CC BY
84
Клиническая медицина
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ DRD-2-ПОДОБНЫХ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И СТАТУСА КУРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ
М.А. Смирнова, О.А. Суховская, Л.И. Арчакова
Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Россия
Е-mail авторов: sukhovskaia@mail.ru
Цель работы - определить взаимосвязь некоторых полиморфизмов генов DRD-2- подобных дофаминовых рецепторов со статусом курения у больных туберкулезом легких. Было обследовано 70 курящих и 70 некурящих больных туберкулезом легких в возрасте от 20 до 55 лет. Критерии исключения: психические заболевания и расстройства, алкогольная, наркотическая зависимости. Исследование включало определение числа выкуриваемых в день сигарет, длительности ТК, степени никотиновой зависимости (тест Фагерстрома) и психологических особенностей по многофакторному личностному опроснику "Адаптивность". Определяли полиморфизмы генов дофаминовых рецепторов: rs1079597 в гене DRD2, rs6280 в гене DRD3, дупликация 120 пар оснований в гене DRD4. Результаты гено-типирования больных туберкулезом легких не обнаружили достоверных различий между группами курящих и некурящих, что, возможно, связано с большой ролью социальных факторов в приобщении и продолжении табакокурения, особенно, в обществе с большой распространенностью потребления табака. Выявлена ассоциация распределения аллелей полиморфизма дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и степени никотиновой зависимости у больных туберкулезом легких. Обнаружены различия распределений аллелей полиморфизма rs1079597 (TaqIB) в гене DRD2 и значений шкалы психопатии и гипомании. Различия распределения полиморфизма rs6280 в гене DRD3 и шкалы гипомании и полиморфизма дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и шкалы депрессии выявлены при достоверности различий 90%, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований для окончательных выводов.
Ключевые слова: БКВ2-подобные рецепторы, дофамин, табакокурение.
В настоящее время общепризнано, что табакокурение является одной из ведущих причин заболеваемости, инвалидности и смертности населения. Пристрастие к табакокурению (ТК) обусловлено, главным образом, наличием в составе табачного дыма психоактивного вещества -никотина, вызывающего развитие зависимости, именно поэтому большинству курящих трудно
отказаться от табакокурения [1]. Генетические особенности систем, вовлеченных в метаболизм никотина, могут определять курительный статус: возраст начала курения, его интенсивность, степень никотиновой зависимости, выраженность симптомов отмены при отказе от курения и успех отказа от курения. Изучение генетических маркеров предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ позволит определять группу биологического риска и разрабатывать в ней специальные меры профилактики [2, 3].
Известно, что важную роль в функционировании ЦНС играет дофамин, оказывая влияние на различные проявления психической деятельности животных и человека, в том числе связанных с мозговой системой подкрепления [4]. Существуют, по меньшей мере, пять различных подтипов дофаминовых рецепторов - D1-5 [5]. Стимуляция дофаминовых рецепторов разных типов приводит к различным физиологическим реакциям. Рецепторы D1 и D5 сопряжены с белками GS, которые стимулируют аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D1 -подобные рецепторы. D2-подобные рецепторы сопряжены с Gi-белками, которые ингибируют аденилатциклазу и кальциевые каналы, и активируют калиевые каналы клеток. Стимуляция D2-рецепторов приводит к торможению передачи сигнала в ганглиях, снижению выделения норадреналина из симпатических окончаний и пролак-тина из гипофиза [6]. Никотин стимулирует высвобождение дофамина в прилежащем ядре головного мозга, который стимулирует оба типа рецепторов. В литературе показаны различные ассоциации некоторых полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме дофамина с формированием, степенью никотиновой зависимости (НЗ) и с выраженностью синдрома отмены.
Проблема табакокурения очень актуальна для больных туберкулёзом, так как курят подавляющее большинство больных. Показано, что распространенность курения среди больных туберкулёзом намного выше, чем среди не больных ТБ и населения в целом [7, 8, 9]. Исследования, проведенные в Индии, показали, что от туберкулёза умирают в 2 раза больше курильщиков, чем от всех форм рака вместе взятых [10]. Туберкулёз является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения и в Российской Федерации в связи с высоким уровнем заболеваемости населения всеми формами туберкулёза. При этом подавляющее большинство больных являются курильщиками [11].
