Акушерские риски химиотерапии во время беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180064

Акушерские риски химиотерапии во время беременности

Ю.Э.Доброхотова, Е.И.Боровковаи

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова»

Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

ekatyanikitina@mail.ra

В течение первых 4 нед гестации эмбрион не дифференцирован и воздействие химиопрепаратов происходит по принципу «все или ничего». Наиболее уязвимым для химиотерапии является период с 5 по 10-ю недели беременности, применение 1 цитостатика повышает риск развития пороков у плода до 10%, а нескольких - до 25%. Назначение терапии после 12 нед не ассоциировано с риском пороков развития, но приводит к задержке роста плода и панцитопении у новорожденных в 30%. Вероятность метастатического поражения плаценты и плода крайне низка и описана преимущественно для гематогенных опухолей. Курс лечения должен быть закончен за 3 нед до родов.

Ключевые слова: беременность, рак, химиотерапия, пороки развития, тератогенное действие, эмбриотоксичность, метастазы, задержка роста плода.

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И. Акушерские риски химиотерапии во время беременности. Гинекология. 2018; 20 (6): 16-19.

DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180064

Review

Obstetric risks of chemotherapy during pregnancy

Yu.E.Dobrokhotova, E.I.Borovkova^

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow,

ul. Ostrovitianova, d. 1

ekatyanikitina@mail.ru

Abstract

During the first 4 weeks of gestation, the embryo is not yet differentiated and exposure to chemotherapy occurs the all-or-nothing principle. Most vulnerable to chemotherapy is the period from 5 to 10 weeks of pregnancy, the use of 1 cytostatic increases the risk of malformations in the hearth up to 10%, and a few - up to 25%. Prescription of therapy after 12 weeks is not associated with the risk of malformations. Development, but leads to delayed growth of the fetus and pancytopenia in newborns in 30%. Probability of a metostatic lesion the placenta and fetus is extremely low and is described primarily for hematogenous tumors. The course of treatment must be completed in 3 weeks. Before giving birth.

Key words: pregnancy, cancer, chemotherapy, defects developmental, teratogenic effect, embryotoxicity, metastases, delay fetal growth.

For citation: Dobrokhotova Yu.E., Borovkova E.I. Obstetric risks of chemotherapy during pregnancy. Gynecology. 2018; 20 (6): 16-19. DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180064

Злокачественные новообразования, диагностированные во время или в течение 1 года после окончания гестации, называются ассоциированными с беременностью. Их суммарная частота составляет 17-38 случаев на 100 тыс. родов. Чаще других встречаются рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки и щитовидной железы, лимфома Ходжкина, меланома и лейкоз [1]. За последнее десятилетие зафиксирована устойчивая тенденция роста частоты онкологических заболеваний, ассоциированных с беременностью. Одной из очевидных ее причин является увеличение среднего возраста пациенток, желающих реализовать свои репродуктивные планы [1, 2]. В большинстве случаев при своевременном лечении прогноз не ухудшается, а отсроченное начало терапии значительно снижает показатели 5-летней выживаемости [1-3].

Методами терапии злокачественных новообразований являются хирургический, лекарственный (химиотерапия, таргетная терапия) и лучевой. Хирургическое лечение безопасно во всех сроках беременности и не повышает риска развития перинатальных осложнений. Химиотерапия имеет ряд ограничений. Все цитостатические препараты проникают через плаценту и могут оказывать эмбриоток-сический и тератогенный эффекты. Наиболее уязвимым является период с 5 по 10-ю неделю беременности. Применение в данный промежуток времени 1 цитостатика повышает риск развития пороков у плода до 10%, при комбинации препаратов риск увеличивается до 25%. Назначение терапии после 12 нед не ассоциировано с риском пороков развития, однако повышает вероятность задержки роста плода и панцитопении у новорожденных (30%) [4].

