CC BY
73
Труды Карельского научного центра РАН № 12. 2017. С.43-56 DOI: 10.17076/eb629
УДК 57.053: 577.112.7: 577.112.8
2. транспортеры органических анионов (OATP). свойства, структура, участие в процессах биотрансформации ксенобиотиков у животных (обзор)
л. П. Смирнов, и. В. Суховская, Е. В. Борвинская
Институт биологии Карельского научного центра РАН, Петрозаводск
OATP (organic anion transporting polypeptides) представляют собой транспортеры органических анионов. Они входят в состав Na-независимой транспортной системы и при физиологических значениях рН осуществляют перенос через плазматические мембраны различных органов и тканей эукариотических организмов большого числа как эндогенных (желчные кислоты, эйкозаноиды, стероидные и тире-оидные гормоны и др.), так и экзогенных (анионные олигопептиды, органические красители, различные токсины, лекарственные препараты и др.) амфифильных органических анионов с молекулярными массами больше 350 Da. Эти транспортеры являются неотъемлемой частью системы биотрансформации ксенобиотиков и играют важную роль в ее функционировании через тесную взаимосвязь с ферментами I и II фаз обезвреживания ксенобиотиков, которая может осуществляться через изменение метаболических путей за счет одновременного изменения активности ферментов и транспортеров. Препараты, мишенями которых являются ферменты фаз I и II, зачастую могут быть субстратами или ингибиторами транспортеров. В настоящее время расшифровано полностью или частично строение около 300 полипептидов из почти 40 видов животных. На основании сходства по аминокислотной последовательности белки разделяются на семейства (до 40 % идентичности) и подсемейства (до 60 % сходства). Филогения ОАТР4В1 указывает на очень близкие эволюционные дистанции по этому белку между млекопитающими и другими видами. Транспортеры подсемейства ОАТР1С считаются эволюционно наиболее древними, поскольку обнаружены у всех исследованных видов. У растений, дрожжей и бактерий гомологи OATP не найдены.
Ключевые слова: ОАТР; функция; взаимосвязь ОАТР и ферментов биотрансформации.
L. P. Smirnov, I. V. Sukhovskaya, E. V. Borvinskaya. 2. ORGANIC ANION TRANSPORTERS OF THE SLCO FAMILY. PROPERTIES, STRUCTURE, CONTRIBUTION TO THE FUNCTIONING OF THE XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION SYSTEM IN ANIMALS (A REWIEW)
Organic anion transporter proteins (OATP) are members of the Na-independent transport system that at physiological values of рН transport substantial amounts of both endogenous (bile acids, eicosanoids, steroid and thyroid hormones, etc.) and exogenous (anionic oligopeptides, organic dyes, various toxins, drugs, etc.) amphiphilic organic anions with molecular masses greater then 350 Da through plasma membranes. These transporters are essential for the xenobiotic transformation system and contribute greatly to its
functioning through a tight interrelation with the enzymes of phases I and II of xenobiotic detoxification, which can be performed through alteration of metabolic pathways due to simultaneous modification of the activity of enzymes and transporters. The drugs targeting the enzymes of phases I and II can often act as substrates or inhibitors for the transporters. At present, the structure of around 300 polypeptides from nearly 40 animal species has been decoded either completely or partially. Based on the similarity of the amino acid sequence proteins are grouped into families (up to 40 % similarity) and subfamilies (up to 60 % similarity). The phylogeny of OATP4B1 indicates that this protein has a very close evolutionary distance between mammals and other species. Being found in all investigated species, transporters of the subfamily OATP1C are considered the most evolutionary ancient. No OATP homologues have been found in plants, yeasts and bacteria.
Keywords: OATP; function; interplay of OATP and biotransformation enzymes.
Введение
SLC (solute carrier, «переносчики органических электролитов») - это сотни белков-транспортеров, объединенных в суперсемейства и обеспечивающих перенос через плазматические мембраны разнообразных небольших молекул с разным уровнем гидрофильности и липофильности без использования гидролиза АТФ [Hediger et al., 2004]. Из них самым большим является суперсемейство вторичных переносчиков MFS (Major Facilitator Super-family), содержащее более 74 семейств [Reddy et al., 2012].
Краткий обзор современного состояния исследований такой группы транспортеров, как анионобменники семейства SLC22, был дан нами ранее [Смирнов и др., 2017]. Кроме них в группе MFS также выделяют родственные по функциональным возможностям транспортеры органических анионов семейства ОАТР [Reddy et al., 2012]. OATP (organic anion transporting polypeptide) являются сочленами Na-независи-мой транспортной системы и при физиологических значениях рН осуществляют перенос через плазматические мембраны большого числа как эндогенных, так и экзогенных амфифиль-ных органических анионов с молекулярными массами больше 350 Da [Roth et al., 2012]. Они, в частности, могут переносить билирубин и различные лекарственные средства, такие как статины, ингибиторы ангиотензин-превра-щающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антигистаминные, гипотензивные и противораковые препараты [Hagenbuch, Stieger, 2013]. Эти транспортеры экспресси-руются в различных эпителиальных клетках [Hagenbuch, Gui, 2008] и являются главными участниками перераспределения и элиминации разного рода ксенобиотиков от лекарственных препаратов до токсинов [Stieger, Hagenbuch, 2014]. Более подробная информация о субстратах, транспортируемых ОАТР внутрь
клетки, представлена в ряде обзоров [Hagenbuch, Gui, 2008; Kusuhara, Sugiyama, 2009; König, 2011; Hagenbuch, Stieger, 2013; Shitara et al., 2013].
В настоящей работе дан обзор современных исследований по таксономии и номенклатуре, структуре ОАТР, функции, участия ОАТР в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков. Представлены данные по всем ОАТР, обнаруженным у животных к настоящему времени.
Таксономия и номенклатура ОАТР
Таксономия OATP основана на сходстве аминокислотных последовательностей белков. Если сходство превышает 40 %, то белки группируют в семейство, например, OATP1, которое состоит из подсемейств, сходство сочленов в которых превышает 60 % [Hagenbuch, Meier, 2004]. Внутри подсемейств отдельные OATP нумеруются в соответствии с хронологией их идентификации, например, OATP1A, OATP1B, OATP1C. Если ортологи уже имеются в базах данных, то вновь открываемые транспортеры получают ту же нумерацию. Однако пороговое значение сходства 40 % и 60 % для отнесения белка к той или иной группе не является окончательным, поскольку, например, oatp1a2 из шпорцевой лягушки Xenopus laevis имеет только 48 % сходства по аминокислотной последовательности с OATP1A2 человека, хотя анализ филогении этого полипептида показал, что он является ортологом OATP1A2 и не относится к подсемействам 1B или 1C [Hagenbuch, Meier, 2004].
Номенклатуру OATP нельзя признать до конца устоявшейся из-за различий в применении аббревиатур транспортеров, выделенных из разных видов, разными авторами. Например, в работе [Steiner et al., 2016] заглавными буквами обозначаются ОАТР человека и млекопитающих, а строчными - ОАТР рыб. Хагенбах
Таблица 1. Характеристика OATP человека [по: König, 2011]
Название белка Oбозначение гена Идентификационный номер по базе данных NCBI и SLC (www.ncbi.nml.nih.gov) (www.bioparadigms.org/slc) Локализация на хромосомах Число аминокислот в цепи
OATP1A2 SLCO1A2 NM_021094 12p12 670
OATP1B1 SLCO1B1 NM_006446 12p 691
OATP1B3 SLCO1B3 NM_019844 12p12 702
OATP1C1 SLCO1C1 NM_017435 12p12.2 712
OATP2A1 SLCO2A1 NM_005630 3q21 643
OATP2B1 SLCO2B1 NM_007256 11q13 709
OATP3A1 SLCO3A1 NM_013272 15q26 710
OATP4A1 SLCO4A1 NM_016354 20q13.33 722
OATP4C1 SLCO4C1 NM_180991 5q21.2 724
OATP5A1 SLCO5A1 NM_030958 8q13.3 848?