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
3
Клиническая медицина
Цель исследования: определить взаимосвязь некоторых полиморфизмов генов DRD-2-подобных дофаминовых рецепторов со статусом курения у больных туберкулёзом легких.
Материал и методы.
Всего было обследовано 70 курящих и 70 некурящих больных туберкулёзом легких в возрасте от 20 до 55 лет. Критерии включения: регулярное курение табака в течение 3 и более лет. Критерии исключения: психические заболевания и расстройства, алкогольная, наркотическая зависимости.
Исследование включало определение числа выкуриваемых в день сигарет, длительности ТК, степени никотиновой зависимости (тест Фа-герстрома). Психологические особенности изучались по многофакторному личностному опроснику "Адаптивность" [12, 13]. Определяли акцентуации характера (АХ) по шкалам Hs (ипохондрии), D (депрессии), Hy (истерии), Pd (психопатии), Mf (мужественности-женственности), Pa (паранойя-льности), Pt (психастении), Sc (шизоидности), Ma (гипомании), Si (социальной интроверсии). Акцентуированными считали тех опрошенных, у которых выраженность соответствующего типа АХ выше 70 баллов. Генотипирование каждого полиморфизма проводилось одним из следующих методов: при помощи аллель-специфической ПЦР в реальном времени (DRD3, rs6280), при помощи анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (DRD2, rs1079597), либо, в случае полиморфизмов числа тандемных повторов - при
помощи ПЦР-амплификации с последующим разделением фрагментов в полиакриламидном геле. Статистическая обработка была проведена с использованием программы SPSS 11.0.
Результаты и обсуждение.
Сопоставление полиморфизмов генов дофаминовых рецепторов у курящих больных туберкулезом легких не выявило значимых различий с данными литературы, полученными при исследовании курящих и некурящих лиц в российской популяции, т.е. инициация и продолжение табакокурения напрямую не зависит от генетических особенностей, а определяется, в первую очередь, социальными факторами (табл. 1). Это подтвердили и ответы на вопрос о том, что явилось причиной начала ТК. Большинство респондентов ответили, что основными причинами были любопытство (в связи с массовым курением и среди окружающих людей, и в показах курящих людей средствами массовой информации, и в рекламе) -34% и курящее окружение - 50%.
В то же время получена достоверная ассоциация полиморфизма дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и степени никотиновой зависимости.
У больных с высокой степенью НЗ чаще определялась дупликация пар оснований (75%) и реже - генотип dup/- (12,5%) по сравнению с курящими, имеющими низкую степень НЗ (54,5% и 38,8%, соответственно) (табл. 2).
Таблица 1
Результаты генотипирования в зависимости от статуса курения
Ген Полиморфизм Курящие больные n=70 Некурящие n=267 [14]
DRD2 rs1079597 (TaqIB)
СС 6,0% 5,0%
CG 21,0% 29,0%
GG 73,0% 66,0%
DRD3 rs6280
GG 6,0% 10,0%
AG 46,0% 40%
AA 48,0% 50,0%
DRD4 Дупликация 120 пар нуклеотидов
-/- 8,0% 2,0%
dup/- 14,0% 12,0%
dup/dup 78,0% 85,0%
*- различия между группами достоверно значимы (p<0,05).
4
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 4, 2015
Клиническая медицина
Таблица 2
Достоверность различий распределения аллелей полиморфизмов генов дофаминовых рецепторов
Ген Возраст Пол Возраст начала ТК Число сигарет Никотиновая зависимость
DRD2 rs1079597 0,650 0,547 0,147 0,204 0,960
DRD3 rs6280 0,480 0,650 0,159 0,462 0,938
DRD4, дубликация 120 пар оснований 0,330 0,489 0,195 0,933 0,047*
*- различия между группами достоверно значимы (p<0,05).
Va
45 и 40 -
35 -30 ■
25 -20 -
15 ■ 11,3*
10 - Нб,3
0
Hs D Hy Pd Mf Pa Pt Sc Ma Si
■Группа курящих больных ТБ г Группа некурящих больных ТБ
Рис. 1. Частота акцентуаций характера у курящих (сплошные столбики) и некурящих (заштрихованные столбики) больных туберкулезом легких.
