Научная статья на тему 'Аллергические заболевания: что нового в терапии?'

Аллергические заболевания: что нового в терапии? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
213
77
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Фассахов Р. С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Аллергические заболевания: что нового в терапии?»

Аллергические заболевания: что нового в терапии?

Р.С. Фассахов

XX век ознаменовался существенными достижениями в области аллергологии. Что же нового в лечении “эпидемии аллергии” принес XXI век?

От изучения патогенеза -к новым методам терапии

Продолжается активное изучение механизмов аллергических заболеваний. Количество вновь обнаруженных межклеточных медиаторов и клеток, участвующих в аллергическом воспалении, исчисляется уже десятками. Исследователи пытаются найти ключевое звено в механизмах иммунитета, поломка которого приводит к гиперпродукции иммуноглобулинов Е и активации основных клеток-участников аллергического воспаления. Получение новых знаний в этом направлении возможно лишь с использованием последних достижений геномики и протеомики.

Одно из многообещающих открытий в этой области связано с изучением роли филагрина. Филагрин относится к ключевым белкам эпидермиса и играет важную роль в формировании защитного кожного барьера. Ген филагрина был впервые описан в 2006 г. как кандидатный ген для атопического дерматита. Это само по себе явилось принципиально новым подходом, так как во всех предыдущих исследованиях в области генетики аллергии внимание акцентировалось на иммунологических механизмах. Кожный барьер является частью врожденной иммунной системы, при нарушении его функционирования облегчается проникновение аллергенов через кожу и происходит стимуляция местных и системных аллергических процессов.

Как показал проведенный в 2009 г. метаанализ 24 исследований, дефекты гена филагрина увеличивают риск сенсибилизации, а также риск развития атопического дерматита и аллергического ринита [1]. Получены достоверные доказательства связи между мутациями гена филагрина и атопической экземой: у больных с дефектами этого гена заболевание протекало более тяжело и носило перси-стирующий характер. У больных атопическим дерматитом, имеющих мутацию гена филагрина, повышен риск развития бронхиальной астмы (БА). Было сделано заключение, что восстановление барьерной функции кожи у больных с дефектами синтеза филагрина может оказаться эффективным для предупреждения сенсибилизации, а также остановить развитие и прогрессирование заболевания.

Рустэм Салахович Фассахов - профессор, директор Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии.

В марте 2011 г. опубликована статья, подтверждающая роль дефекта гена филагрина как фактора риска пищевой аллергии [2]. При обследовании 71 больного с аллергией к арахису дефект этого гена встречался в 3 раза чаще, чем в контрольной группе. Эти результаты были подтверждены при обследовании уже 390 пациентов с аллергией к арахису в Канаде.

Если исследования роли филагрина пока позволяют лишь говорить о перспективах в терапии аллергических заболеваний, то исследования роли некоторых цитокинов вышли уже на практический уровень. Это относится прежде всего к наиболее изученному цитокину с доказанной ролью в формировании аллергического воспаления - интерлейкину-5. Это ключевой цитокин, регулирующий диффе-ренцировку, хемотаксис, активацию и сохранение эозино-филов в очаге аллергического воспаления. Экспрессия интерлейкина-5 повышена в бронхоальвеолярной жидкости и биоптатах бронхов у больных БА, причем его уровень в мокроте и в слизистой оболочке бронхов коррелирует с активностью БА [3].

В многоцентровом исследовании 362 больным БА с симптомами, сохраняющимися несмотря на прием средних/высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), назначали меполизумаб - моноклональные антитела к интерлейкину-5. Добавление к терапии меполизу-маба не приводило к сколько-нибудь значимому улучшению течения БА, и было сделано заключение о том, что препарат не следует использовать у всех больных с симптомами БА, сохраняющимися несмотря на прием ингаляционных ГКС. Скорее всего, меполизумаб может быть использован у больных с определенным фенотипом БА, который характеризуется персистирующей эозинофилией дыхательных путей [4].

Оправданность такого подхода подтвердили результаты применения меполизумаба у больных стероидозависимой БА с эозинофилией мокроты [5]. Лишь у одного из 9 больных, получавших меполизумаб, развилось обострение БА, тогда как у 10 больных, получавших плацебо, количество обострений достигло 12. У получавших меполизу-маб больных удалось снизить дозу системных ГКС в среднем на 84% по сравнению с 48% в группе плацебо.