OATP6A1 SLCO6A1 NM_173488 5q21.1 719
и Стайгер [Hagenbuch, Stieger, 2013] предлагали обозначать заглавными буквами транспортеры человека и грызунов и при этом ссылаются на рекомендации Международного комитета по номенклатуре генов человека (HUGO Gene Nomenclature Committee) [Hagenbuch, Meier, 2004], где сказано о том, что заглавными буквами обозначаются ОАТР человека, тогда как транспортеры других видов, как Оаtр, обозначаются строчными буквами. Год спустя Стайгер и Хагенбах [Stieger, Hagenbuch, 2014] обозначили все выявленные к тому времени белки заглавными буквами, но с приставками из строчных букв, означающих видовую принадлежность, например, ОАТР человека - hOATP, собаки - dOATP и т. д. Именно эта классификация использована в нашей работе. Кроме того, для облегчения восприятия текста добавляется полное наименование вида, например ОАТР крысы.
Ранее семейство транспортеров ОАТР (правильнее было бы назвать надсемейством) обозначалось как SLC21, а в 2004 году после стандартизации, основанной на базе филогенетических взаимоотношений, было переименовано в SLCO [Hagenbuch, Meier, 2004]. Гены соответствующих белков человека обозначаются курсивом как SLCO, а других видов - как Slco, имеют одинаковые номера семейств, буквенные обозначения для подсемейств и хронологический номер, например, SLCO1A2 для OATP1A2, Slcolal для Oatplal.
ОАТР человека группируются в 6 семейств (OATP1-OATP6) [Hagenbuch, Meier, 2004] (табл. 1).
На основании изучения различных баз данных наличие ОАТР показано не только у человека и лабораторных крыс и мышей, но и у плодовой мушки (Drosophila melanogaster),
пчелы (Apis melifera), нематоды (Caenorabditis elegans), морского ежа (Strongylocentrotus pur-puratus), канального сома (Ictalurus punctatus), данио (Danio rerio), фугу (Fugu rubripes), шпорцевой лягушки (Xenopus laevis), курицы (Gallus gallus), коровы (Bos taurus) и свиньи (Sus scro-fa) [Hagenbuch, Meier, 2004]. При этом у растений, дрожжей и бактерий гомологи OATP не найдены, что позволило предположить, что эти полипептиды характерны именно для представителей царства животных, как первичноротых (членистоногие, нематоды), так и вторично-ротых (позвоночные и морские ежи) [MeierAbt et al., 2005; Hediger et al., 2013]. Самым представительным является семейство OATP1 (27 белков). Наиболее консервативными являются полипептиды семейства OATP3 (идентичность по аминокислотной последовательности варьирует от 94 до 99 %), тогда как максимальная дивергенция отмечается среди представителей семейства OATP6.
Семейство OATP1 состоит из подсемейств OATP1A, OATP1B, OATP1C. У грызунов rOATP1A1 и rOATP1A4 экспрессируются в печени (табл. 2). Наиболее исследованными из всех выявленных подсемейств являются транспортеры подсемейства OATP1B. Транспортеры hOATP1B1 и hOATP1B3 экспрессируются в печени, а hOATP2B1 - во многих тканях, включая печень, кишечник и плаценту [König et al., 2000; St-Pierre et al., 2002], и все три белка более чем на 70 % идентичны по аминокислотному составу. Ближайшим ортологом hOATP1B1 и hOAT-P1B3 является rOATP1B2 крыс и мышей, который экспрессируется исключительно в печени грызунов и может переносить те же субстраты [Hagenbuch, Meier, 2004; Evers, Chu, 2008]. Стоит отметить, что, хотя эти белки проявляют сходные тканевую экспрессию и субстратную
Таблица 2. Белки-транспортеры органических анионов (OATP) крысы и человека [по: Hagenbuch, Stieger, 2013]
Семейство Подсемейство Ткань Переносимые субстраты
Крыса
OATP1 ОАТР1А1 Печень Холаты, органические анионы
ОАТР1А3 Печень, почки, мозг Холаты, органические анионы
ОАТР1А4 Печень, гематоэнцефальный барьер, сосудистое сплетение Дигоксин, холаты, органические анионы
ОАТР1А5 Локализация неизвестна Холаты, органические анионы
ОАТР1В2 Печень Холаты, органические анионы
ОАТР1С1 Мозг, клетки Лейдига Бромсульфафталеин
ОАТР2 OATP2A1 Во всех тканях Эйкозаноиды
OATP2B1 Синусоидальная мембрана гепатоцитов, базо-латеральные мембраны синцитиотрофобластов, щеточная мембрана тонкого кишечника, молочная железа, скелетная мускулатура, эндотели-альные клетки сердца и др. Бромсульфафталеин
OATP4 OATP4A1 Во всех тканях Таурохолат, простагландины, трийодтиронин
OATP4C1 Специфичен для почек Холаты, трийодтиронин,тироксин
ОАТР5 ОАТР5А1 Плазматическая мембрана эпителиальных клеток протоков молочной железы Нет данных
OATP6 OATP6B1 Семенники, яичники Таурохолат
OATP6C1 Семенники Таурохолат
Человек
ОАТР1 ОАТР1А2 Мозг, почки, печень, легкие, семенники, плацента Холаты, органические анионы
ОАТР1В1 Печень Холаты, билирубин
ОАТР1В3 Печень, раковые опухоли Холаты, билирубин, глутатион, простагландины, лейкотрие-ны, трийодтиронин,тироксин
ОАТР1С1 Глиальные клетки гипоталамуса, сосудистые сплетения гематоэнцефального барьера, клетки Лейдига в семенниках, реснитчатом эпителии Холаты,трийодтиронин, тироксин, эстрон-3-сульфат
ОАТР2 ОАТР2А1 Во всех тканях Простагландины, тромбоксан
ОАТР2В1 Идентифицирован на уровне тРНК во многих органах Бромсульфафталеин
ОАТР3 ОАТР3А1 Во всех тканях Эстрон-3-сульфат, простагландины
ОАТР4 ОАТР4А1 Во всех тканях Таурохолат, трийодтиронин
ОАТР4С1 Локализация неизвестна Трийодтиронин
ОАТР5 ОАТР5А1 Плазматическая мембрана эпителиальных клеток протоков молочной железы Нет данных
ОАТР6 ОАТР6А1 Экспрессия гена найдена в семенниках, мозге, плаценте Нет данных
специфичность, они могут и не быть ближайшими ортологами соответствующих белков человека [Fenner et al., 2012]. У собаки найден транспортер, обозначенный как dOATP1B4, являющийся ортологом hOATP1B1 и hOATP1B3 со сходством по аминокислотной последовательности 69 и 72 % соответственно [Gui, Hagenbuch, 2010]. dOATP1B4 имеет субстратную специфичность, сходную с таковой у hOATP, включая холецистокинин-8 - специфичный субстрат hOATP1B3 [Gui, Hagenbuch, 2008, 2010]. В подсемействе OATP1B дупликация генов привела к появлению белков OATP1B1 и OATP1B3
у человека и обезьян, а у грызунов соответственно OATP1B2 и OATP1B4. В настоящее время объем информации по ортологам этих транспортеров, выявленных у других видов, остается незначительным [Hagenbuch, Meier, 2003]. По другим подсемействам ОАТР аналогичная информация отсутствует.
Структура ОАТР
ОАТР состоит из 643-722 аминокислотных остатков. Молекулярные массы белков составляют 65-120 кДа и могут варьировать
в зависимости от степени гликозилирования [Hagenbuch, Meier, 2004]. Как отмечено выше, ОАТР представляют собой полипептиды, имеющие 12 трансмембранных доменов (D1-12). N- и С-концевые участки молекулы расположены на цитоплазматической стороне мембраны. Молекула имеет 6 экстрацеллюлярных петель, из которых самая большая соединяет 9 и 10 спирали [Wang et al., 2008]. У ОАТР1А1 крысы и ОАТР1В1 человека на экстрацеллюлярных петлях 2 и 5 обнаружены сайты гликозилирования [Yao et al., 2012].