Исследование психологических особенностей больных туберкулезом легких, показало, что среди курящих достоверно чаще определялись высокие (более 70 баллов) значения шкал опросника «Адаптивность» (рис. 1).
Было проведено сопоставление частот полиморфизмов DRD2-DRD4 при наиболее часто определяемых акцентуаций характера у курящих больных туберкулезом в сравнении с курящими больными без АХ: у лиц с повышенными значениями шкал «Депрессия», «Психопатия», «Психоастения», «Шизоидность», а также со шкалой «Гипомания», поскольку повышения этой шкалы свидетельствует о склонности к рискованному поведению, чрезмерной общительности [15] и может свидетельствовать о недостаточности функционирования дофаминергической системы.
Выявлена тенденция ассоциации шкалы гипомании и полиморфизма rs6280 в гене DRD3 (Хи-квадрат Пирсона =4,759, число степеней свободы = 2, p=0,093); дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и шкалы депрессии (Хи-
квадрат Пирсона = 5,11, число степеней свободы =2, р=0,078) (рис. 2).
Столбчатая диаграмма
Акцентуация
АА AG GG
DRD3rs62809AG
Рис. 2. Распределение аллелей полиморфизма rs6280 в гене DRD3 при наличии и отсутствии АХ по шкале гипомании.
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
5
Клиническая медицина
Обнаружены различия (р<0,05) в ассоциации распределения аллелей полиморфизма rs1079597 (TaqIB) в гене DRD2 у лиц с АХ по психопатии (Хи-квадрат Пирсона = 6,432) по сравнению с неакцентуированными больными туберкулезом легких и гипомании (Хи-квадрат Пирсона = 6,279).
В целом, данные, полученные в работе, подтверждают гипотезу о влиянии различий в дофа-минергической нейротрансмиссии на поведение людей. В результате исследования полиморфизмов генов DRD2-4 были обнаружены достоверные ассоциации с личностными особенностями, а, следовательно, они могут служить кандидатами для исследований по поиску факторов предрасположенности к различным моделям поведения. В случае ассоциации шкалы гипомании и полиморфизма rs6280 в гене DRD3 и дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и шкалы депрессии можно говорить не о 95% достоверности, а о полученном 90% уровне достоверности, что может быть обусловлено небольшим числом наблюдений. Эти данные свидетельствуют о необходимости продолжения исследования по этим полиморфизмам для получения однозначных выводов.
Выводы:
1. Результаты генотипирования больных туберкулезом легких не обнаружили достоверных различий между группами курящих и некурящих, что, возможно, связано с большой ролью социальных факторов в приобщении и продолжении табакокурения, особенно, в обществе с большой распространенностью потребления табака.
2. Выявлена ассоциация распределения аллелей полиморфизма дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и степени никотиновой зависимости у больных туберкулезом легких.
3. Обнаружены различия распределений аллелей полиморфизма rs1079597 (TaqIB) в гене DRD2 и значений шкалы психопатии и гипомании.
4. Различия распределения полиморфизма rs6280 в гене DRD3 и шкалы гипомании и полиморфизма дупликация 120 пар нуклеотидов в гене DRD4 и шкалы депрессии выявлены при достоверности различий 90%, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований для окончательных выводов.
Литература:
1. Куликов В.Д., Титова О.Н. О концептуальных основах порядка лечения табачной зависимости» // Здоровье населения и среда обитания. - 2015. - № 6. -
С. 7-12.
2. Agatsuma S., Hiroi N. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits // Nihon shinkei seishin yakurigaku zasshi. - 2004. - Jun. - Vol. 24, № 3. - Р. 137-145.
3. Epstein L., Wright S.M., Paluch R.A., Leddy J.J., Hawk L.W. J.r, Jaroni J.L., Saad F.G., Crystal-Mansour S., Shields P.G., Lerman C. Relation between food reinforcement and dopamine genotypes and its effect on food intake in smokers // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. -Jul. - Vol. 80, № 1. - Р. 82-88.
4. Мосолов С.Н., Алфимов П.В. Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков // Современная психотерапия психических расстройств. - 2014. - № 1. - С. 2-11.
