациклиновых антибиотиков обладает эритроидный росток, далее по мере убывания следуют лимфоидный, миелоидный и тромбоцитарный ростки. Циклофосфан, препарат из класса алкилирующих соединений, токсичен преимущественно в отношении гранулоцитопоэза и эритропоэза [7]. Из классификации противоопухолевых препаратов по избирательному токсическому действию на лей-копоэз антрациклиновые антибиотики в терапевтических дозах примерно в равной степени подавляют гранулоцитопоэз и лимфопоэз, а циклофосфан угнетает преимущественно лимфопоэз [8]. При высоких дозах указанные отличия менее заметны и проявляются оба компонента угнетения лейкопоэза. Комплексные соединения платины вызывают отчетливые признаки подавления костномозгового кроветворения с преимущественным угнетением эритропоэза [9-11].
Миелодепрессия является одним из основных барьеров на пути увеличения дозировок цитостатиков с целью повышения эффективности терапии. Развивающаяся при этом лейкопения представляет собой один из самостоятельных факторов риска, лежащих в основе развития бактериальных и грибковых инфекций у онкологических больных при интенсивных режимах лечения [12, 13], которые могут привести к летальному исходу.
В период проведения курсовой противоопухолевой химиотерапии у онкологических больных возникает угроза развития тяжелых анемических состояний, что связано с высокой чувствительностью эритрона к токсическому действию цитостатических препаратов [14, 15].
Анемия у онкологических больных может быть усилена химиотерапией и за счет супрессии выработки эндогенного эритропоэтина в почках [16].
Для изучения возможности повышения эффективности противоопухолевой терапии и «снятия» побочных токсических эффектов циклофосфамида (ЦФ) нами отобраны три антиоксиданта (фармгруппа 8.2): пробукол (ПРБ) -представитель группы пространственно-затрудненных фенолов; мексидол (МЕК) - производное гидроксипиридина сукцината. Препаратом сравнения служил а-токоферол (а-ТОК) - природный антиоксидант.
Материалы и методы исследования
Эксперименты проводились на мышах линии С57В1/6 разводки питомника Научного центра биомедицинских технологий Российской академии медицинских наук «Столбовая» на кафедре физиологии человека с разрешения этического комитета Пензенского государственного университета (ПГУ).
Все экспериментальные животные содержались в стандартных условиях вивария ПГУ при естественном световом режиме, на стандартной диете, свободном доступе к воде и пище. Все манипуляции с животными проводились в соответствие с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).
Использовали готовые лекарственные формы цитостатиков:
- циклофосфамид - №-бис-(Р-Хлорэтил)-№-О-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты - порошок (0,1 г во флаконе); производитель -ОАО «Биохимик» (Россия);
- а-токоферол (а-ТОК) - 6-Ацетокси-2-метил-2-(4,8,12-триметил-тридецил)-хроман - 10 % раствор (во флаконах оранжевого стекла по 10 мл); производитель - ОАО «Уралбиофарм» (Россия);
- мексидол (МЕК) - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат; готовая лекарственная форма (5 % раствор по 2 мл в ампулах); производитель -МЦ «Элара» (Россия);
- пробукол (ПРБ) - 4,4'-(Изопропилидендитио)-бис(2,6-ди-трет-бутил-фенол) - таблетки 0,25 г; производитель - Волгоградская фармацевтическая фабрика (Россия).
Моделью опухолевого роста служила сингенная опухолевая система из банка опухолевых штаммов Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук - карцинома легкого Льюис (LLC). Опухолевую ткань LLC трансплантировали животным внутримышечно в бедро задней лапки слева в количестве 1*106 клеток в растворе Хенкса (ООО «Биолот», Россия).
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере Pentium IV с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel. Статистическая обработка включала расчет средних арифметических значений (М), ошибок средних арифметических (±m), определение достоверности различий средних арифметических (р) с помощью ¿-критерия Стьюдента и %2. Различия считались достоверными при значении р < 0,05.
С целью изучения влияния антиоксидантов на выраженность гематологической токсичности цитистатика циклофосфамид вводили внутрибрюшин-но в токсической дозе 100 мг/кг начиная с седьмых суток после перевивки опухоли двукратно с интервалом 96 ч.
Пробукол вводили внутрижелудочно в дозе 50,0 мг/кг в течение 14 дней начиная со дня введения цитостатика. Мексидол вводили также в дозе 50 мг/кг внутримышечно, а-токоферол - в том же режим, в дозе 50 мг/кг внутримышечно. Дозы исследуемых антиоксидантов определены на основе уже описанных в литературе данных других авторов и на результатах собственных предварительных исследований [17, 18]. Схема эксперимента представлена в табл. 1.