Компьютерное моделирование строения транспортера ОАТР1В3 показало, что этот белок имеет центральную пору, вокруг которой симметрично расположены шесть N-конце-вых и шесть С-концевых доменов. Спирали 1, 2, 4 и 5 N-конца и 7, 8, 10 и 11 С-конца формируют пору, а спирали 3, 6, 9 и 12 погружены в липидный бислой [Meier-Abt et al., 2005]. В предложенной модели наибольший диаметр поры отмечен со стороны цитоплазмы. При конформационных изменениях молекулы транспортера пора может отрываться в сторону внеклеточного пространства. Электростатический потенциал внутри поры имеет суммарный положительный заряд, благодаря которому происходит связывание и транспорт отрицательно заряженных соединений, представляющих основную массу субстратов ОАТР. Положительный заряд обеспечен несколькими консервативными остатками аргинина, лизина, аспарагина, глутамина и гистидина, экспонированными внутрь поры. Обнаружено, что у полипептидов семейства ОАТР1 в положении 181 находится остаток аргинина (Arg181), который отсутствует у ОАТР других семейств. В молекулах транспортеров семейства ОАТР2 аналогичное пространственное положение занимает остаток гистидина (His579). Предполагается, что эти аминокислотные остатки играют важную роль в формировании суб-страт-связывающего сайта [Meier-Abt et al., 2005]. Сайт-направленный мутагенез ОАТР1В1 [Weaver, Hagenbuch, 2010] и ОАТР1В3 [Mandery et al., 2011] показал, что замены Арг57, Лиз361 и Арг580 также способны модифицировать сродство к субстратам белков семейства ОАТР1В эстрадиол-17ß-глюкорониду и бромсульфо-фталеину (BSP), а Лиз41, Лиз361 и Арг580 важны для осуществления транспортных функций OATP1B3. Лиз399 участвует в процессе встраивания белка в мембрану [Glaeser et al., 2010; Mandery et al., 2011]. Стоит отметить, что Лиз361 и Арг580 важны для осуществления транспортных функций как для ОАТР1В1, так и для ОАТР1В3, поскольку оба транспортера имеют
перекрывающуюся субстратную специфичность [Stieger, Hagenbuch, 2014].
Показаны три консервативные водородные связи, характерные для семейств ОАТР1 и ОАТР2, способствующие междоменному связыванию и формированию поры [Meier-Abt et al., 2005]. Водородная связь, которая может принимать участие в стабилизации спирали D2, возникает между Asn77 и Phe73 у ОАТР1В3, а у ОАТР2В1 - между Asn98 и Asn94. Водородная связь между Arg93 и Val189 у ОАТР1В3 (Arg114 и Gln207 у ОАТР2В1), возможно, фиксирует положение D4, а таковая между Ser228 и Ala225 у ОАТР1В3 (Ser226 и Gly243 у ОАТР2В1) участвует в фиксации D5.
Обнаружено несколько консервативных остатков пролина и глицина, по которым происходит перелом в трансмембранных спиралях. Например, Pro114 у ОАТР1В3 (Pro135 у ОАТР2В1) обеспечивают перелом в домене D3 - спирали, которая не экспонирована в пору. Такое строение является общим не только для ОАТР, но и для полипептидов всего суперсемейства MFS [Chang et al., 2004; Reddy et al., 2012]. Консервативный остаток Gly219 у ОАТР1В3 (Gly237 у ОАТР2В1) выявлен у всех известных ОАТР и приводит к перелому в D5, обеспечивающему выход большей части домена в пору.
На границе с наружной поверхностью мембраны между экстрацеллюлярной петлей 3 и доменом D6 имеются три высококонсервативных остатка триптофана, положение которых в цепи молекулы ОАТР может быть использовано для идентификации полипептидов этого семейства в различных базах данных [Hagenbuch, Gui, 2008]. Тем не менее до сих пор остается непонятной роль этих аминокислотных остатков в функционировании белков и их зональной локализации на мембране.
Также в составе большой петли 5 есть 10 консервативных остатков цистеина [Hagenbuch, Meier, 2003], которые образуют между собой дисульфидные связи и, возможно, необходимы для экспрессии белков в плазматическую мембрану [Hängi et al., 2006].
Семь видов ОАТР, найденных у крысы, мыши и человека, имеют на С-концевой части молекулы сайт, в котором есть последовательность из 4 аминокислот (-лизил-треонил-лизил-лейцил-, KTKL), с помощью которой ОАТР соединяются с PDZ-доменом ряда мембранных белков. PDZ-содержащие белки могут иметь несколько доменов, способствующих формированию функционально важных комплексов [Ye, Zhang, 2013]. PDZ-домен состоит из 80-90 объединенных общей структурой аминокислот и представляет собой «молекулярный якорь»,
<47)
с помощью которого ОАТР фиксируется на внутренней стороне плазматической мембраны [Hung, Sheng, 2002; Kim, Sheng, 2004; Ye, Zhang, 2013]. Известно более 150 белков, содержащих PDZ-домен, с которым могут связаться белки, имеющие PDZ-консенсусные сайты. С помощью синтетического пептида, соответствующего C-концу с 16 аминокислотными остатками OATP1A1, из печени крысы методом аффинной хроматографии был выделен белок с Mr 70 кДа (PDZK1), который взаимодействовал с данным транспортером. При использовании аналогичного синтетического пептида, в котором отсутствовала последовательность KTKL, взаимодействия не выявлено [Wang et al., 2005]. С помощью иммунофлуо-ресценции показано, что ОАТР1А1 встроен в базолатеральную плазматическую мембрану гепатоцитов. При блокировании синтеза PDZK1 в печени мыши синтез ОАТР1А1 не снижался, но в этом случае белок обнаруживался главным образом во внутриклеточных структурах. Скорость поглощения гепатоцитами из плазмы 35S-BSP - субстрата ОАТР1А1 у мышей с нокаутом по PDZK1 снижалась на 25 % по сравнению с мышами дикого типа [Wang et al., 2005]. Эти результаты ясно указывают на тесную взаимосвязь между ОАТР и PZDK1 in vivo.
реализация транспортных функций молекулами оАТр
Механизмы, с помощью которых осуществляется транспорт различных молекул с помощью ОАТР, не до конца понятны [Hagenbuch, Gui, 2008]. По мнению Ши с соавторами [Shi et al., 1995], ОАТР1А1 является антипортером, то есть осуществляет одновременный трансмембранный перенос анионов в противоположных направлениях, а внутриклеточные ионы могут выступать в качестве источников энергии для транспорта внутрь клетки. В 1997 г. было высказано предположение, что транспорт субстратов внутрь клеток с помощью ОАТР1А1 может быть энергетически связан с выведением бикарбонатного иона (-HCO3) [Satlin et al., 1997]. Тем не менее из-за того, что внутри клеток рН ниже, чем снаружи, участие -HCO3 в энергетическом обеспечении транспорта представлялось маловероятным [Li et al., 1998]. Показано, например, что поступление внутрь гепатоцитов таурохолата (медиатором процесса является ОАТР1А1) ускоряется только в том случае, когда градиент рН имеет значения, обратные физиологическим [Satlin et al., 1997]. Тем не менее недавно было показано участие бикарбонатного иона в качестве
противоиона при осуществлении транспортных функций ОАТР1В3, ОАТР1С1, ОАТР2В1 человека, ОАТР1А1 и ОАТР1А5 крысы [иеиШо№ et а1., 2009].
Существует мнение, что внутриклеточным субстратом, который может быть донором энергии при реализации ОАТР1А1 и другими ОАТР функций переноса внутрь клетки, является восстановленный глутатион (GSH) [и et а1., 1998]. Очень крутой градиент (~10 мМ внутри - ~10 цМ снаружи клетки) и отрицательный заряд при физиологических значениях рН, который совместно с мембранным потенциалом достигает значений -30...-60 мВ, могут обеспечивать энергией ОАТР1 при осуществлении его транспортных функций [ВаПайэп et а1., 2005]. Обнаружено, что поглощение таурохолата ооцитами X. 1ае-vis, инъецированными кРНК (cRNA) ОАТР1А1, в случае, когда внутриклеточная концентрация GSH не превышала ~0,3 мМ, было на 46 % ниже, чем в контрольном варианте (~2,5 мМ). Если уровень внутриклеточного GSH повышали до ~20 мМ, то происходил резкий рост транслокации таурохолата, превысивший на 155 % контрольные показатели [и et а1., 1998]. Аналогичные результаты получены при изучении транспортных функций другого антипортера -ОАТР2 [и et а1., 2000]. Интересно отметить, что конъюгат GSH - S-(2,4-динитрофенил)-глутатион стимулировал перенос таурохолата транспортером ОАТР1А4, но не ОАТР1А1 [и et а1., 2000]. Искусственное снижение внутриклеточной концентрации GSH в ооцитах X. laevis с 2,5 до 0,5 мМ привело к тому, что накопление в клетках 3Н-таурохолата и 3Н-дигоксина не превышало 60 и 72 % (соответственно) от контрольных значений. После инъекции GSH в дозе 10-40 мМ поглощение этих субстратов превысило уровень контроля. Увеличение содержания GSH во внеклеточном пространстве до эквивалентного внутриклеточному не влияло на поглощение таурохолата, которое зависело только от концентрации трипептида внутри клеток. Этот факт может свидетельствовать о том, что именно внутриклеточный уровень GSH, а не его трансмембранный градиент, доминирует в реализации транспортной функции ОАТР2 [и et а1., 2000].