В течение первых 4 нед гестации (первые 2 нед от зачатия) эмбрион не дифференцирован. Воздействие химио-препаратов в этот период происходит по принципу «все или ничего», то есть либо произойдет прерывание беременности, либо ее дальнейшее течение не будет отличаться от физиологического [1].

Органогенез продолжается с 5 по 10-ю неделю. Введение в этот период антиметаболитов (флуороурацил, метотрек-сат) и алкилирующих агентов (бисульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид) приводит к грубым порокам развития плода в 16, 8 и 6% в I, II и III триместрах соответственно, а риск развития акушерских осложнений составляет 33, 27 и 25% соответственно. При исключении из схемы терапии антагонистов фолиевой кислоты - частота пороков развития снижается до 6%. Проведение радиотерапии повышает риск развития пороков лицевого черепа, но только при превышении дозы в 100 мГр [5].

В течение II и III триместров процессы органогенеза завершены, но продолжается формирование органов зрения, половой и центральной нервной систем. В связи с этим проведение химиотерапии не сопровождается формированием врожденных пороков. Головной мозг у плода развивается на протяжении всего периода гестации, поэтому ци-тостатики теоретически могут влиять на процессы нейро-генеза. Задержка роста плода, преждевременные роды, анте- и интранатальная гибель и подавление гематопоэти-ческих клеток наблюдается на фоне химио- и лучевой терапии. Постнатально у детей могут развиваться нарушения функций нервной системы, бесплодие и опухолевые заболевания [5, 6].

Проведение химиотерапии непосредственно перед родами не рекомендовано, так как приводит к супрессии костного мозга и значительно повышает вероятность развития сепсиса, тяжелой анемии, кровотечения и постна-тальной смерти плода. Внутриутробная химиотерапия не так опасна, так как плацента адсорбирует на своей поверхности и выводит большее количество лекарств, чем печень и почки ребенка постнатально [5].

Является общепринятым, что назначение химиотерапии во II и III триместрах допустимо и проводится по стандартным методикам, не отличающимся от таковых вне беременности. Дозы препаратов рассчитываются исходя из

Таблица 1. Химиопрепараты и ферменты печени, участвующие в их метаболизме

Химиопрепарат Изоформы цитохрома Р450 Эффект

Циклофосфамид CYP2B6, CYP3A4 Активация

Изофламид CYP2B6, CYP3A4 Активация

Доксорубицин CYP3A4 Инактивация

Доцетаксел CYP3A4 Инактивация

Паклитаксел CYP2C8, CYP3A4 Иванктивация

Этопозид CYP3A4 Инактивация

Эрлотиниб CYP1A2, CYP3A4 Инактивация

Гефитиниб CYP3A4 Инактивация

Винорелбин CYP3A4 Инактивация

Поддерживающая терапия

Кодеин CYP1A2 Инактивация

Морфин - Активация (?)

Парацетамол - Активация (?)

Метоклопрамид CYP2D6 -

Ондансетрон CYP1A1,1А2, CYP2D6 Активация (?)

Таблица 2. Химиопрепараты и связывающие их белки плазмы

Химиопрепарат Несвязанная с белками фракция, % Связывающий белок

Блеомицин Более 99 Плазма

Карбоплатин 1 Альбумин

Цисплатин Менее 5 Альбумин, трансферрин, у-глобулин

Циклофосфамид 87 Плазма

Доцетаксел Менее 2 Альбумин, оросомукоид, ЛПВП

Доксорубицин 15-25 Альбумин

Этопозид 4 Альбумин

5-флуороурацил Более 95 Альбумин, а-, р- и у-глобулины

Ифосфамид 45 Плазма

Иринотекан (СРТ-11) 65 Альбумин

Метотрексат 54 Альбумин

Оксалиплатин 13-21 Альбумин, у-глобулин

Паклитаксел 2-8 Альбумин, оросомукоид, ЛПВП

SN38 (активный метаболит СРТ-11) 2 Альбумин, оросомукоид

Тамоксифен Менее 2 Альбумин, р-глобулин

Топотекан 79 Альбумин

Винорелбин 12 Оросомукоид

Примечание. ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

Таблица 3. Ферменты плаценты, участвующие в связывании лекарств

Изотипы цитохрома Р450 Подтипы изотипов цитохрома Р450 I триместр Доношенный срок

