CC BY
78
АКТГ-эктопический синдром циклического течения; нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка
И.А. ВОРОНКОВА, к.м.н. С.Д. АРАПОВА*, проф. Е.И. МАРОВА, проф. Н.С. КУЗНЕЦОВ, проф. А.Ю. АБРОСИМОВ, проф. Л.Я. РОЖИНСКАЯ
ACTH-ectopic syndrome with the cyclic clinical course; the cecal neuroendocrine tumour
I.A. VORONKOVA, S.D. ARAPOVA, E.I. MAROVA, N.S. KUZNETSOV, A.YU. ABROSIMOV, L.YA. ROZHINSKAYA
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва.
Описан редкий случай АКТГ-эктопического синдрома с циклическим течением и локализацией первичного очага в аппендиксе у пациентки 24 лет, история заболевания прослежена в течение 6 лет.
Ключевые слова: АКТГ-эктопический синдром, циклический синдром Кушинга, нейроэндокринная опухоль аппендикса.
The authors report a rare case of ACTH-ectopic syndrome with the cyclic clinical course and localization of the primary neoplasm in the cecum of the 24-year old woman followed up for 6 years.
Key words: ACTH-ectopic syndrome, cyclic Cushing's syndrome, cecal neuroendocrine tumour.
АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС) — нечасто встречаемое заболевание; на его долю в структуре эндогенного гиперкортицизма (распространенность от 2 до 10 новых случаев на 1 млн населения в год), по данным разных авторов [1—7], приходится от 12 до 20%.
Циклический синдром Кушинга (ЦСК) — еще более редкая патология, которая характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола, чередующимися с периодами нормальной его секреции. Частота этого заболевания неизвестна, так как его легко пропустить. Чтобы достоверно установить диагноз ЦСК, должны быть лабо-раторно зафиксированы три пика и два спада секреции кортизола [8]. По данным J. Memardi и соавт. [9], среди причин ЦСК в 54% случаев является кор-тикотропинома гипофиза, в 26% — новообразование с эктопической гиперсекрецией АКТГ и примерно в 11% — опухоль надпочечников. В 9% случаев первичный очаг установить не удается. Те же исследователи [9] показали, что в структуре АКТГ-ЭС циклического течения первое место занимает кар-циноид тимуса, второе место — бронхиальный кар-циноид, далее с равной частотой следуют карцино-ид поджелудочной железы, почек, желудка, феохро-моцитома.
В литературе [10, 11] описано несколько случаев АКТГ-ЭС, причиной которого являлась нейроэндо-
кринная опухоль (НЭО) аппендикса, но мы не нашли ни одного случая циклического течения гипер-кортицизма с локализацией НЭО в червеобразном отростке.
Описание случая
У молодой женщины в течение 6 лет отмечались периодически возникающие признаки гиперкорти-цизма (увеличение массы тела, матронизм, акне, выпадение волос на голове, широкие багровые стрии на боковых поверхностях живота, груди (рис. 1). Данные симптомы впервые возникли у пациентки в возрасте 19 лет во время первой беременности, которую не удалось сохранить (на сроке 20 нед произошла внутриутробная гибель плода).
По данным лабораторных исследований был установлен АКТГ-ЭС циклического течения. Уровни АКТГ изменялись в пределах 34,0—299,0 пг/мл (норма 7,0—66,0), кортизола сыворотки 457,0— 1590,0 нмоль/л (норма 123,0—626,0). Содержание свободного кортизола в моче колебалось в пределах 94,0—1700 нмоль/сут (норма 59,2—413,0), а в слюне (вечер) от 0,8 до 1026 нмоль/л (норма 0,6—3,3).
Продолжительность циклов гиперкортицизма варьировала от 2 до 11 мес, с промежутками нормальной секреции кортизола от 2 нед до 3 лет. Во время циклов гиперкортицизма развивалась характерная клиническая картина, а также тяжелая гипо-
© Коллектив авторов, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2013
*e-mail: arapova_s@inbox.ru
Рис. 1. Динамика уровня кортизола и изменения внешности пациентки в течение 7 лет.
калиемия (1,9 ммоль/л; норма 3,6—5,3 ммоль/л) и стероидный диабет (гликемия в пределах 10—20 ммоль/л).
Отрицательные малая и большие пробы с декса-метазоном, проводимые во время циклов гиперпродукции кортизола, а также отсутствие патологии по данным МРТ гипофиза с контрастированием позволили заподозрить АКТГ-ЭС. Данный диагноз был подтвержден в ходе селективного забора крови из нижних каменистых синусов со стимуляцией десмо-прессином (в ходе пробы градиент центр/периферия как до, так и после стимуляции не превысил 2).
Уровень хромогранина А был незначительно увеличен — 186,1 нг/мл (норма 0,0—100,0), а 5-ги-дроксииндолуксусной кислоты находился в пределах нормы — 39 мкмоль/сут (норма 0,0—53,0).