оАТр у немодельных видов млекопитающих
Как видно из вышеизложенного, основная масса исследований ОАТР выполнена по транспортерам человека и лабораторных мелких млекопитающих. Число работ по изучению ОАТР у видов, не относящихся
к млекопитающим, остается незначительным. Майер-Абт с соавторами [Meier-Abt et al., 2005] клонировали ОАТР из курицы (Gallus gallus), лягушки (Xenopus tropicalis), рыбы (Danio re-rio), плодовой мушки (Drosophila melanogaster) и нематоды (Caenorabditis elegans). Сравнительный анализ показал, что ОАТР позвоночных обнаруживаются в составе одних и тех же семейств, в то время как ОАТР насекомого и червя являются сочленами нового семейства, обозначенного как ОАТР14. Тем не менее один представитель ОАТР D. melanogaster, а именно dmOATP4B1, как видно из названия, принадлежит к уже известному семейству, ранее описанному у млекопитающих. Эти данные свидетельствуют в пользу очень близких эволюционных дистанций по этому белку между млекопитающими и другими видами, которые ранжированы следующим образом: млекопитающие ^ курица ^ рыба ^ лягушка ^ плодовая мушка ^ нематода [Meier-Abt et al., 2005].
Более подробные сведения по ОАТР рыб представлены в ряде работ [Cai et al., 2002; Meier-Abt et al., 2007; Popovic et al., 2010, 2013; Steiner et al., 2014, 2016]. Так, из печени ежового ската (Leucoraja erinacea) выделен специфичный для этого органа транспортер sОАТР1D1, теоретический Mr которого составил 76 кДа [Cai et al., 2002]. Mr, определенный с помощью Вестерн-блоттинга, был равен 100 кДа, что, по мнению авторов, свидетельствует о гликозилировании молекулы транспортера в процессе его встраивания в мембрану. Анализ аминокислотного состава показал, что этот белок на 41-43 % сходен с транспортерами ОАТР1В1 человека и ОАТР1В2 крысы и более чем на 50 % с ОАТР1С1 человека, который в настоящее время считается самым древним представителем семейства ОАТР у млекопитающих [Hagenbuch, Meier, 2004]. Существует мнение [Cai et al., 2002; Meier-Abt et al., 2007], что sOATP1D1 является предковой формой, от которой в процессе эволюции и в результате дупликации генов произошли ОАТР высших позвоночных. Оно подтверждается тем, что трансмембранные домены 1-6 у этих белков по аминокислотной последовательности были сходны на 50-70 %, а экстрацеллюлярные петли 1, 5, 7 - на 57-78 %. Кроме того, транспортер ската проявлял сходную субстратную специфичность с аналогичными белками млекопитающих. В частности, обнаружено [MeierAbt et al., 2007], что sOATP1D1 осуществляет транспорт высокотоксичных циклических пептидов бледной поганки (Amanita falloides) -фаллоидина и а-аманитина, установленный ранее для ОАТР1А1 и ОАТР1А4 крысы, ОАТР1А2
и ОАТР2В1 человека [Meier-Abt et al., 2004], а также микроцистина-LR и родственных соединений (congeners) (сине-зеленые водоросли), таких как ОАТР1В1 и ОАТР1В3 человека [Fischer et al., 2010]. Интересно отметить, что у hOATPICI, обнаруженного в мозге и клетках Лейдига в семенниках [Pizzagalli et al., 2002] и имеющего, как указано выше, максимальное сходство по аминокислотной последовательности с sOATP1D1, не выявлено транспортной активности относительно фаллоидина. Этот факт может указывать на то, что трансмембранный перенос фаллоидина является специфической функцией OATP печени ската и млекопитающих [Meier-Abt et al., 2007]. Из печени радужной форели (Oncorhynchus mykiss) выделен транспортер rtOATP1D1, который на 53-60 % был сходен с аналогичным полипептидом других рыб и только на 45-48 % с сочленами подсемейства ОАТР1С1, предположительно являющегося родоначальником филогенетического древа транспортеров суперсемейства SLC21/SLCO [Steiner et al., 2014]. Как и sOATP1D1 ската, этот белок осуществляет трансмембранный перенос микроцистина-LR.
В тканях представителя карповых рыб да-нио рерио (Danio rerio) обнаружено 14 ОАТР, из которых восемь были ортологами транспортеров других позвоночных, а остальные шесть характерны для рыб [Popovic et al., 2010]. В частности, drOATP2A1, drOATP2B1, drOATP3A1 и drOATP1D1 проявили свойства ортологов белков млекопитающих, а обнаруженные транспортеры семейств ОАТР1Е1 и OATP1F2 были характерны только для этого вида рыб и не имели ортологов, свойственных млекопитающим. Далее, используя результаты исследований, проведенных в последние годы, Поповик с соавторами [Popovic et al., 2013] провели ревизию филогенетического древа транспортеров семейства ОАТР и пришли к выводу, что подсемейство OATP1D является специфичным для костистых рыб и формирует отдельный кластер, расположенный между подсемействами ОАТР1В и ОАТР1С. В состав этого кластера кроме drOATP1D1 и drOATP1D2 включены также ортологи всех исследованных к этому времени рыб: иглобрюхов (Takifugu ru-bripes и Tetraodon nigroviridis), трехиглой колюшки (Gasterosteus aculeatus) и трески (Gadus morhua). Тем не менее, по уточненным этими авторами данным, OATP1D1 ската на самом деле является ортологом транспортеров подсемейства OATP1C.
Филогенетический анализ эволюционного древа транспортеров семейства ОАТР1 показал их наличие у всех групп хордовых, от
оболочников (урохордат) до млекопитающих [Popovic et al., 2013]. Генетическое разнообразие семейства появилось после возникновения челюстных рыб с последующим вторичным циклом полной дупликации генома после расщепления рыб на бесчелюстных и челюстных, но до образования хрящевых и костистых рыб [Froschauer et al., 2006]. Подсемейства ОАТР1А и ОАТР1В, вероятно, возникли у предковых форм класса Sarcopterygii, поскольку обнаружены не только у современных видов тетрапод, включая человека, но и у кистеперого цела-канта (Latimeria chalumnae), однако не найдены у лучеперых рыб. Подсемейство ОАТР1С -единственное, которое обнаружено у всех представителей позвоночных от хрящевых рыб до человека. Считается, что транспортеры этого подсемейства наиболее сходны по строению с анцестральной молекулой семейства ОАТР1 [Pizzagalli, 2002]. У рыб выявлены три подсемейства транспортеров: ОАТР1С, OATP1D и OATP1F. Наличие OATP1D характерно для всех исследованных костистых рыб. Проведенные исследования позволили предположить, что транспортеру OATP1D1 у рыб свойственны те же функции, что и сочленам подсемейств ОАТ-Р1А и ОАТР1В у млекопитающих [Popovic et al., 2013]. Что же касается подсемейства OATP1F, то оно, по-видимому, видоспецифично, поскольку найдено пока только у данио рерио [Popovic et al., 2013].
участие оАТр в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков
Традиционно процесс биотрансформации ксенобиотиков рассматривается как двухфазный. В фазе I происходит окисление (а в некоторых случаях восстановление) чужеродных соединений, которые минимизируют их прямое взаимодействие с внутриклеточными мишенями. В фазе II частично трансформированные молекулы конъюгируют с некоторыми внутриклеточными соединениями, такими как глута-тион, и превращаются в безопасные гидрофильные метаболиты.