В другом рандомизированном двойном слепом плаце-боконтролируемом исследовании меполизумаб применяли у 61 больного с рефрактерной эозинофильной БА с рецидивирующими тяжелыми обострениями. Назначение препарата способствовало значительному уменьшению

N

52 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 1*2011 www.atmosphere-ph.ru

Таблица 1. Группы р-лактамных антибиотиков с идентичными R2 -цепями

Цефалексин Цефотаксим Цефуроксим Цефотетан Цефаклор Цефтибутен

Цефадроксил Цефалотин Цефокситин Цефамандол Лоракарбеф Цефтизоксим

Цефедрин Цефалоглицин Цефметазол

Цефапирин Цефпирамид

Таблица 2. Группы р-лактамных антибиотиков с идентичными R1-цепями

Амоксициллин Ампициллин Цефтриаксон Цефокситин Цефамандол Цефтазидим

Цефадроксил Цефаклор Цефотаксим Цефалоридин Цефоницид Азтреонам

Цефпрозил Цефалексин Цефподоксим Цефалотин

Цефатризин Цефрадин Цефдиторен

Цефалоглицин Цефтизоксим

Лоракарбеф Цефменоксим

количества тяжелых обострений БА и улучшению показателей качества жизни, что сопровождалось уменьшением числа эозинофилов в крови и мокроте [6]. Эти результаты вполне соответствуют современным представлениям о фенотипах тяжелой БА.

Среди гиперэозинофильных синдромов, сопровождающихся астмоподобной симптоматикой, выделяется синдром Черджа-Стросс. Терапия этого заболевания сводится к приему системных ГКС в высоких дозах либо цитоста-тиков, что приводит к нежелательным эффектам. В пилотном исследовании меполизумаба у больных синдромом Черджа-Стросс были получены весьма обнадеживающие результаты. У 7 больных 4 инъекции меполизумаба привели к существенному снижению активности заболевания (в том числе по сывороточным маркерам), что позволило значительно уменьшить поддерживающую дозу системных ГКС [7].

Лекарственная аллергия: когда нельзя, но очень нужно

Каждый врач сталкивался с ситуацией, когда пациент (с разной степенью обоснованности) заявляет, что на необходимый для лечения препарат у него “аллергия”. Самое простое решение в этом случае - замена препарата альтернативным. Однако это возможно далеко не во всех случаях, а если такая альтернатива и существует, то часто она далеко не равноценна по целому ряду параметров.

Наиболее распространена лекарственная аллергия к антибиотикам р-лактамного ряда. Убежденность в том, что “аллергенный” р-лактамный антибиотик всегда можно безболезненно заменить альтернативным препаратом, привела даже к тому, что в конце ХХ века был прекращен выпуск диагностического аллергена - пенициллоил-поли-лизина. Однако оказалось, что подобная замена может приводить к нежелательным последствиям: альтернативный препарат часто оказывается более токсичным и/или более дорогостоящим. Кроме того, особенно неприятно, что широкое применение альтернативных препаратов приводит к росту числа штаммов, резистентных к антибактериальным препаратам (в частности, к ванкомицину как

альтернативе р-лактамам). Исходя из этого современные руководства по лекарственной аллергии, выпущенные в ряде стран [8, 9], рекомендуют больным с подозрением на непереносимость р-лактамов проводить кожные пробы с пенициллоил-полилизином. Выпуск этого аллергена под торговым названием Pre-Pen возобновлен в 2009 г, и можно надеяться, что он будет зарегистрирован и в России.

Серьезной проблемой является риск развития у больного перекрестных реакций на разные представители Р-лактамных антибиотиков (прежде всего пенициллины с цефалоспоринами, а также с появившимися позже карба-пенемами), что зачастую приводило к неоправданному отказу от применения этих мощных антибиотиков резерва. В связи с этим очень важны результаты двух исследований, показавших крайне низкую (менее 1%) вероятность перекрестных реакций на карбапенемы у взрослых и детей с аллергией на пенициллины в анамнезе [10, 11]. Поэтому при необходимости терапии карбапенемами у больных с

Таблица 3. Нераздражающие концентрации антимикробных препаратов [12]

Препарат Концентрация препарата в ампуле (флаконе), мг/мл Разведение препарата Конечная нераздражающая концентрация, мг/мл

Азитромицин 100 10-4 0,01

Цефотаксим 100 10-1 10

Цефуроксим 100 10-1 10

Цефазолин 330 10-1 33

Цефтазидим 100 10-1 10

Цефтриаксон 100 10-1 10

Клиндамицин 150 10-1 15

Ко-тримоксазол 80 10-2 0,8

Эритромицин 50 10-3 0,05

Гентамицин 40 10-1 4

Левофлоксацин 25 10-3 0,025

Нафциллин 250 10-4 0,025

Тикарциллин 200 10-1 20

Тобрамицин 80 10-1 8

Ванкомицин 50 10-4 0,005

Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 53

www. atmosphere- ph.ru

аллергией на пенициллины рекомендуют провести кожные тесты с аллергенами пенициллина. При отрицательном результате больные могут без риска получать карбапенемы. Больным с положительными результатами кожных проб, а также при невозможности их проведения следует подбирать карбапенемы путем калиброванной провокации [9].