CYP1А1 +1, 2, 3 +1, 2, 3

CYP1 CYP1А2 +1 -1, 2

CYP2В1 +1 +1

2А6 -1

2А7 -1

2А13 -1

2В6 -1

CYP2 2В7 -1

2С +1 -1

2D6 ? (+1, -3) -1, 3

2Е1 ? (+1, 2, ±3) ? (+1, ±2, 3)

2F1 +1 +1

3А3 ? ? (+1, -2)

3А4 +1, 2 ? (+1, ±2, -3)

CYP3 3А5 +1, 2 ? (+1, ±2)

3А6 +1, 2 ? (+1, -2)

3А7 +1, 2 ? (±1, 2)

CYP4 4В1 +1 +1, 2

Примечание. 1 - экспрессия тРНК, 2 - экспрессия белков, 3 - активность ферментов: «+» - определяется; «-» - не определяется; «?» - неизвестно или противоречивый результат.

площади тела пациентки и не должны достигать токсических. При расчете доз необходимо учитывать изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств, происходящих во время беременности [5, 6].

Увеличение объема циркулирующей крови, скорости клубочковой фильтрации и печеночного клиренса во время беременности может снижать эффективную концентрацию лекарства в крови [7].

Скорость клубочковой фильтрации возрастает примерно на 45% в начале гестации и достигает 150% к III триместру, что требует пересчета эффективной дозы препарата. Увеличение объема циркулирующей крови и снижение концентрации альбумина в плазме способствуют росту печеночно-почечного клиренса лекарственных средств. Кроме того, в организме появляется третье пространство -амниотическая жидкость, способствующая перераспределению лекарств и снижению их концентрации в крови. Эн-теральное введение лекарств нежелательно, так как их всасываемость замедлена в связи со снижением перистальтики желудочно-кишечного тракта [8, 9].

В норме метаболизм ксенобиотиков происходит в печени в две фазы. Большинство ферментов, необходимых для их расщепления, участвует в I фазе: цитохром Р450 (<^Р1А2, СУР3А4, СУР3А5, CYP2D6), алкогольдегидрогеназа. Глюкуро-нилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатион^-транс-фераза реализуют II фазу. Активность изоформы цитохрома Р450 (СУР3А4) в III триместре возрастает на 50-100%, что ускоряет процесс инактивации лекарств и приводит к снижению их концентрации в системном кровотоке. Активность СУР1А2 во время беременности снижается, и концентрация лекарств, в нейтрализации которых принимает участие данный фермент, будет выше ожидаемой. В табл. 1 представлены противоопухолевые препараты и ферменты печени, принимающие участие в их расщеплении [10, 11].

Развитие токсических эффектов определяется количеством препарата, не связанного с белками плазмы. На фоне беременности снижается уровень альбумина (на 13% к 32-й неделе), что приводит к увеличению количества свободного препарата и риска его токсического воздействия на плод. Альбумин не является единственным белком, с которым связываются лекарства, а-, р- и у-глобулины также играют в этом значительную роль. В табл. 2 представлены белки плазмы, связывающие химиопрепараты [12, 13].

Плацента выступает в качестве биологического барьера, а также может влиять на метаболизм лекарственных средств за счет имеющихся в ее структуре ферментов (табл. 3). Все химиопрепараты проникают через плаценту путем пассивной диффузии, активного транспорта или облегченной диффузии. Скорость проникновения определяется молекулярной массой, липофильностью и связью с белками-переносчиками. Вещества с низкой молекулярной массой, высокой липофильностью, неионизирующиеся при физиологических показателях рН и слабо связанные с белками плазмы, легче проникают через плаценту. Кроме того, на плаценте экспрессируются белки, способные связывать ксенобиотики и препятствовать их проникновению к плоду. Примером служит Р-гликопротеин (Р^р, MDR1, АВСВ1) и белок резистентности РМЖ (BCRP, ABCG2), которые локализуются на материнской поверхности плаценты и блокируют проникновение к плоду паклитаксела [14-17].