Полученные результаты
Гематологический анализ периферической крови показал, что на 14-е сутки эксперимента в процессе опухолевого роста у мышей с LLC развивались анемия и лейкопения с резко выраженной лимфопенией. Химиотерапия ЦФ усиливала анемию и лейкопению. У животных: группы II содержание эритроцитов и гемоглобина снижалось на 23,9 и 17,1 % (р < 0,05) соответственно, а количество лейкоцитов на 65 %, преимущественно за счет лимфоцитов, по сравнению с животными группы I (табл. 2). Пробукол и мексидол препятствовали развитию анемии при совместном введении ЦФ и уменьшали выраженность лейкопении (количество лимфоцитов увеличивалось в два раза по сравнению со группой II (LLC + ЦФ)). Препарат сравнения а-токоферол
не влиял на изменения количества лейкоцитов, возникающие в крови под влиянием опухолевого процесса и терапии циклофосфамидом.
Таблица 1
Схема эксперимента по изучению влияния антиоксидантов на гематологическую токсичность и эффективность циклофосфамида
Экспериментальные группы Условное обозначение групп Схема введения препаратов
Интактный контроль ИК Интактные мыши-самки С57В1/6
I - опухолевый штамм ЬЬС ЬЬС 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно
II - ЬЬС, циклофосфамид ЬЬС + ЦФ 1х106 опухолевых клеток ЬЬС внутримышечно, циклофосфамид внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг начиная с седьмых суток два раза с интервалом 96 ч
III - ЬЬС, циклофосфамид, пробукол ЬЬС + ЦФ + + ПРБ Так же, как и в группе II, пробукол внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
IV - ЬЬС, циклофосфамид, мексидол ЬЬС + ЦФ + + МЕК Так же, как и в группе II, мексидол внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
V - ЬЬС, циклофосфамид, а-токоферол ЬЬС + ЦФ + + а-ТОК Так же, как и в группе II, а-токоферол внутримышечно в дозе 50 мг/кг начиная с седьмых суток в течение 14 дней
Таблица 2
Гематологические показатели периферической крови у мышей с карциномой легких Льюис при терапии циклофосфамидом на 14-е сутки эксперимента
Группы животных Гемоглобин, г/л Эритроциты (х1012) Лейкоциты (х109) Нейтрофилы (х109) Лимфоциты (х109)
Интактные 143,4 ± 3,1 8,23 ± 0,18 5,84 ± 0,48 1,70 ± 0,21 4,10 ± 0,32
I - ЬЬС 61,17 ± 1,90 р1 < 0,05 3,97 ± 0,09 р1 < 0,05 3,52 ± 0,30 р1 < 0,05 2,26 ± 0,21 1,28 ± 0,15 р1 < 0,05
II - ЬЬС + ЦФ 50,70 ± 3,08 р\2 < 0,05 3,02 ± 0,20 р1 2 < 0,05 1,23 ± 0,20 р1 2 < 0,05 0,96 ± 0,180 р1 2 < 0,05 0,24 ± 0,04 р1 2 < 0,05
III - ЬЬС + + ЦФ + ПРБ 58,40 ± 2,70 р\ < 0,05 3,48 ± 0,30 р1 < 0,05 1,62 ± 0,18 рі,2 < 0,05 1,37 ± 0,15 р2 < 0,05 0,53 ± 0,03 р1,2,3 < 0,05
IV - ЬЬС + + ЦФ + МЕК 63,60 ± 3,06 р\ 3 < 0,05 3,96 ± 0,22 р13 < 0,05 1,88 ± 0,19 р1.2.э < 0,05 1,27 ± 0,11 р2 < 0,05 0,50 ± 0,06 р1,2,3 < 0,05
V-ЬЬС + + ЦФ + а-ТОК 54,80 ± 4,20 р1 < 0,05 2,48 ± 0,20 р12 < 0,05 1,22 ± 0,12 р12 < 0,05 1,04 ± 0,13 р12 < 0,05 0,16 ± 0,01 р12 < 0,05
Примечание: р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 - к группе I (ЬЬС); р3 - к группе II (ЬЬС + ЦФ).