Длительный поиск источника гиперсекреции АКТГ при проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов брюшной полости с контрастированием выявил бластоматозное образование с бугристыми контурами, размером 2,5^2,5x4,7 см, в илеоцекальном углу (плотность до контрастирования 54Н), интенсивно накапливающее контрастное вещество в артериальную фазу (120Н). Также выделялись 2 лимфатических узла, накапливающих контрастное вещество (парака-вальный размером 6,7x11,6 мм и каво-аортальный размером 6,9x13,0 мм) на уровне L3 (рис. 2).
Таким образом, был установлен диагноз «АКТГ-ЭС, циклического течения; образование толстого
Рис. 2. МСКТ органов брюшной полости с контрастированием.
Стрелкой помечены очаги интенсивного накопления контрастного вещества тканью НЭО.
а — фронтальный срез, б — аксиальный срез, в — сагиттальный срез.
кишечника в области илеоцекального угла» и рекомендовано оперативное лечение. Была выполнена
Рис. 3. Морфологическое исследование постоперационного материала.
а — ткань НЭО червеобразного отростка, G2, прорастающей все слои аппендикса с врастанием в жировую ткань брыжейки. х10 (окраска гематоксилином и эозином); б — метастаз НЭО аппендикса, G2 в лимфатический узел брыжейки. х10 (окраска гематоксилином и эозином); в — непрямая иммуно-пероксидазная реакция с антителами к хромогранину А. х20; г — непрямая иммунопероксидазная реакция с антителами к АКТГ. х20.
правосторонняя гемиколэктомия с опухолью, лим-фаденэктомии по ходу брыжеечных сосудов.
При гистологическом исследовании удаленных тканей (слепая кишка с аппендиксом, восходящий отдел толстой кишки и брыжейка) установлен диагноз «высокодифференцированная НЭО червеобразного отростка, G2—G3 (ВОЗ, 2010), прорастающая все слои аппендикса, врастающая в жировую ткань брыжейки, с наличием множества опухолевых элементов в просветах лимфатических сосудов брыжейки». Опухоль прорастала по под слизистому слою до начальных отделов слепой кишки. В лимфатических узлах брыжейки были обнаружены метастазы аналогичного строения (рис. 3, а, б).
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) НЭО аппендикса показало, что данное новообразование не только интенсивно экспрессирует маркер нейроэндокринной дифференцировки хромогра-нин А, но и имеет очаговую экспрессию АКТГ, гормона роста пролактина и высокий индекс метки пролиферации К1-67, равный 18,7% (см. рис. 3, в, г). Экспрессии рецепторов соматостатина 2-го подтипа
выявлено не было. С рецепторами соматостатина 5-го подтипа имелась слабая реакция.
В послеоперационном периоде у пациентки развились клинические признаки надпочечниковой недостаточности, подтвержденные лабораторно, что потребовало заместительной терапии (кортеф 30 мг/сут).
В дальнейшем в течение 3 лет имела место ремиссия заболевания.
Обсуждение
Данные лабораторных исследований при циклическом и классическом гиперкортицизме очень схожи. Однако следует помнить, что у пациентов с ЦСК результаты диагностических тестов, таких как большая дексаметазоновая и проба с десмопресси-ном, являются сомнительными, поскольку зависят от фазы заболевания [9]. Учитывая цикличность течения и трудности диагностики, в данной ситуации желательно проведение селективного забора крови из нижних каменистых синусов с определением
уровня АКТГ в ходе пробы с десмопрессином, как наиболее чувствительного метода дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-эктопии. Чувствительность данного метода составляет 96%, специфичность — 100% [12].
Общие нейроэндокринные маркеры могут быть полезны, однако результаты данных тестов имеют лишь вспомогательное значение ввиду низкой их чувствительности. В описываемом случае уровень хромогранина А был повышен до 186,1 нг/мл (норма 0,0—100,0). Чувствительность и специфичность метода его определения в плазме при НЭО колеблется от 70 до 100% [6]. Так, уровень хромогранина А является лишь относительно чувствительным маркером (чувствительность около 75%) карцинои-дов легких и еще менее информативен для мелкоклеточного рака легких (около 60%) [13]. Е. Ва]еИа и соавт. [14] сообщают, что чувствительность данного метода для НЭО ЖКТ составляет 67,9% при специфичности 85,7%. При плановой госпитализации через 6 мес мы повторили исследование данного маркера у пациентки, и его уровень оказался в пределах нормы, что свидетельствует об отсутствии рецидива заболевания.
Содержание 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче не превышало физиологической нормы и составляло 39 мкмоль/л/сут, что можно объяснить как циклическим течением гиперкорти-цизма, так и низкой чувствительностью метода (чувствительность 35,1% при специфичности 100% при изучении данного маркера у 127 пациентов с НЭО ЖКТ [14]).
Следует отметить, что НЭО аппендикса крайне редко (менее чем в 1% случаев) сопровождаются гормональной гиперпродукцией [16].