Клинических работ, посвященных изучению концентрации химиопрепаратов в плодовом кровотоке крайне мало. МС1пса1а и соавт. опубликовали результаты исследования пациентки с лимфомой Ходжкина. На фоне терапии цикло-

GYNECOLOGY 2018 | Ш. 20 | N0. 6 17

Таблица 4. Акушерская тактика при ведении беременных с онкопатологией

Период наблюдения Акушерская тактика

Беременность Максимально допустимая доза лучевой нагрузки для плода - 50-100 мГр

Химиотерапия противопоказана в I триместре беременности

Таргетная терапия противопоказана

Прерывание беременности должно быть обсуждено при диагностике заболевания до 20-й недели беременности и в случае неблагоприятного прогноза для матери

Учитывать повышенный риск ассоциированных с возрастом осложнений беременности (преэклампсия, гипертензия, гестационный сахарный диабет)

Метастатическое поражение органов плода возможно

На фоне химиотерапии у беременных повышен риск развития инфекционных осложнений, анемии и кровотечения. Плановое родоразрешение на фоне химиотерапии недопустимо

Роды Цель - роды после 37 нед

Придерживаться 3-недельного интервала между окончанием курса химиотерапии и родами

Предпочтительны влагалищные роды

Плацента должна быть исследована на наличие метастазов

Послеродовый период Назначение низкомолекулярного гепарина

Рекомендации по грудному вскармливанию индивидуальны

фосфамидом (400 мг/м2) в сроке 34 нед ей был выполнен ам-ниоцентез через 1 ч после внутривенного введения препарата. Концентрация циклофосфамида в амниотической жидкости составила 25% от его уровня в материнской плазме [16].

На фоне инфузии цисплатина его концентрация в амниотической жидкости достигает 13% от плазменной, что доказывает минимальный риск применения данного препарата во время беременности. Карбоплатин также проникает трансплацентарно, его концентрация в крови и ам-ниотической жидкости у плода составляет от 2,2 до 23,7% от таковой в материнском кровотоке и не оказывает токсического эффекта. Доксорубицин, проникая трансплацен-тарно, накапливается в легких, печени и почках плода и отсутствует в тканях кишечника, амниотической жидкости и головном мозге. Пегилированный доксорубицин не проникает через плаценту, а липосомальный - проникает в концентрации до 12% от материнской. Трансплацентарный переход паклитаксела незначителен и составляет около 5% от дозы, введенной матери [17, 18].

Для исключения вероятности рождения ребенка с супрессией гемопоэтических клеток, последний курс химиотерапии завершают за 3 нед до родов [1].

В настоящее время недостаточно публикаций и наблюдений за детьми, рожденными после внутриутробной химиотерапии, однако определенно известно об отсутствии рисков формирования врожденных пороков при лечении, проводимом со II триместра [1].

Таргетная терапия во время беременности не проводится в связи с высоким риском осложнений для плода и недостаточным количеством наблюдений. Использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов не рекомендовано, так как ассоциировано с развитием кровотечения, пороков лицевого черепа и половых органов, а также высоким риском антенатальной гибели плода [16].

Моноклональные антитела представляют собой крупные молекулы, проникающие через плаценту только путем активного транспорта. Их использование опасно, так как приводит к развитию маловодия, поражению дыхательной и мочевыделительной систем (трастузумаб) и блокировке В-клеточной активности (ритуксимаб) [1, 16].

Молекулы малого размера, такие как ингибиторы тирозин-киназы, могут проникать трансплацентарно без препятствий и приводить к формированию грубых пороков развития.