На 22-е сутки эксперимента отмечалась более выраженная анемия у животных групп I (Ь/Ь/^^) и II групп (Ь/Ь/^^ + ЦФ): количество гемоглобина и эритроцитов снижалось до 47,55 ± 3,68 г/л и 3,68 ± 0,23*1012/л (группа I) и 43,55 ± 2,9 г/л и 2,3 ± 0,18*1012 /л (группа II). Пробукол увеличивал количество эритроцитов в крови на 26,9 %, мексидол - на 27,9 % (р < 0,05) по отношению к группе с одним циклофосфамидом. Количество лейкоцитов у мышей без лечения к этому моменту не отличалось от уровня интактных мышей.
В группе с монотерапией ЦФ к этому сроку наблюдения регистрировался лейкоцитоз (12,35 ± 1,67*109/л) за счет нейтрофилов, а количество лимфоцитов не отличалось от количества в экспериментальной группе. В группе с пробуколом лейкоцитоз был более выражен, чем в группе ЬЬС + + ЦФ: количество лейкоцитов возрастало соответственно до 19,0 ± 1,5*109/л и за счет нейтрофилов, при этом в группе с мексидолом число лейкоцитов составило 22,7 ± 4,5*109/л, а количество лимфоцитов увеличивалось на 76,3 % (р < 0,05). В группе с а-токоферолом картина крови не отличалась от крови животных, получавших только ЦФ в монорежиме.
К 22-м суткам эксперимента развивалась тромбоцитопения как в группе ЬЬС без лечения (260,1 ± 27,8, ><109/л), так и в группе ЬЬС + ЦФ, при этом терапия ЦФ усиливала тромбоцитопению (196,6 ± 7,9*109/л) на 24,6 % в сравнении с группой II. Антиоксиданты достоверно корригировали тромбоцитопению: пробукол повышал количество тромбоцитов (280,1 ± 27,6*109/л) на 42,8 %, мексидол - на 53 % (343,3 ± 33,8*109/л), а а-токоферол лишь на 15,3 % (226,2 ± 18,8, х109/л) по отношению к группе с введением одного ЦФ (196,1 ± 7,8, х109/л).
Клеточный состав костного мозга мышей с ЬЬС без лечения к 14-м суткам не отличался от такового у интактных животных, за исключением снижения числа лимфоцитов более чем в два раза.
У мышей с монотерапией ЦФ к этому времени наблюдалось увеличение пролиферативной активности незрелых гранулоцитов и торможение процессов дифференцировки, которое выражалось в нарастании в костном мозге числа бластных в три раза и созревающих форм (миелоцитов и метамиелоцитов) в 2,6 и 5,4 раза соответственно и сокращении количества сегментоядерных нейтрофилов в 5,2 раза в сравнении с нелечеными животными. Количество полихроматофильных нормоцитов уменьшалось в два раза по сравнению с интактными мышами.
В группе III с сочетанным введением ЦФ и пробукола отмечалось увеличение базофильных нормоцитов, увеличение полихроматофильных нормо-цитов, в количественном отношении приближающееся к показателям контрольной группы. В группе с мексидолом отмечалось уменьшение количества бластов и достоверное увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов в 2,3 раза по сравнению с животными, получавшими только ЦФ, а количество полихроматофильных нормоцитов увеличивалось в 1,6 раза. В группе с а-токоферолом морфологическая картина костного мозга практически мало чем отличалась от группы II (ЬЬС + ЦФ) (табл. 3).
На 22-е сутки у животных с ЬЬС без лечения клеточный состав костного мозга отличался от интактного достоверным снижением числа лимфоцитов в 3,3 раза. У животных, получавших монотерапию ЦФ, регистрировалось увеличение в два раза количества сегментоядерных нейтрофилов и сокраще-
ние числа базофильных нормоцитов в 2,9 раза и полихроматофильных нор-моцитов в 5,8 раза по сравнению с группой I. Пробукол и мексидол на 22-е сутки увеличивали число базофильных нормоцитов в 2,9 и 2,19 раза соответственно по сравнению с группой с монотерапией ЦФ. а-токоферол не корригировал изменений в клеточном составе костного мозга.