Гистологическое и иммуногистохимическое исследования свидетельствуют о довольно агрессивном характере опухоли, что является редкостью для НЭО аппендекса [16]; это еще одна особенность данного клинического случая [16]. У нашей пациентки имелись 2 метастаза в лимфатические узлы брыжейки, что также является редким явлением для НЭО аппендикса. Частота метастазирования НЭО
червеобразного отростка в регионарные лимфатические узлы — 28%, отдаленные метастазы — 12% [15].
Еще одной особенностью данного случая, судя по результатам иммуноцитохимического исследования, является одновременная экспрессия опухолью АКТГ, пролактина и гормона роста. Однако клинические данные, указывающие на возможное повышение уровня гормонов, кроме АКТГ, отсутствовали.
По данным американской программы SEER, 5-летняя выживаемость при всех НЭО червеобразного отростка с регионарными метастазами после проведения радикальной гемиколэктомии составляет 78% [15].
В течение 3 лет после операции мы каждые 6 мес исследовали у пациентки уровень АКТГ, значения которого восстановились через 6 мес (что позволило отменить заместительную терапию кортефом) и оставались в пределах референсных значений в течение всего периода послеоперационного наблюдения. Это соответствует результатам хромогранина А после операции и позволяет рассчитывать на хороший прогноз заболевания. Результаты МСКТ органов грудной и брюшной полости, и забрюшинного пространства подтверждают этот вывод. Через 1 год после удаления источника гиперсекреции АКТГ была проведена сцинтиграфия "Чп^ТРА-октре-атидом с целью выявления возможных метастазов, но патологического накопления радиофармпрепарата не отмечалось, что может быть обусловлено как отсутствием метастатического поражения, так и отсутствием рецепторов соматостатиновых рецепторов 2-го и 5-го подтипа [18] в ткани удаленной НЭО.
Участие авторов:
Концепция и дизайн статьи — Е.И. Марова
Сбор и обработка материала — С.Д. Арапова, И.А. Воронкова, Н.С. Кузнецов
Морфологическое исследование — А.Ю. Абросимов, И.А. Воронкова
Написание текста — И.А. Воронкова, С.Д. Арапова
Редактирование — Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская
ЛИТЕРАТУРА
1. Арапова С.Д. АКТГ-эктопический синдром. Клиническая нейроэндокринология. М 2011; 95—109.
2. Бритвин Т.А., Калинин А.П. АКТГ-эктопированный синдром. Клин мед 2003; 9: 8—13.
3. Марова Е.И. Синдром эктопической секреции АКТГ. Руководство «Клиническая эндокринология». СПб: ПИТЕР 2002; 388—399.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М 2007; 189—191.
5. Калинин А.П., Майстренко Н.А., Ветшев П.С. Хирургическая эндокринология. СПб: ПИТЕР 2004; 960.
6. Дедов И.И. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. М: Адамант 2003; 56.
7. Kola B, Grossman A.B. Dynamic testing in Cushing's syndrome. Pituitary 2008; 11: 155—162.
8. Марова Е.И., Воронкова Е.И. Циклический синдром Кушин-га. Пробл эндокринол 2010; 4: 44—51.
9. Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007; 157: 3: 245—254.
10. Dobnig H, Stepan V., Leb G, Wolf G, Buchfelder M, Krejs G.J. Recovery from severe osteoporosis following cure from ectopic
ACTH syndrome caused by anappendix carcinoid. J Intern Med 1996; 239: 4: 365—369.
11. Perakakis N., Laubner K., Keck T., Steffl D., Lausch M., Meyer P.T., Burger D, Csanadi A., Seufert J. Ectopic ACTH-syndrome due to a euroendocrine tumour of the appendix. Clin Endocrinol Diabet 2011; 119: 9: 525—529.
12. Дедов И.И., Белая Ж.Е., Ситкин И.И. Значение метода селективного забора крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гипер-кортицизма. Пробл эндокринол 2009; 55: 6: 35—40.
13. Gustafsson B.I., Kidd M., Chan A., Malfertheiner M.V., Modlin I.M. Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumors. Cancer 2008; 113: 1: 5—21.
14. Bajetta E., FerrariL., Martinetti A., Celio L., Procopio G., Artale S., Zilembo N., Di Bartolomeo M., Seregni E., Bombardieri E. Chro-
mogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1999; 1: 86: 5: 858—865.
15. Yao J.C., Hassan M., Phatt A., Dagohoy C, Leary C., Mares F.E., Abdalla E.K., Fleming J.B., Vauthey J.N., Rashid A., Evans D.B. One Hundred Years After «Carcinoid»: Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063—3072.
16. Горбунова В.А., Егорова А.В., Кочаткова А.В. Нейроэндо-кринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения. М 2009; 132—138.
17. Sundin A., Garske U., Orlefors H. Nuclear imaging of neuroendocrine tumours. Clin Endocrinol Metabol 2007; 21: 1: 69—85.