Аллергические реакции на цефалоспорины, как правило, связаны с образованием иммуноглобулинов Е не к производным р-лактамного кольца, а к боковым цепям. В связи с этим практический интерес представляют таблицы, разделяющие р-лактамные антибиотики на группы с одинаковыми боковыми цепями (табл. 1 и 2).

Практически важными являются и опубликованные нераздражающие концентрации антибиотиков (табл. 3). Учет этих данных при постановке кожных проб играет важнейшую роль в предупреждении ложноположительных результатов.

Специфическая иммунотерапия

Несмотря на успехи в фармакотерапии аллергических заболеваний, эффект от применения лекарственных препаратов сохраняется только во время их приема. Единственным методом, позволяющим излечить аллергические заболевания, является специфическая иммунотерапия (СИТ). Метод, впервые примененный 100 лет назад, практически не менялся на протяжении всей своей истории: подкожные инъекции аллергена в течение 3-5 лет позволяли избавиться от симптомов аллергического ринита и легких форм атопической БА. Основным ограничением СИТ служит необходимость регулярных визитов в аллергологический кабинет для проведения инъекции и пребывания там не менее 30 мин после инъекции. С учетом того, что инъекции на первых этапах проводятся не реже двух раз в неделю, для многих больных именно временной фактор являлся препятствием для использования СИТ. Создание депонированных форм аллергенов позволило уменьшить количество инъекций, но не отменило необходимости в проведении инъекций и в участии медперсонала.

Усилия, направленные на создание более удобной и безопасной формы аллергенов для СИТ, предпринимаемые в последние десятилетия, привели к созданию пер-оральных форм аллергенов для СИТ - сначала подъязычных капель, а теперь уже и таблеток. Клинические исследования подтвердили достаточно высокую эффективность (сопоставимую с таковой традиционной подкожной СИТ) и безопасность применения пероральных методов СИТ. Сегодня эти препараты зарегистрированы во многих странах Европы, в том числе и в России. Всемирная организация аллергологов выпустила руководство по подъязычной СИТ [13].

Применение аллергенов в виде капель и таблеток не требует частых визитов в кабинет аллерголога, что сущест-

венно повышает доступность СИТ для значительной части пациентов, страдающих аллергией к пыльце растений и клещам домашней пыли.

Успехи в терапии орфанных аллергических заболеваний

В последнее десятилетие расширились возможности терапии редких (орфанных) аллергических заболеваний, наиболее распространенным среди которых является наследственный ангионевротический отек (НАО). В настоящее время выделяют 3 типа НАО, механизм двух из которых (на них приходится 85-90% всех случаев НАО) связан с дефицитом или функциональной неполноценностью ингибитора dq-компонента системы комплемента. Основными методами терапии в этих случаях до настоящего времени являлись заместительная терапия препаратами dq-ингибитора (не зарегистрированы в России) либо постоянный прием андрогенов (в частности, даназола, часто приводящего к нежелательным эффектам).

Установление роли брадикинина как ключевого медиатора развития отечного синдрома при НАО привело к созданию принципиально нового препарата для лечения НАО - икатибанта [14]. Икатибант - это специфический антагонист В2-рецепторов брадикинина, представляющий новые возможности для симптоматической терапии острых приступов НАО у взрослых с дефицитом dq-ингибитора.

Границы данной статьи не позволяют осветить все достижения аллергологии, практическое воплощение которых произошло за последнее десятилетие. Однако даже то, что удалось обсудить, свидетельствует об ощутимых результатах научных исследований в области профилактики и контроля аллергических заболеваний.

Список литературы

1. van den Oord R.A., Sheikh A. // Br. Med. J. 2009. V. 339. P. b2433.

2. Brown S.J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 127. № 3. P. 661.

3. Busse W.W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. № 4. P. 803.

4. Flood-Page P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. № 11. P. 1062.

5. Nair P. et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. № 10. P. 985.

6. Haldar P. et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 973.

7. Kim S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. № 6. P. 1336.

8. Drug Allergy: An Updated Practice Parameter // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010. V. 105. P. 273.e1.

9. Blanca M. et al. // Allergy. 2009. V. 64. P. 183.

10. Cunha B.A. et al. // J. Chemother. 2008. V. 20. № 2. P. 233.

11. AtanaskoviC-MarkoviC M. et al. // Allergy. 2008. V. 63. № 2. P. 237.

12. Empedrad R. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 629.

13. Sub-Lingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper // J. World Allergy Org. 2009. V. 2. № 11. P. 233.

14. Bork K. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. № 6. P. 1497.

N

54 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 1*2011 www.atmosphere-ph.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.