Таблица 3
Клеточный состав костного мозга мышей с карциномой легких Льюис при комбинированном применении циклофосфамида и антиоксидантов (14-е сутки эксперимента)
Показатели Группы животных
Интактные LLC LLC + ЦФ LLC + + ЦФ + + ПРБ LLC + + ЦФ + + МЕК LLC + + ЦФ + + а-ТОК
Бласты 0,10 ± 0,06 0,8 ± 0,2 2,4 ± 0,5 р12 < 0,05 2,3 ± 0,7 р1 < 0,05 1,07 ± 0,30 р3 < 0,05 2,9 ± 0,9 р12 < 0,05
Миелоциты 6,0 ± 2,3 7,0 ± 1,4 18,4 ± 0,6 р12 < 0,05 16,6 ± 2,0 р12 < 0,05 15,2 ± 2,3 р12 < 0,05 20,5 ± 3,9 р12 < 0,05
Метамиелоциты 0,53 ± 0,10 0,9 ± 0,2 4,9 ± 0,6 р12 < 0,05 6,2 ± 0,7 р12 < 0,05 7,7 ± 1,2 р12 < 0,05 8,1 ± 1,2 р1,2,3 < 0,05
Палочко- ядерные нейтрофилы 30,5 ± 3,5 36,5 ± 4,8 46,0 ± 1,2 р1 < 0,05 41,4 ± 1,6 р1 < 0,05 44,6 ± 4,6 41,7 ± 7,0
Сегменто- ядерные нейтрофилы 23,4 ± 2,1 23,2 ± 2,6 4,5 ± 0,2 р12 < 0,05 3,9 ± 1,6 р12 < 0,05 10,5 ± 2,0 р1-3 < 0,05 5,6 ± 1,0 р12 < 0,05
Нормоциты базофильные 1,67 ± 0,30 0,90 ± 0,37 1,3 ± 0,4 5,5 ± 0,5 р1_з < 0,05 2,3 ± 0,8 1,7 ± 0,7
Нормоциты полихромато- фильные 23,6 ± 3,7 19,0 ± 3,8 11,4 ± 1,6 р1 < 0,05 17,7 ± 2,4 р3 < 0,05 18,1 ± 2,1 р3 < 0,05 10,1 ± 1,6 р12 < 0,05
Моноциты 4,9 ± 0,5 8,2 ± 2,2 7,0 ± 0,6 5,5 ± 0,5 6,8 ± 0,8 5,3 ± 1,3
Лимфоциты 6,5 ± 1,9 2,2 ± 0,3 р1 < 0,05 4,8 ± 0,6 р2 < 0,05 4,0 ± 1,2 7,07 ± 1,20 р2 < 0,05 4,5 ± 0,3
Примечание: р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 - к группе I (ЬЬС); р3 - к группе II (ЬЬС + ЦФ).
Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что применение пробукола, мексидола и а-токоферола безопасно в терминах его возможного стимулирующего воздействия на рост опухоли. Пробукол и мексидол препятствовали развитию анемии при совместном введении ЦФ и уменьшали выраженность лейкопении, количество лимфоцитов увеличивалось в два раза по сравнению со группой II (ЬЬС + ЦФ). Препарат сравнения а-токоферол не влиял на изменения количества лейкоцитов, возникающие в крови под влиянием опухолевого процесса и терапии циклофосфамидом.
Представленные результаты свидетельствуют о том, что монотерапия ЦФ приводила к повреждению миело- и эритрокариоцитарного ростков кроветворения с развитием лейкопении и эритроцитопении, тромбоцитопении,
которые регистрировались уже на 14-е сутки эксперимента. Применение про-букола и мексидола позволило уменьшить повреждающее действие цик-лофосфамида на гранулоцитопоэз, при этом в периферической крови увеличивалось количество лейкоцитов, тромбоцитов, а на 22-е сутки опыта в костном мозге достоверно увеличивалось число базофильных нормоцитов, что свидетельствует об уменьшении повреждения эритрокариоцитарного ростка кроветворения. Пробукол и мексидол препятствовали развитию анемии при совместном введении ЦФ.
Таким образом, пробукол и мексидол снижают гематотоксичность изученных противоопухолевых преператов: уменьшают повреждающее действие цитостатиков на гранулоцитопоэз, препятствуют развитию лимфопении, защищают эритрокариоцитарный росток кроветворения. Это приводит к увеличению количества зрелых клеточных элементов гранулоцитарного ростка и снижению степени тяжести лейкопении, а также к нарастанию количества эритроцитов в крови и базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге животных.
По своей терапевтической эффективности эти препараты равнозначны, поскольку статистически достоверной разности между значениями отдельных изучаемых показателей нами обнаружено не было. Препарат сравнения а-токоферол уступал по своей эффективности мексидолу и пробуколу.
Список литературы
1. Гольдберг, В. Е. Рак легкого и система крови / В. Е. Гольдберг, А. М. Дыгай,
В. В. Новицкий. - Томск, 1992. - 236 с.