После хирургического лечения рака яичников химиотерапия может проводиться со II триместра. Она целесообразна для пациенток с IA/IB стадией болезни, grade 2/3 и для IC или II стадий (любой гистологический тип), а также для серозной и светлоклеточной карциномы (стадия IA, IB, IC), при III и IV стадиях. Как и вне беременности, назначаются препараты платины с таксанами или без. Комбинированная терапия является более эффективной. Во время беременности предпочтителен карбоплатин + цисплатин в связи с лучшей переносимостью и меньшим риском разви-

тия неблагоприятных отдаленных последствий (нефро- и нейротоксичность). Из таксанов предпочтителен пакли-таксел + доцетаксел в связи с меньшим угнетением костного мозга. Применение цисплатина ассоциировано с задержкой развития плода, преждевременными родами, ма-ловодием, многоводием, вентрикуломегалией и микро-фтальмией у плода [2, 4, 16, 18].

При РМЖ наиболее частым режимом химиотерапии является сочетание доксорубицина с циклофосфамидом или 5-фторурацила с доксорубицином и циклофосфамидом. Данное лечение во II триместре не ассоциировано с ухудшением перинатальных исходов, но на фоне терапии ант-рациклинами у плода может развиться кардиомиопатия [3].

Применение таксанов во время беременности изучено недостаточно. Опубликованы результаты терапии РМЖ у 40 пациенток с применением таксанов (паклитаксел -21 случай, доцетаксел - 16, оба препарата - 3 случая), и ни в одном из них не было зафиксировано токсичного эффекта для плода [17].

Назначение трастузумаба во время беременности противопоказано, так как приводит к маловодию, гипоплазии легких, скелетным аномалиям и антенатальной гибели плода [16, 17].

Использование лапатиниба [пероральный ингибитор егЬВ-1/2 тирозинкиназы, эффективен при HER2/neu (егЬВ-2)] у беременных мало изучено. Опубликованы единичные случаи использования препарата, недостаточные для решения вопроса о его безопасности для плода [17].

Проведение терапии требует учета не только рисков от использования химиопрепаратов. С целью купирования ряда побочных эффектов основной терапии параллельно назначаются антианемические, обезболивающие и корти-костероидные средства. Их выбор должен осуществляться с учетом потенциального риска для плода. Например, назначение кортикостероидов может привести к развитию церебрального паралича. Метилпреднизолон и гидрокортизон в значительном количестве метаболизируются в плаценте и в связи с этим предпочтительны для использования (за исключением ситуаций, когда кортикостероиды назначаются для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода) [1].

Противорвотные средства (прометазин, селективные блокаторы серотонина, антагонисты нейрокинина 1 и дро-перидол) в сочетании с дифенгидрамином или дексамета-зоном используются для купирования выраженной тошноты и рвоты. Длительное применение дексаметазона не рекомендовано в связи с риском для матери и плода [1].

Ведение беременности

В большинстве случаев на фоне химиотерапии проводится рутинное наблюдение, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности. До начала лечения необходимо провести тщательное ультразвуковое ис-

следование (УЗИ) для исключения предсуществующих пороков развития плода с последующим повторением УЗИ и допплерометрии ежемесячно [1, 7].

Срок родоразрешения должен быть максимально приближен к доношенному, но в среднем составляет 35-37 нед. Предпочтительны роды через естественные родовые пути, так как после них восстановление пациентки происходит быстрее и курс послеродовой химиотерапии может быть начат раньше. К сожалению, большинство женщин родора-зрешаются путем кесарева сечения без наличия на то абсолютных показаний. Оперативное родоразрешение предпочтительно при наличии метастазов в трубчатые кости (риск переломов), центральную нервную систему (противопоказаны потуги), при раке шейки матки и вульвы [7, 16].

После родов химиотерапия может быть начата через 7 дней. Послеродовый период и онкологическое заболевание являются самостоятельными факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений, в связи с чем в течение всего периода нахождения в стационаре проводится терапия низкомолекулярными гепаринами (табл. 4) [1].