ОАТР принимают активное участие в функционировании этой системы [Fenner et al., 2012]. Поскольку они экспрессируются в большинстве тканей, то ОАТР отводится очень важная роль в транспорте большого количества эндо- и экзогенных соединений практически во все типы клеток и ассоциированных с ними тканей и органов [Stieger, Hagenbuch, 2014]. В первой декаде XXI века были достигнуты существенные успехи в предсказании характера
взаимодействия лекарственных препаратов с ферментами I и II фаз биотрансформации ксенобиотиков, тем не менее обнаружен ряд взаимодействий (DDI - drug-drug interactions), которые невозможно объяснить активностью этих ферментов. Показано, что ключевую роль в этих процессах играет взаимосвязь между цитохромами Р450 (CYP) и транспортерами [Zhang et al., 2009], которая может осуществляться через изменение метаболических путей за счет одновременного изменения активности ферментов и транспортеров. Препараты, мишенями которых являются ферменты фаз I и II, зачастую могут быть субстратами или ингибиторами транспортеров. Например, CYP3A и OATP совместно участвуют в метаболизме ре-паглинида (применяется при диабете II типа). При использовании ингибиторов - итракона-зола (CYP3A) и гемфиброзила (ОАТР) отмечено увеличение в плазме крови AUC (area under curve, применяется в клинико-фармакологи-ческой практике для оценки времязависимого клиренса того или иного препарата) репаглини-да в 1,4 и 8,1 раза соответственно [Niemi et al., 2003]. При одновременном применении обоих ингибиторов рост AUC препарата был 19-кратным, что может свидетельствовать в пользу того, что в данном случае взаимодействие CYP-OATP приводит к синергическому эффекту, а не аддитивному. CYP-OATP-взаимодействие может осуществляться через контроль концентрации и/или времени удерживания субстрата в зоне передачи молекул с транспортера на CYP [Fenner et al., 2012]. Это взаимодействие может определяться через совместную регуляцию экспрессии белка. Считается, что экспрессия обоих компонентов регулируется семейством факторов транскрипции, известных как ядерные рецепторы, такие как PXR (pregnane X receptor), CAR (constitutive androstane receptor), FXR (Farnesoid X receptor) и LXR (liver X receptor). Доказательством служит исследование DDI ат-расентана, являющегося субстратом ОАТР1В1 и активно метаболизируемого CYP [Katz et al., 2006]. Обнаружено, что применение рифампи-на (специфического ингибитора ОАТР) изменяет фармакокинетику атрасентана, с одной стороны, выступая в роли ингибитора транспорта последнего через систему ОАТР, а с другой, стимулирует метаболизм атрасентана ферментами фазы I [Xiong et al., 2007].
Заключение
Белки семейства SLCO (ранее SLC21) (по классификации HUGO Gene Nomenclature Commitee) представляют собой транспортеры
органических анионов. OATP являются сочленами Na-независимой транспортной системы и при физиологических значениях рН осуществляют перенос через плазматические мембраны различных органов и тканей эукариотов большого числа амфифильных органических анионов с молекулярными массами больше 350 Da. В настоящее время полностью или частично расшифрована аминокислотная последовательность ОАТР из почти 40 видов животных. На основании сходства по аминокислотной последовательности белки разделяются на семейства (до 40 % идентичности) и подсемейства (до 60 % сходства). Транспортеры семейства ОАТ-Р1С считаются эволюционно наиболее древними, поскольку обнаружены у всех исследованных видов. У растений, дрожжей и бактерий гомологи OATP не найдены.
ОАТР являются неотъемлемой частью системы биотрансформации ксенобиотиков и играют важную роль в ее функционировании через тесную взаимосвязь с ферментами I и II фаз обезвреживания КБ. Важность изучения OATP в настоящее время общепризнана, поскольку имеет выраженный медицинский аспект, связанный с разработкой методов и подходов, с помощью которых можно оценивать эффективность и последствия применения вновь создаваемых лекарственных препаратов.
Работа осуществлялась при поддержке средств федерального бюджета на выполнение государственного задания (тема № 0221-2014-0033) и Программы Президиума РАН № 21 «Биоразнообразие природных систем. Биологические ресурсы России: оценка состояния и фундаментальные основы мониторинга», проект № 0221-2015-0003.
литература
Смирнов Л. П., Суховская И. В., Борвинская Е. В. 1. Транспортеры органических анионов (ОАТ). Молекулярное разнообразие, структура, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков у животных // Труды КарНЦ РАН. 2017. № 12. С. 28-42. doi: 10.17076/eb622
Ballatori N., Hammond C. L., Cunningham J. B., Krance S. M., Marchan R. Molecular mechanisms of reduced glutathione transport: role of theMRP/CFTR/ ABCC and OATP/SLC21A families of membrane proteins // Toxicol. and Applied Pharmacol. 2005. Vol. 204. P. 238-255. doi: 10.1016/j. taap. 2004.09.008
Cai S. Y, Wang W, Soroka C. J. Ballatori N., Boyer J. L. An evolutionary ancient Oatp: insights into conserved functional domains of these proteins // Am. J. Physiol.: Gastrointest Liver Physiol. 2002. Vol. 282. P. G702-G710. doi: 10.1152/ajpgi.00458.2001
Chang A. B., Lin R., Studley W. K., Tran C. V., Saier M. H., Jr. Phylogeny as a guide to structure and function of membrane transport proteins (Review) // Mol. Membr. Biol. 2004. Vol. 21. P. 171-181. doi: 10.1080/09687680410001720830
Evers R., ChuX. Y. Role of the murine organic anion-transporting polypeptide 1b2 (Oatp1b2) in drug disposition and hepatotoxicity // Mol. Pharmacol. 2008. Vol. 74. P. 309-311.
Fenner K. S., Jones H. M., Ullah M., Kempshall S., Dickins M., Lai Y., Morgan P., Barton H. A. The evolution of the OATPhepatic uptake transport protein family in DMPK sciences: from obscure liver transporters to key determinants of hepatobiliary clearance // Xenobiotica. 2012. Vol. 42, no. 1. P. 28-45. doi: 10.3109/00498254.2011.626464
Fischer A., Hoeger S. J., Stemmer K., Feurst-ein D. J., Knobeloch D., Nussler A., Dietrich D. R. The role of organic anion transporting polypeptides (OATPs/ SLCOs) in the toxicity of different microcystin congeners in vitro: A comparison of primary human hepato-cytes and OATP-transfected HEK293 cells // Toxicol. and Applied Pharmacol. 2010. Vol. 245. P. 9-20. doi: 10.1016/j.taap.2010.02.006
Froschauer A., Braasch I., Volff J. Fish genomes, comparativegenomics and vertebrate evolution // Curr. Genomics. 2006. Vol. 7. P. 43-57.
Glaeser H., Mandery K., Sticht H., Fromm M. F., Konig J. Relevance of conserved lysine and arginine residues in transmembrane helices for the transport activity of organic anion transporting polypeptide 1B3 // Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 159, no. 3. P. 698-708. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00568.x
Gui C., Hagenbuch B. Molecular determinants for substrate selectivity of OATP-1B3 // FASEB J. 2008. Vol. 151. P. 393-399.
Gui C., Hagenbuch B. Cloning/characterization of the canine organic anion transporting polypep-tide 1b4 (Oatp1b4) and classification of the canine OATP/SLCO members // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2010. Vol. 151. P. 393-399. doi: 10.1016/j.cbpc.2010.01.005
Hagenbuch B., Meier P. J. The superfamily of organic anion transporting polypeptides // Biochimica et Biophysica Acta. 2003. Vol. 1609. P. 1-18.
Hagenbuch B., Meier P. J. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family: phylogenic classification as OATP/SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties // Pflugers Arch. 2004. Vol. 447. P. 653-665.
Hagenbuch B., Gui C. Xenobiotic transporters of the human organic anion transporting polypeptides (OATP) family // Xenobiotica. 2008. Vol. 38. P. 778-801. doi: 10.1080/00498250801986951
Hagenbuch B., Stieger B. The SLCO (former SLC21) superfamily of transporters // Molecular Aspects of Medicine. 2013. Vol. 34. P. 396-412. doi: 10.1016/j.mam.2012.10.009
Hanggi E., Grundschober A. F., Leuthold S., Meier P. J., St-Pierre M. V. Functional analysis of the extracellular cysteine residues in the human organic anion transporting polypeptide, OATP2B1 // Molecular Pharmacology. 2006. Vol. 70. P. 806-817. doi: 10.1124/mol.105.019547
Hediger M. A., Romero M. F., Peng J.-B., Rolfs A., Takanaga H., Bruford E. A. The ABCs of solute carriers: physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins // Pflugers Arch - Eur. J. Physiol. 2004. Vol. 447. P. 465-468. doi: 10.1007/s00424-003-1192-y
Hediger M. A., Clémençon B., Burrier R. E., Bru-ford E. A. The ABCs of membrane transporters in health and disease (SLC series): Introduction // Molecular Aspects of Medicine. 2013. Vol. 34. P. 95-107. doi: 10.1016/j.mam.2012.12.009
Hung A. Y, Sheng M. PDZ domains: Structural modules for protein complex assembly // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 5699-5702.