2. Микуляк, Н. И. Фармакологическая коррекция гемостаза при онкопатологии. Инфузионная адъювантная терапия в профилактике послеоперационных осложнений при онкопатологии : моногр. / Н. И. Микуляк, А. С. Кинзирский. - Пенза : Изд-во ПГУ, 2012. - 128 с.
3. Гематопротекторные эффекты дикарбамина при курсовом лечебно-профилактическом введении в условиях экспериментального радиогенного повреждения системы крови / И. Я. Моисеева, Л. В. Ионичева, С. А. Никишин, А. И. Зиновьев, В . Е. Небольсин // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2012. - № 3. - С. 36-42.
4. Сипров, В. А. Антиоксиданты как средства снижения гематотоксичности хи-мио- и лучевой терапии злокачественных опухолей : моногр. / В . А. Сипров,
Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская ; под общ. ред. А. С. Кинзинского. - Пенза : Изд-во ПГУ, 2012. - 298 с.
5. Гершанович, М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М. Л. Гершанович. - М. : Медицина, 1982. - С. 89-97.
6. К проблемам антиоксидантной коррекции цитостатической супрессии гемопоэза /
Л. В. Ионичева, Н. И. Микуляк, И. Я. Моисеева, И. Н. Кустикова // Известия
высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. -№ 2. - С. 3-12.
7. Гольдберг, Е. Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения при цито-статических миелосупрессиях / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Жданов. -Томск : 8ТТ, 1999. - 128 с.
8. Микуляк, Н. И. Влияние этилметилгидроксипиридина гемисукцината и мек-сидола на противоопухолевую активность циклофосфана у мышей с лейкозом Ь 1210 / Н. И. Микуляк, А. Н. Митрошин, А. И. Микуляк // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15. - № 3. - С. 31-33.
9. Иванов, С. Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом / С. Д. Иванов // Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46, № 2. - С. 121-128.
10. Карпова, Г. В. О ранних и отдаленных последствиях действия карбоплатина на систему крови / Г. В. Карпова, Т. И. Фомина, О. Л. Воронова [и др.] // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132, № 11. - С. 530-533.
11. Изучение противоопухолевого и антиметастатического эффектов противоопухолевых антибиотиков при раздельном и совместном применении с мексидолом / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, О. О. Соломанина, Л. В. Ионичева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2007. -№ 3. - С. 10-17.
12. Микуляк, Н. И. Цитостатическая болезнь и перекисное окисление липидов / Н. И. Микуляк, А. И. Микуляк, С. А. Гольдхаур // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. - 2009. - № 4. - С. 87-89.
13. Chanock, S. J. Infectious complications of patients undergoing therapy for acute leukemia: current status and future prospects / S. J. Chanoc, P. A. Pizzo // Semin. Oncol. - 1997. - Vol. 24. - P. 132-140.
14. Микуляк, Н. И. Патогенетическое обоснование применения нооклерина (деанола ацеглумата) в восстановлении метаболического потенциала крови / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, А. И. Микуляк // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.- 2009. - № 1 (9). -
С. 89-101.
15. Dunphy, F. R. Erythropoietin reduces anemia and transfusions after chemotherapy with paclitaxel and carboplatin / F. R. Dunphy, T. L. Dunleavy, B. R. Harrison [et al.] // Cancer. - 1997. - Vol. 79, № 8. - P. 1623-1628.
16. Miller, C. B. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / C. B. Miller, R. J. Jones, S. Piantadosi [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1990. -Vol. 332. - P. 1689-1692.
17. Модификация гематосупрессивного действия излучения дикарбамином / И. Я. Моисеева, Л. В. Ионичева, С. А. Никишин, А. И. Зиновьев, В. Е. Небольсин // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 1. - С. 99-104.
18. Микуляк, Н. И. Патогенетическое обоснование применения мексидола в восстановлении гемостатического потенциала крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 / Н. И. Микуляк // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - № 1. - С. 20-27.
References
1. Gol'dberg V. E., Dygay A. M., Novitskiy V. V. Rak legkogo i sistema krovi [Lung cancer and blood circulation system]. Tomsk, 1992, 236 p.
2. Mikulyak N. I., Kinzirskiy A. S. Farmakologicheskaya korrektsiya gemostaza pri onkopatologii. Infuzionnaya ad"yuvantnaya terapiya v profilaktike posleoperatsionnykh oslozhneniy pri onkopatologii: monogr. [Pharmacological correction of hemostasis in case of oncopathology. Infusion adjuvant therapy in postoperational complication prophylaxis in case of oncopathology: monograph]. Penza: Izd-vo PGU, 2012, 128 p.