Злокачественные новообразования плода и плаценты являются редкими осложнениями беременности. Пренаталь-ная диагностика их возможна, но крайне затруднена в связи с неспецифичностью ультразвуковых признаков. Магнитно-резонансная томография должна быть использована во всех случаях, когда метастатическое поражение не может быть исключено [18].

После первого описания метастатического поражения плаценты в 1866 г. было опубликовано только 100 случаев. Наиболее часто оно возникает при меланоме, лейкозе, лим-фоме, раке легких и РМЖ. Метастатическое поражение плода еще более редкое состояние, которое было описано только в 17 случаях [18, 19].

Наиболее часто поражение плаценты развивается при гематогенном распространении опухоли [20-23]. Макроскопически оно представлено ограниченной массой, локализованной на материнской части плаценты и напоминающей инфаркт. При световой и электронной микроскопии выявлены специфические изменения структуры плаценты при ее поражении метастазами. К ним относятся фибриноидные отложения в синцитиотрофобласте, избыток синцитиальных узелков и аутофагосом, дилатация синцитиального эндоплазматического ретикулума, большое количество цитотрофобластных клеток, утолщение трофобластической базальной мембраны и фагоцитоз яд-росодержащих (опухолевых) клеток. Предполагается, что фагоцитоз опухолевых клеток синцитиотрофобластом может играть определенную протекторную роль в предотвращении трансплацентарного распространения метастазов [21, 24-26].

В одном из опубликованных обзоров были приведены данные о 87 случаях метастатических новообразований плаценты, 72 из них были локализованы только в плаценте, 10 - только в тканях плода [27]. В 27 случаях беременная страдала меланомой, в 15 - РМЖ, в 15 - лейкемией/лимфо-мой и в 10 - раком легких. Вовлечение плода было наиболее распространено при метастатической меланоме (6 из 27), 5 из 6 младенцев умерли от той же болезни вскоре после рождения. Описаны также случаи первичного мета-стазирования в плаценту при лимфоме, раке кишечника и РМЖ [27].

При вовлечении плаценты риск метастазирования в ткани плода составляет 22%. Новорожденные, в плацентах которых были выявлены опухолевые очаги, относятся к группе высокого риска и подлежат тщательному постна-тальному мониторингу [27]. Кроме того, первичные злокачественные новообразования плода (нейробластома), могут также поражать плаценты [28, 29].

Подтверждение метастатического поражения плаценты не является показанием для досрочного родоразрешения. Выжидательная терапия почти всегда оправдана, за исключением

случаев быстрого увеличения размеров метастазов, появления фетальных поражений и неиммунной водянки плода. Роды должны проводиться в специализированном центре совместно с детскими хирургами и онкологами [28, 30].

Литература/References

1. Hatem A, Azim Jr. Managing cancer during pregnancy. Springer, 2016;

p. 191

2. Ring AE, Smith IE, Ellis PA Breast cancer and pregnancy. Ann Oncol 2005; 16 (12): 18555-60.

3. Beadle BM, Woodward WA, Middleton LP, Tereffe W. The impact of pregnancy on breast cancer outcomes in women before 35 years. Cancer

2009; 115 (6): 1174-844. Amant F, Deckers S, Van Calsteren K, Loibl S. Breast cancer in pregnancy: recommendations of an international consensus meeting. Eur J Cancer 2010; 46 (18): 3158-68.

5. Mir O, Berveiller P. Increased evidence for use of chemotherapy in pregnancy. Lancet Oncol 2012; 13 (9): 852-4.

6. Loibl S, Han SN, von Minckwitz G et al. Treatment of breast cancer during pregnancy: an observational study. Lancet Oncol 2012; 13 (9): 887-96.

7. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, Dahl Steffensen K. Gynecologic cancers in pregnancy: guideline of a Second International Consensus Meeting IntJ Gynecol Cancer 2014; 24 (3): 394-038. Mir O, Berveiller P, Pons G. Trastuzumsb - mechanism of action and

use. N EnglJ Med 2007:357 (16): 1664-59. Loibl S, Sdhmidt A, Gentilini O, Kaufman B. Breast cancer diagnosed during pregnancy: adapting recent advances in breast cancer care for pregnant patients. JAMA Oncol 2015; 1 (8): 1145-53-10.Anderson GD. Pregnancy-indused changes in pharmacokinetics: a mechanistic-baced approach. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (10): 989-1008.