Katz D. A., Carr R., Grimm D. R., Xiong H., Holley-Shanks R., Mueller T., Leake B., Wang Q., Han L., Wang P. G., Edeki T., Sahelijo L., Doan T., Allen A., Spear B. B., Kim R. B. Organic anion transporting polypeptide 1B1 activity classified by SLCO1B1 genotype influences atrasentan pharmacokinetics // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 186-196. doi: 10.1016/j.clpt.2005.11.003
Kim E., Sheng M. PDZ domain proteins of synapses // Nat. Rev. Neurosci. 2004. Vol. 5. P. 771-781. doi: 10.1038/nrn1517
König J., Cui Y., Nies A. T., Keppler D. Localization and genomic organization of a new hepatocellular organic anion transporting polypeptide // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 23161-23168.
König J. Uptake transporters of the human OATP family. Molecular characteristics, substrates, their role in drug-drug interactions, and functional consequences of polymorphisms // HandbExpPharmacol. 2011. Vol. 201. P. 1-28. doi: 10.1007/978-3-642-14541 -4_1
Kusuhara H., Sugiyama Y. In vitro-in vivo extrapolation of transporter-mediated clearance in the liver and kidney // Drug. Metab. Pharmacokinet. 2009. Vol. 24, no. 1. P. 37-52.
Leuthold S., Hagenbuch B., Mohebbi N., Wagner C. A., Meier P. J., Stieger B. Mechanisms of pH-gradient driven transport mediated by organic anion polypeptide transporters // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2009. Vol. 296, no. 3. P. 570-582. doi: 10.1152/ ajpcell.00436.2008
Li L., Lee T. K., Meier P. J., Ballatori N. Identification of glutathione as a driving force and leukotriene C4 as a substrate for oatp1, the hepatic sinusoidal organic solute transporter // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, no. 26. P. 16184-16191.
Li L., Meier P. J., Ballatori N. Oatp2 mediates bidirectional organic solute transport: a role for intracellular glutathione // Molecular Pharmacology. 2000. Vol. 58. P. 335-340.
Mandery K., Sticht H., Bujok K., Schmidt I., Fahr-mayr C., Balk B., Fromm M. F., Glaeser H. Functional and structural relevance of conserved positively charged lysine residues in organic anion transporting polypeptide 1B3 // Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 80, no. 3. P. 400-406. doi: 10.1124/mol.111.071282
Meier-Abt F., Faulstich H., Hagenbuch B. Identification of phalloidin uptake systems of rat and human liver // Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 1664. P. 64-69. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.04.004
Meier-Abt F., Mokrab Y., Mizuguchi K. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLCO super-family: identification of new members in nonmammalian species, comparative modeling anda potential transport mode // J. Membr. Biol. 2005. Vol. 208. P. 213-227. doi: 10.1007/s00232-005-7004-x
Meier-Abt F., Hammann-Hanni A., Stieger B., Ballatori N., Boyer J. L. The organic anion transport polypeptide 1d1 (Oatpldl) mediates hepatocellular uptake of phalloidin and microcystin into skate liver // Toxicology and Applied Pharmacology. 2007. Vol. 218. P. 274-279. doi: 10.1016/j.taap.2006.11.015
Niemi M., Backman J. T., Neuvonen M., Neu-vonen P. J. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics and phar-macodynamics of repaglinide: Potentially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide // Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 347-351. doi: 10.1007/ s00125-003-1034-7
Pizzagalli F., Hagenbuch B., Stieger B., Klenk U., Folkers G., Meier P. J. Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine transporter // Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 16. P. 2283-2296. doi: 10.1210/me.2001-0309
Popovic M., Zaja R., Smital T. Organic anion transporting polypeptides (OATP) in zebrafish (Danio rerio): Phylogenetic analysis and tissue distribution // Comparative Biochemistry and Physiology, Part A. 2010. Vol. 155. P. 327-335. doi: 10.1016/j.cbpa.2009.11.011
Popovic M., Zaja R., Fent K., Smital T. Molecular Characterization of Zebrafish Oatp1d1 (Slcoldl), a Novel Organic Anion-transporting Polypeptide // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288. P. 33894-33911. doi: 10.1074/jbc. M113.518506
Reddy V. S., Shlykov M. A., Castillo R., Sun E. I., Saier M. H. Jr. The Major Facilitator Superfamily (MFS) Revisited // FEBS J. 2012. Vol. 279, no. 11. P. 20222035. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08588.x
Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies // British Journal of Pharmacology. 2012. Vol. 165. P. 1260-1287. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01724.x
Satlin L. M., Amin V., Wolkoff A. W. Organic anion transporting polypeptide mediates organic an-ion/HCO3 exchange // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 26340-26345.
Shi X., Bai S., Ford A. C., Burk R. D., Jacquemin E., Hagenbuch B., Meier P. J., Wolkoff A. W. Stable induc-ible expression of a functional rat liver organic anion transport protein in HeLa cells // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270, no. 43. P. 25591-25595.
Shitara Y., Maeda K., Ikejiri K., Yoshida K., Horie T., Sugiyama Y. Clinical significance of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition: their roles in hepatic clearance and intestinal absorption // Bi-opharm. Drug. Dispos. 2013. Vol. 34 (1). P. 45-78. doi: 10.1002/bdd.1823
St-Pierre M. V., Hagenbuch B., Ugele B., Meier P. J., Stallmach T. Characterization of an organic anion-transporting polypeptide (OATP-B) in human placenta // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 1856-1863.