5. Pornour M., Ahangari G., Hejazi S.H., Ahmadkhaniha H.R., Akbari M.E. Dopamine receptor gene (DRD1-DRD5) expression changes as stress factors associated with breast cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15, № 23. - Р. 10339-10343.
6. Haberstick B.C., Timberlake D., Smolen A., Sakai J.T., Hopfer C.J., Corley R.P., Young S.E., Stallings M.C., Huizinga D., Menard S., Hartman C., Grotpeter J., Hewitt J.K. Between- and within-family association test of the dopamine receptor D2 TaqIA polymorphism and alcohol abuse and dependence in a general population sample of adults // J. Stud. Alcohol. Drugs. - 2007. -May. - Vol. 68, № 3. - Р. 362-370.
7. Bam T.S., Enarson D.A., Hinderaker S.G., Bam D.S. Longer delay in accessing treatment among current smokers with new sputum smear-positive tuberculosis in Nepal // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2012. - Jun. - Vol. 16, № 6. - Р. 822-827.
8. Slama K., Chiang C.Y., Enarson D.A., Hassmiller K., Fanning A., Gupta P., Ray C. Tobacco and tuberculosis: a qualitative systematic review and meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2007. - Oct. - Vol. 11, № 10. -Р. 1049-1061.
9. Суховская О.А. Помощь при отказе от курения // Доктор.ру. - 2010. - № 6 (57). - Р. 41-44.
10. Hassmiller K.M. The association between smoking and tuberculosis // Vojnosanit Pregl. - 2009. - Oct. - Vol. 66, № 10. - Р. 797-801.
11. Николаев В.А. Медико-социальные аспекты заболеваемости населения туберкулезом органов дыхания на муниципальном уровне и пути ее профилактики в современных условиях: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, 2011.
12. Психологическая диагностика: Учебное пособие / Под ред. М.К. Акимовой - СПб: Питер, 2005. - 304 с.
13. Практическая психодиагностика. Методики и тесты. Учебное пособие / Под ред. Райгородского Д.Я. -Самара: Издательский Дом «БАХРАХ-М», 2006. -672 с.
14. Митюшкина Н.В. Генетические факторы предрасположенности к курению: Автореф. дисс. канд. биол. наук. - СПб, 2011. - 24 с.
15. Собчик Л. Н. Стандартизированный многофакторный метод исследования личности (СМИЛ). Практическое руководство к традиционному и компьютерному вариантам теста. - Боргес, 2009. - 256 с.
6
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 4, 2015
Клиническая медицина
Т ранслитерация:
1. Kulikov V.D., Titova O.N. O konceptual'nyh osnovah porjadka lechenija tabachnoj zavisimosti» // Zdorov'e naselenija i sreda obitanija. - 2015. - № 6. - S. 7-12. (In Russ)
2. Agatsuma S., Hiroi N. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits // Nihon shinkei seishin yakurigaku zasshi. - 2004. - Jun. - Vol. 24, №
3. - R. 137-145.
3. Epstein L., Wright S.M., Paluch R.A., Leddy J.J., Hawk L.W. J.r, Jaroni J.L., Saad F.G., Crystal-Mansour S., Shields P.G., Lerman C. Relation be-tween food reinforcement and dopamine genotypes and its effect on food intake in smokers // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. -Jul. - Vol. 80, № 1. - R. 82-88.
4. Mosolov S.N., Alfimov P.V. Rol' dofaminovyh D3-receptorov v mehanizme dejstvija sovremen-nyh an-tipsihotikov // Sovremennaja psihoterapija psihicheskih rasstrojstv. - 2014. - № 1. - S. 2-11. (In Russ)
5. Pornour M., Ahangari G., Hejazi S.H., Ahmad-khaniha H.R., Akbari M.E. Dopamine receptor gene (DRD1-DRD5) expression changes as stress factors associated with breast cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15, № 23. - R. 10339-10343.