3. Moiseeva I. Ya., Ionicheva L. V., Nikishin S. A., Zinov'ev A. I., Nebol'sin V. E. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2012, no. 3, pp. 36-42.
4. Siprov V. A., Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A. Antioksidanty kak sredstva snizheniya gematotoksichnosti khimio- i luchevoy terapii zlokachestvennykh opukholey: monogr. [Antioxidants as means of hematotoxicity reduction of chemo- and radiation therapy of malignant tumors: monograph]. Penza: Izd-vo PGU, 2012, 298 p.
5. Gershanovich M. L. Oslozhneniya pri khimio- i gormonoterapii zlokachestvennykh
opukholey [Complications caused by chemo- and hormonotherapy of malignant tumors]. Moscow: Meditsina, 1982, pp. 89-97.
6. Ionicheva L. V., Mikulyak N. I., Moiseeva I. Ya., Kustikova I. N. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2008, no. 2, pp. 3-12.
7. Gol'dberg E. D., Dygay A. M., Zhdanov V. V. Rol' gemopoezindutsiruyushchego mikrookruzheniya pri tsitostaticheskikh mielosupressiyakh [Importance of hemopoiesis-inductive microenvironment in case of cytostatic myelosuppressions]. Tomsk: STT, 1999, pp. 121-128.
8. Mikulyak N. I., Mitroshin A. N., Mikulyak A. I. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of new medical technologies]. 2008, vol. 15, no. 3, pp. 31-33.
9. Ivanov S. D. Voprosy onkologii [Problems of oncology]. 2000, vol. 46, no. 2, p. 129.
10. Karpova G. V., Fomina T. I., Voronova O. L. et al. Byull. eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of experimental biology and medicine]. 2001, vol. 132, no. 11, pp. 530-533.
11. Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A., Solomanina O. O., Ionicheva L. V. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2007, no. 3, pp. 10-17.
12. Mikulyak N. I., Mikulyak A. I., Gol'dkhaur S. A. VestnikRossiyskogo universiteta dru-zhby narodov. Ser. Meditsina [Bulletin of Peoples’ friendship university of Russia]. 2009, no. 4, pp. 87-89.
13. Chanock S. J., Pizzo P. A. Semin. Oncol. 1997, vol. 24, pp. 132-140.
14. Mikulyak N. I., Kinzirskaya Yu. A., Mikulyak A. I. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2009, no. 1 (9), pp. 89-101.
15. Dunphy F. R., Dunleavy T. L., Harrison B. R. et al. Cancer. 1997, vol. 79, no. 8, pp. 1623-1628.
16. Miller C. B., Jones R. J., Piantadosi S. et al. N. Engl. J. Med. 1990, vol. 332, pp. 16891692.
17. Moiseeva I. Ya., Ionicheva L. V., Nikishin S. A., Zinov'ev A. I., Nebol'sin V. E. Voprosy onkologii [Problems of oncology]. 2013, vol. 59, no. 1, pp. 99-104.
18. Mikulyak N. I. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2010, no. 1, pp. 20-27.
Миннигалеева Сариет Джангарыевна ассистент, кафедра физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: smin2005@yandex.ru
Микуляк Надежда Ивановна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: normphys@mail.ru
Minnigaleeva Sariet Dzhangaryevna Assistant, sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Mikulyak Nadezhda Ivanovna Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Магдеев Руслан Рамисович аспирант, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: magdeev2008@rambler.ru
Микуляк Артур Иванович
врач-кардиохирург, Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии (г. Пенза) (Россия, г. Пенза, ул. Стасова, 6)
E-mail: mikulyak.artur@gmail.com
Ионичева Любовь Владимировна
кандидат медицинских наук, доцент, кафедра физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: normphys@mail.ru
Magdeev Ruslan Ramisovich Postgraduate student, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Mikulyak Artur Ivanovich Cardiosurgeon, Federal Center of Cardio-Vascular Surgery (Penza) (6 Stasova street, Penza, Russia)
Ionicheva Lyubov' Vladimirovna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of human physiology, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
УДК 612.1.616-006-085 Миннигалеева, С. Д.
Анализ миелопротекторной активности антиоксидантов в условиях экспериментального цитостатического повреждения при карциноме легких Льюис / С. Д. Миннигалеева, Н. И. Микуляк, Р. Р. Магдеев, А. И. Микуляк, Л. В. Ионичева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014. - № 3 (31). - С. 49-59.