Steiner K., Hagenbuch B., Dietrich D. R. Molecular cloning and functional characterization of a rainbow trout liver Oatp // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014. Vol. 280 (3). P. 534-542. doi: 10.1016/j.taap.2014.08.031
Steiner K., Zimmermann L., Hagenbuch B., Dietrich D. Zebrafish Oatp-mediated transport of microcystin congeners // Arch. Toxicol. 2016. Vol. 90. P. 1129-1139. doi: 10.1007/s00204-015-1544-3
Stieger B., Hagenbuch B. Organic Anion Transporting Polypeptides // Curr Top Membr. 2014. Vol. 73. P. 205-232. doi: 10.1016/B978-0-12-800223-0.00005-0 Szakacs G., Varadi A., Ozvegy-Laszka C., Sarkadi B. The role of ABC transporters in drug absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox) // Drug Discovery Today. 2008. Vol. 13. P. 379-393. doi: 10.1016/j.drudis.2007.12.010
Tweedie D., Polli J. W., Berglund E. G., Huang S. M., Zhang L., Poirier A., Chu X., Feng B. Transporter studies in drug development: experience to date and follow-up on decision trees from the International Transporter Consortium // Clin. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 94, no. 1. P. 113-125. doi: 10.1038/clpt.2013.77
Vega-Hissi E. G., Estrada M. R., Lavecchia M. J., PisDiez R. Computational chemical analysis of unconju-gated bilirubin anions and insights into pKa values clarification // J. Chem. Phys. 2013. Vol. 138 (3): 035101. doi: 10.1063/1.4773586
Wang P., Wang J. J., Xiao Y., Murray J. W., Novikoff P. M., Angeletti R. H., Orr G. A., Lan D., Silver D. L., Wolkoff A. W. Interaction with PDZK1 is required for expression of organic anion transporting protein 1A1 on the hepatocyte surface // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, no. 34. P. 30143-30149. doi: 10.1074/jbc.M503969200
Wang P., Hata S., Xiao Y., Murray J. W., Wolkoff A. W. Topological assessment of oatp1a1: a 12-transmembrane domain integral membrane protein with three N-linked carbohydrate chains // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2008. Vol. 294, no. 4. P. G1052-1059. doi: 10.1152/ajpgi.00584.2007
Weaver Y. M., Hagenbuch B. Several conserved positively charged amino acids in OATP1B1 are involved in binding or translocation of different substrates // J. Membr. Biol. 2010. Vol. 236, no. 3. P. 279-290. doi: 10.1007/s00232-010-9300-3
Xiong H., Carr R. A., Locke C. S., Katz D. A., Acha-ri R., Doan T. T., Wang P., Jankowski J. R., Sleep D. J. Dual effects of rifampinon the pharmacokinetics of atrasentan // J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47. P. 423429. doi: 10.1177/0091270007299928
Yao J., Hong W., Huang J., Zhan K., Huang H., Hong M. N-Glycosylation dictates proper processing of organic anion transporting polypeptide 1B1 // PLoS ONE. 2012. Vol. 7, no. 12. P. e52563. doi: 10.1371/journal.pone.0052563
Ye F., Zhang M. Structure sand target recognition modes of PDZ domains: Recurring themes and emerging pictures // Biochem. J. 2013. Vol. 455. P. 1-14. doi: 10.1042/BJ20130783
Zhang L., Zhang Y., Huang S. M. Scientific and regulatory perspectives on metabolizing enzyme-transporter interplay and its role in drug interactions: Challenges in predicting drug interactions // Mol. Pharm. 2009. Vol. 6. P. 1766-1774. doi: 10.1021/mp900132e
Поступила в редакцию 20.04.2017
References
Smirnov L. P., Sukhovskaya I. V., Borvinskaya E. V. 1. Transportery organicheskikh anionov (OAT). Moleku-lyarnoe raznoobrazie, struktura, funktsiya, uchastie v funktsionirovanii sistemy biotransformatsii ksenobio-tikov u zhivotnykh [1. Organic anion transporters. Molecular diversity, structure, contribution to the functioning of the xenobiotic biotransformation system in animals (a rewiew)]. TrudyKarNTs RAN [Trans. of KarRC of RAS]. 2017. No. 12. P. 28-42. doi: 10.17076/eb622
Ballatori N., Hammond C. L., Cunningham J. B., Krance S. M., Marchan R. Molecular mechanisms of reduced glutathione transport: role of the MRP/CFTR/ ABCC and OATP/SLC21A families of membrane proteins. Toxicology and Applied Pharmacology. 2005. Vol. 204. P. 238-255. doi: 10.1016/j.taap.2004.09.008
Cai S. Y., Wang W., Soroka C. J., Ballatori N., Boyer J. L. An evolutionary ancient Oatp: insights into conserved functional domains of these proteins. Am. J. Physiol: Gastrointest Liver Physiol. 2002. Vol. 282. P. G702 - G710. doi: 10.1152/ajpgi.00458.2001
Chang A. B., Lin R., Studley W. K., Tran C. V., Saier M. H., Jr. Phylogeny as a guide to structure and function of membrane transport proteins (Review). Mol. Membr. Biol. 2004. Vol. 21. P. 171-181. doi: 10.1080/09687680410001720830
Evers R., ChuX. Y. Role of the murine organic anion-transporting polypeptide 1b2 (Oatp1b2) in drug disposition and hepatotoxicity. Mol. Pharmacol. 2008. Vol. 74. P. 309-311.
Fenner K. S., Jones H. M., Ullah M., Kempshall S., Dickins M., Lai Y., Morgan P., Barton H. A. The evolution of the OATPhepatic uptake transport protein family in DMPK sciences: from obscure liver transporters to key determinants of hepatobiliary clearance. Xenobiotica. 2012. Vol. 42, no. 1. P. 28-45. doi: 10.3109/00498254.2011.626464
Fischer A., Hoeger S. J., Stemmer K., Feurst-ein D. J., Knobeloch D., Nussler A., Dietrich D. R. The role of organic anion transporting polypeptides (OATPs/ SLCOs) in the toxicity ofdifferent microcystin congeners in vitro: A comparison of primary humanhepatocytes and OATP-transfected HEK293 cells. Toxicology and Applied Pharmacology. 2010. Vol. 245. P. 9-20. doi: 10.1016/j.taap.2010.02.006
Froschauer A., Braasch I., Volff J. Fish genomes, comparative genomics and vertebrate evolution. Curr. Genomics. 2006. Vol. 7. P. 43-57.
Glaeser H., Mandery K., Sticht H., Fromm M. F., Konig J. Relevance of conserved lysine and arginine residues in transmembrane helices for the transport
activity of organic anion transporting polypeptide 1B3. Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 159, no. 3. P. 698-708. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00568.x
Gui C., Hagenbuch B. Molecular determinants for substrate selectivity of OATP-1B3. FASEB J. 2008. Vol. 151. P. 393-399.
Gui C., Hagenbuch B. Cloning/characterization of the canine organic anion transporting polypeptide 1b4 (Oatp1b4) and classification of the canine OATP/SLCO members. Comp. Biochem. Physiol. Cell Toxicol. Pharmacol. 2010. Vol. 151. P. 393-399. doi: 10.1016/j.cbpc.2010.01.005
Hagenbuch B., Meier P. J. The superfamily of organic anion transporting polypeptides. Biochimica et Biophysica Acta. 2003. Vol. 1609. P. 1-18.
Hagenbuch B., Meier P. J. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family: phylogenic classification as OATP/SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties. Pflugers Arch. 2004. Vol. 447. P. 653-665.
Hagenbuch B., Gui C. Xenobiotic transporters of the human organic anion transporting polypeptides (OATP) family. Xenobiotica. 2008. Vol. 38. P. 778-801. doi: 10.1080/00498250801986951
Hagenbuch B., Stieger B. The SLCO (former SLC21) superfamily of transporters. Molecular Aspects of Medicine. 2013. Vol. 34. P. 396-412. doi: 10.1016/j.mam.2012.10.009
Hänggi E., Grundschober A. F., Leuthold S., Meier P. J., St-Pierre M. V. Functional analysis of the extracellular cysteine residues in the human organic anion transporting polypeptide, OATP2B1. Molecular Pharmacology. 2006. Vol. 70. P. 806-817. doi: 10.1124/ mol.105.019547
Hediger M. A., Romero M. F., Peng J.-B., Rolfs A., Takanaga H., Bruford E. A. The ABCs of solute carriers: physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins. Pflugers Arch - Eur. J. Physiol. 2004. Vol. 447. P. 465-468. doi: 10.1007/s00424-003-1192-y
Hediger M. A., Clemencon B., Burrier R. E., Bru-ford E. A. The ABCs of membrane transporters in health and disease (SLC series): Introduction. Molecular Aspects of Medicine. 2013. Vol. 34. P. 95-107. doi: 10.1016/j.mam.2012.12.009
Hung A. Y., Sheng M. PDZ domains: Structural modules for protein complex assembly. J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 5699-5702.
Katz D. A., Carr R., Grimm D. R., Xiong H., Holley-Shanks R., Mueller T., Leake B., Wang Q., Han L., Wang P. G., Edeki T., Sahelijo L., Doan T., Allen A., Spear B. B., Kim R. B. Organic anion transporting polypeptide 1B1 activity classified by SLCO1B1 genotype influences atrasentan pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 186-196. doi: 10.1016/j.clpt.2005.11.003
Kim E., Sheng M. PDZ domain proteins of synapses. Nat. Rev. Neurosci. 2004. Vol. 5. P. 771-781. doi: 10.1038/nrn1517
König J., Cui Y., Nies A. T., Keppler D. Localization and genomic organization of a new hepatocellular organic anion transporting polypeptide. J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 23161-23168.
König J. Uptake transporters of the human OATP family. Molecular characteristics, substrates, their role in drug-drug interactions, and functional consequences of polymorphisms. Handb. Exp. Pharmacol. 2011. Vol. 201. P. 1-28. doi: 10.1007/978-3-642-14541 -4_1
Kusuhara H., Sugiyama Y. In vitro-in vivo extrapolation of transporter-mediated clearance in the liver and kidney. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2009. Vol. 24 (1). P. 37-52.
Leuthold S., Hagenbuch B., Mohebbi N., Wagner C. A., Meier P. J., Stieger B. Mechanisms of pH-gradient driven transport mediated by organic anion polypeptide transporters. Am. J. Physiol. Cell Physi-ol. 2009. Vol. 296, no. 3. P. 570-582. doi: 10.1152/ ajpcell.00436.2008
Li L., Lee T. K., Meier P. J., Ballatori N. Identification of glutathione as a driving force and leukotriene C4 as a substrate for oatp1, the hepatic sinusoidal organic solute transporter. J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, no. 26. P. 16184-16191.