6. Haberstick B.C., Timberlake D., Smolen A., Sakai J.T., Hopfer C.J., Corley R.P., Young S.E., Stallings M.C., Huizinga D., Menard S., Hartman C., Grotpeter J., Hewitt J.K. Between- and within-family associa-tion test of the dopamine receptor D2 TaqIA poly-morphism and alcohol abuse and dependence in a general population sample of adults // J. Stud. Alco-hol. Drugs. - 2007. -May. - Vol. 68, № 3. - R. 362-370.
7. Bam T.S., Enarson D.A., Hinderaker S.G., Bam D.S. Longer delay in accessing treatment among current smokers with new sputum smear-positive tuberculosis in Nepal // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2012. - Jun. - Vol. 16, № 6. - R. 822-827.
8. Slama K., Chiang C.Y., Enarson D.A., Hassmiller K., Fanning A., Gupta P., Ray C. Tobacco and tuberculosis: a qualitative systematic review and meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2007. - Oct. - Vol. 11, № 10. - R. 1049-1061.
9. Suhovskaja O.A. Pomoshh' pri otkaze ot kurenija // Doktor.ru. - 2010. - № 6 (57). - R. 41-44. (In Russ)
10. Hassmiller K.M. The association between smoking and tuberculosis // Vojnosanit Pregl. - 2009. - Oct. - Vol. 66, № 10. - R. 797-801.
11. Nikolaev V.A. Mediko-social'nye aspekty za-bolevaemosti naselenija tuberkulezom organov dyhanija na munici-pal'nom urovne i puti ee pro-filaktiki v sovremennyh uslovijah: Avtoref. diss. ... kand. med. nauk, 2011. (In Russ)
12. Psihologicheskaja diagnostika: Uchebnoe posobie / Pod red. M.K. Akimovoj - SPb: Piter, 2005. - 304 s. (In Russ)
13. Prakticheskaja psihodiagnostika. Metodiki i testy. Uchebnoe posobie / Pod red. Rajgorodskogo D.Ja. -Samara: Izdatel'skij Dom «BAHRAH-M», 2006. 672 s. (In Russ)
14. Mitjushkina N.V. Geneticheskie faktory predras-polozhennosti k kureniju: Avtoref. diss. kand. biol. nauk. - SPb, 2011. - 24 s. (In Russ)
15. Sobchik L. N. Standartizirovannyj mnogofak-tornyj metod issledovanija lichnosti (SMIL). Prakticheskoe rukovodstvo k tradicionnomu i komp'juternomu varian-tam testa. - Borges, 2009. - 256 s. (In Russ)
ANALYSIS OF ASSOCIATION DRD-2 LIKE DOPAMINE RECEPTORS POLYMORPHISM AND SMOKING STATUS IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS
M.A. Smirnova, O.A. Sukhovskaya, L.I. Archakova
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology at the Ministry of Health, Sankt-Petersburg, Russia
УДК 616.89 (571.65)
ОСОБЕННОСТИ ЭМОЦИОНАЛЬНОЙ СФЕРЫ ПОДРОСТКОВ РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП МАГАДАНСКОЙ ОБЛАСТИ
Т.П. Бартош, О.П. Бартош
Научно-исследовательский центр «Арктика» ДВО РАН, г. Магадан, Россия
Е-mail авторов: tabart@rambler.ru
В работе представлены результаты исследования эмоциональной сферы у 826 подростков (445 девушек и 381 юноша) 15-17 лет различной этнической принадлежности. Показано, что старшеклассники отдаленного п. Эвенск, по сравнению со сверстниками г. Магадана, независимо от пола и этнической принадлежности, характеризуются более выраженными враждебными и аутоагрессивными реакциями. У подростков аборигенной популяции, по сравнению со сверстниками-европеоидами, значимо более выражены показатели нарушения в сфере нервно-психической адаптации, ситуативной и личностной тревожности и социальной фрустрированности.
У девушек Магадана выявлена самая высокая социальная фрустрированность. Признаки нарушения нервно-психической адаптации регистрировались более, чем у 40% девушек и 15-20% юношей обследуемых групп.
Ключевые слова: старшие подростки, агрессивные и враждебные реакции, тревожность, социальная фрустрация, этнические особенности, Северо-Восток России.
Для подросткового периода характерно увеличение напряжения регуляторных механизмов из-за морфофункциональных и нейроэндокринных перестроек в организме. Почти все функцио-
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
7