11.Scripture CD, Sparreboom A, Figg WD. Modulation of cytochrome P450 activity: implications for cancer therapy. Lancet Oncol 2005; 6 (10): 780-9.

12. Krauer B, Dayer P, Anner R. Changes in serum albumin and alpha 1-acid glycoprotein concentrations during pregnancy: an analysis of fe-tal-maternalpairs. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91 (9): 875-81.

13. Syme MR, Paxton JW, Keelan JA Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8): 487-514.

14. Pacifici GM, Nottoli R. Placenta transferof drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet 1995; 28 (3): 235-69.

15.Nekhayeva IA, Nanovskaya TN, Hankins GD, Ahmed MS. Role of human placental efflux transporter P-glycoprotein in the transfer of bupre-norphine, levo-alpha-acetylmethadol, and paclitaxel. Am J Perinatol 2006; 23 (7): 423-30.

16.D'Incalci M, Sessa C, Colombo N et al. Transplacental passage of cyclophosphamide. Cancer Treat Rep 1982; 66 (8): 1681-2.

17. Van HasseltJG, van Calsteren K, Heyns L, Han S. Optimizing anticancer drug treatment in pregnancy cancer patients: pharmacokinetic analysis of gestation-indused changes for doxorubicin, epirubicin, docetaxel and paclitaxel. Ann Oncol 2014; 25 (10): 2059-65.

18.Eltorky M, Khare VK, Osborne P, Shanklin DR. Placental metastasisfrom maternal carcinoma. A report of three cases. J Reprod Med 1995; 40

(5): 399.

19. Baergen RN, Johnson D, Moore T, Benirschke K. Maternal melanoma metastatic to the placenta: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 1997; 121 (5): 508.

20. Wang T, Hamann W, Hartge R. Structural aspects of a placenta from a case of maternal acute lymphatic leukaemia. Placenta 1983; 4 (2):

185.

21. Russell P, Laverty CR. Malignant melanoma metastases in the placenta: a case report. Pathology 1977; 9 (3): 251.

22. Sokol RJ, Hutchison P, Cowan D, Reed GB. Amelanotic melanoma meta-static to the placenta. Am J Obstet Gynecol 1976; 124 (4): 431.

23. Potter JF, Schoeneman M. Metastasis of maternal cancer to the placenta andfetus. Cancer 1970; 25 (2): 380.

24. Tsukamoto N, Kashimura Y, Sano M et al. Choriocarcinoma occurring within the normal placenta with breast metastasis. Gynecol Oncol 1981; 11 (3): 348.

25. Choriocarcinoma of the placenta. By the OSMA Committee on Maternal Health Ohio StateMedJ 1975; 71 (3): 144.

26.Alexander A, Samlowski WE, Grossman D et al. Metastatic melanoma in pregnancy: risk of transplacental metastases in the infant. J Clin Oncol 2003; 21 (11): 2179.

27.Atman JF, Lowe L, Redman B et al. Placental metastasis of maternal melanoma. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (6): 1150.

28. Pavlidis N. Lung cancer during pregnancy: an emerging issue. Lung Cancer2008;59 (3): 27929. Sebire NJ,Jauniaux E. Fetal and placental malignancies: prenatal diagnosis and management. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33 (2): 235.

30.Sotelo-Avila C, GrahamM,Hanby DE,RudolphAJ.Nevus cell aggregates in the placenta. A histochemical and electron microscopic study. Am J Clin Pathol 1988; 89 (3): 395.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Доброхотова Юлия Эдуардовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.ИЛирогова» Боровкова Екатерина Игоревна - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Лирогова». E-mail: katyanikitina@mail.ru

GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 6 19