Li L., Meier P. J., Ballatori N. Oatp2 mediates bidirectional organic solute transport: a role for intracellular glutathione. Molecular Pharmacology. 2000. Vol. 58. P. 335-340.
Mandery K., Sticht H., Bujok K., Schmidt I., Fahr-mayr C., Balk B., Fromm M. F., Glaeser H. Functional and structural relevance of conserved positively charged lysine residues in organic anion transporting polypeptide 1B3. Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 80, no. 3. P. 400-406. doi: 10.1124/mol.111.071282
Meier-Abt F., Faulstich H., Hagenbuch B. Identification of phalloidin uptake systems of rat and human liver. Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 1664. P. 64-69. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.04.004
Meier-Abt F., Mokrab Y., Mizuguchi K. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLCO super-family: identification of new members in nonmammalian species, comparative modeling and a potential transport mode. J. Membr. Biol. 2005. Vol. 208. P. 213-227. doi: 10.1007/s00232-005-7004-x
Meier-Abt F., Hammann-Hänni A., Stieger B., Ballatori N., Boyer J. L. The organic anion transport polypeptide 1d1 (Oatp1d1) mediates hepatocellular uptake of phalloidin and microcystin into skate liver. Toxicology and Applied Pharmacology. 2007. Vol. 218. P. 274-279. doi: 10.1016/j.taap.2006.11.015
Niemi M., Backman J. T., Neuvonen M., Neu-vonen P. J. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics and phar-macodynamics of repaglinide: Potentially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 347-351. doi: 10.1007/ s00125-003-1034-7
Pizzagalli F., Hagenbuch B., Stieger B., Klenk U., Folkers G., Meier P. J. Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine transporter. Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 16. P. 2283-2296. doi: 10.1210/me.2001-0309
Popovic M., Zaja R., Smital T. Organic anion transporting polypeptides (OATP) in zebrafish (Danio rerio): Phylogenetic analysis and tissue distribution. Comparative Biochemistry and Physiology, Part A. 2010. Vol. 155. P. 327-335. doi: 10.1016/j.cbpa.2009.11.011
Popovic M., Zaja R., Fent K., Smital T. Molecular Characterization of Zebrafish Oatp1d1 (Slcoldl), aNovel Organic Anion-transporting Polypeptide. J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288. P. 33894-33911. doi: 10.1074/jbc. M113.518506
Reddy V. S., Shlykov M. A., Castillo R., Sun E. I., Saier M. H. Jr. The Major Facilitator Superfamily (MFS) Revisited. FEBS J. 2012. Vol. 279, no. 11. P. 2022-2035. doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08588.x
Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 165. P. 1260-1287. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01724.x
Satlin L. M., Amin V., Wolkoff A. W. Organic anion transporting polypeptide mediates organic an-ion/HCO3 exchange. J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 26340-26345.
ShiX., Bai S., Ford A. C., Burk R. D., Jacquemin E., Hagenbuch B., Meier P. J., Wolkoff A. W. Stable inducible expression of a functional rat liver organic anion transport protein in HeLa cells. J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270, no. 43. P. 25591-25595.
Shitara Y., Maeda K., Ikejiri K., Yoshida K., Horie T., Sugiyama Y. Clinical significance of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition: their roles in hepatic clearance and intestinal absorption. Bi-opharm. Drug. Dispos. 2013. Vol. 34 (1). P. 45-78. doi: 10.1002/bdd.1823
St.-Pierre M. V., Hagenbuch B., Ugele B., Meier P. J., Stallmach T. Characterization of an organic anion-transporting polypeptide (OATP-B) in human placenta. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 1856-1863.
Steiner K., Hagenbuch B., Dietrich D. R. Molecular cloning and functional characterization of a rainbow trout liver Oatp. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014. Vol. 280, no. 3. P. 534-542. doi: 10.1016/j.taap.2014.08.031
Steiner K., Zimmermann L., Hagenbuch B., Dietrich D. Zebrafish Oatp-mediated transport of microcystin congeners. Arch. Toxicol. 2016. Vol. 90. P. 1129-1139. doi: 10.1007/s00204-015-1544-3
Stieger B., Hagenbuch B. Organic Anion Transporting Polypeptides. Curr. To. p Membr. 2014. Vol. 73. P. 205-232. doi: 10.1016/B978-0-12-800223-0.00005-0 Szakacs G., Varadi A., Ozvegy-Laszka C., Sarkadi B. The role of ABC transporters in drug absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox). Drug. Discovery Today. 2008. Vol. 13. P. 379-393. doi: 10.1016/j.drudis.2007.12.010
Tweedie D., Polli J. W., Berglund E. G., Huang S. M., Zhang L., Poirier A., Chu X., Feng B. Transporter studies in drug development: experience to date and follow-up on decision trees from the International Transporter Consortium. Clin. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 94, no. 1. P. 113-125. doi: 10.1038/clpt.2013.77
Vega-Hissi E. G., Estrada M. R., Lavecchia M. J., PisDiez R. Computational chemical analysis of unconju-gated bilirubin anions and insights into pKa values clarification. J. Chem. Phys. 2013. Vol. 138 (3): 035101. doi: 10.1063/1.4773586
Wang P., Wang J. J., Xiao Y., Murray J. W., Novikoff P. M., Angeletti R. H., Orr G. A., Lan D., Silver D. L., Wolkoff A. W. Interaction with PDZK1 is required for expression of organic anion transporting protein 1A1 on the hepatocyte surface. J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, no. 34. P. 30143-30149. doi: 10.1074/ jbc.M503969200
Wang P., Hata S., Xiao Y., Murray J. W., Wolkoff A. W. Topological assessment of oatp1a1: a 12-transmem-brane domain integral membrane protein with three N-linked carbohydrate chains. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008. Vol. 294 (4). P. G1052-1059. doi: 10.1152/ajpgi.00584.2007
Weaver Y. M., Hagenbuch B. Several conserved positively charged amino acids in OATP1B1 are involved in binding or translocation of different substrates. J. Membr. Biol. 2010. Vol. 236, no. 3. P. 279-290. doi: 10.1007/s00232-010-9300-3
Xiong H., Carr R. A., Locke C. S., Katz D. A., Acha-ri R., Doan T. T., Wang P., Jankowski J. R., Sleep D. J. Dual effects of rifampinon the pharmacokinetics of atrasentan. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47. P. 423429. doi: 10.1177/0091270007299928
Yao J., Hong W., Huang J., Zhan K., Huang H., Hong M. N-Glycosylation dictates proper processing of-organic anion transporting polypeptide 1B1. PLoS ONE. 2012 Vol. 7, no. 12. P. e52563. doi: 10.1371/journal. pone.0052563
Ye F., Zhang M. Structures and target recognition modes of PDZ domains: Recurring themes and emerging pictures. Biochem. J. 2013. Vol. 455. P. 1-14. doi: 10.1042/BJ20130783
Zhang L., Zhang Y., Huang S. M. Scientific and regulatory perspectives on metabolizing enzyme-transporter interplay and its role in drug interactions: Challenges in predicting druginteractions. Mol. Pharm. 2009. Vol. 6. P. 1766-1774. doi: 10.1021/mp900132e
Received April 20, 2017
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Смирнов Лев Павлович
ведущий научный сотрудник лаб. экологической биохимии
Институт биологии Карельского научного центра РАН
ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия,
Россия, 185910
эл. почта: levps@rambler.ru
тел.: +79212263211
CONTRIBUTORS:
Smirnov, Lev
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: levps@rambler.ru
Суховская Ирина Викторовна
старший научный сотрудник лаб. экологической биохимии Институт биологии Карельского научного центра РАН ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия, Россия, 185910
эл. почта: sukhovskaya@inbox.ru тел.: 89052996049
Sukhovskaya, Irina
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: sukhovskaya@inbox.ru
Борвинская Екатерина Витальевна
научный сотрудник лаб. экологической биохимии
Институт биологии Карельского научного центра РАН
ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия,
Россия, 185910
эл. почта: katsu@inbox.ru
тел.: (8142) 769810
Borvinskaya, Ekaterina
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: katsu@inbox.ru
